El verapamilo podría ser útil en la regeneración de la célula beta pancreática

El verapamilo podría ser útil en la regeneración de la célula beta pancreática

Era conocido por la experimentación en modelos animales (en ratones) que ciertos fármacos antihipertensivos que bloquean los canales de calcio, como el verapamilo, eran capaces de reducir la expresión de la proteína que interaccionaba con la  tioredoxina incrementando la supervivencia de las células beta-pancreáticas y revertiendo la diabetes tipo 1 (DM1) en dichos animales. Faltaba  saber si esta acción en roedores podría ser extrapolable a pacientes humanos con DM1.
Para ello se hizo un ensayo clínico aleatorizado (ECA) sobre 26 adultos (Fase II de la investigación)  que recientemente habían sido diagnosticados de DM1 (dentro de los últimos 3 meses) con la que evaluar la eficacia y seguridad de  la utilización oral del verapamilo añadido durante 12 meses al tratamiento con insulina (INS). Al inicio las necesidades de INS medias en ambos grupos fueron de 0,26 U/kg/día.
Los datos mostrados, se refieren a una carta clínica (Fase II), que aunque son referidos a pocos pacientes, son significativos, y merecen comentarse.
Se distribuyeron a 11 individuos en el grupo de verapamilo (120 mg/dl hasta un máximo de 360 mg/dl, si se toleraba) y a 13 en el grupo placebo y fueron seguidos durante un año. Se les determinó como objetivo primario la función beta-pancreática externa mediante la determinación en el test de tolerancia a la ingesta, la curva debajo del péptido-C al inicio, a los tres meses y a los 12 meses de seguimiento.
Según éste, y tras hacer los ajustes pertinentes según diferencias en el péptido-C al inicio, el péptido C estimulado fue significativamente mayor en el grupo del verapamilo (p  0,0334)  en comparación con el grupo placebo (p  0,0377) a los tres meses y al año de seguimiento. Del mismo modo con respecto al inicio las determinaciones a los tres y 12 meses mostraron que el grupo del verapamilo (p  0,0491) mantuvo un más alto porcentaje de péptido-C estimulado debajo la curva en comparación con el grupo placebo (p 0,0451). 
La tolerancia del verapamilo (el único efecto secundario fue el estreñimiento, no produjo arritmias ni bradicadia, ni hipotensiones) fue buena en relación al placebo al tiempo que se reducían las necesidades de unidades de INS (a los 12 meses se aumentaron en un 27% en el grupo del verapamilo frente a un 70% del grupo placebo, p 0,0312) y se presentaban por ello, probablemente,  menos hipoglucemias (glucemias  ≤ 40 mg/dl, 0,5 eventos por mes en el grupo de verapamilo frente a 2,7 del grupo placebo, p 0,0387) .
Concluyen que la adición de una dosis diaria de verapamilo podría ser efectiva a la vez que segura para mejorar las función endógena de las células beta-pancreáticas, reducir las necesidades de INS y los episodios de hipoglucemia en pacientes adultos recientemente diagnosticados de DM1. Este fármaco sería el primero que demostraría clínicamente que es capaz de preservar la función beta-pancreática en pacientes con DM1 recién diagnosticada.
Este ECA confirmaría unos resultados aportados por el mismo equipo de investigadores en el 2016 sobre un estudio observacional  en humanos con DM1 y DM2 que sugería que la ingesta de verapamilo reduce los niveles medios de glucosa plasmática en ayunas.
Con todo, el verapamilo en la actualidad no tiene la indicación aprobada por las agencias internacionales (FDA…)  de mejorar la función betapancreática por lo que no puede ser recomendada para esta indicación.

Ovalle F, Grimes , Xu G1, Patel AJ, Grayson TB, Thielen LA, Li P, Shalev A. Verapamil and beta cell function in adults with recent-onset type 1 diabetes. Nat Med. 2018 Aug;24(8):1108-1112. doi: 10.1038/s41591-018-0089-4. Epub 2018 Jul 9.

La betatrofina y la insulinorresistencia

La betatrofina y la insulinorresistencia

Sobre la betatrofina ya hemos hablado en una ocasión como una sustancia que en animales de experimentación se la ha relacionado con  la regeneración de las células β  pancreáticas. 
La evolución y el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) lleva irremediablemente al fallo de las células  β  pancreáticas con el tiempo sin que exista, hasta el momento, ningún tratamiento que permita enlentecer o revertir este lento e inexorable proceso. De existir algún tratamiento en este sentido marcaría un hito en el tratamiento de la DM2, pues podría conducir a la curación de la enfermedad.
La insulinorresistencia como sustrato fisio-patológico de la enfermedad induce a la hipertrofia de las células  β con las que compensar las necesidades insulínicas;  y este hecho se realiza mediante diversos factores de crecimiento. La identificación de estos factores ayudaría a conocer la fisio-patología del proceso y permitiría desarrollar nuevas líneas terapéuticas.
En este aspecto, existen estudios con los derivados incretínicos, como los análogos de los  glucagon-like peptide-1, con las adipoquinas  incluidas la leptina y la adiponectina, con las mioquinas musculares, tales como la interleuquina -6, y con los derivados tiroideos tipo T3/T4, que influirían en el incremento de la masa celular  β, sin embargo su falta de especificidad y escasos efectos las hace poco atractivas en la terapéutica, hasta el momento.
Como vimos en un post anterior, modelos en ratas de laboratorio a las que se les provocó una insulinorresistencia, se les indujo  la proliferación de las células β  pancreáticas mediante la betatrofina, una hormona que se expresa en las células del hígado y del tejido graso, y con ello la mejora en la tolerancia a la glucosa (Melton et al).
Si bien se conoce el efecto de la betatrofina en modelos animales, no se sabe exactamente su función en los humanos. El propósito de este trabajo es medir las concentraciones de esta sustancia en individuos normales y en aquellos recientemente diagnosticados de DM2, y analizar su asociación con los diversos parámetros antropométricos y metabólicos de estos individuos.
Para ello, se estudiaron a 166 individuos, captados entre octubre del 2012 y noviembre del 2013 (83 controles, y 83 pacientes DM2 recientes), a los que se les realizó un test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG). Se excluyeron los individuos comprendidos en las dos categorías de prediabetes, y aquellos en tratamiento hipoglucemiante, hipolipídico o antihipertensivo. Se les calculó el peso, índice masas corporal (IMC), circunferencia de cintura, ratio cintura/cadera, presión arterial (PA)...
Se hicieron los cálculos para medir la insulinorresistencia según el “Homeostasis model assesment of insulin resistance (HOMA-IR), el  “HOMA of insulin secretion (HOMA-b)”, y el índice de Matsuda (ISIM). Se calculó la fase inicial de la secreción insulínica (InsAUC30/GluAUC30) como la insulina total debajo de la curva (AUC) dividido por el total de glucosa AUC durante los primeros 30 minutos y la TTOG junto con la secreción insulínica a las dos horas (InsAUC120/
GluAUC120).
El estudio mostró que los niveles de betatrofina fueron significativamente más altos en los pacientes con DM2 que los controles sanos (613,08 [422,19–813,08] frente a 296,57 [196,53–509,46]
pg/ml; P inferior a 0,01). Las concentraciones plasmáticas de betatrofina se correlacionaron positivamente con la TTOG a las dos horas y con la insulina postprandial pero no, o negativamente, con los marcadores de insulinorresistencia HOMA-IR y el ISIM, en el grupo de los DM2.
En el grupo control, la betatrofina solo se asoció positivamente con la edad.
Con este estudio puede afirmarse que los niveles de betatrofina se incrementan significativamente en los pacientes con DM2, en relación con la insulinemia pero no con la insulinoresistencia. Todo ello mostraría que esta hormona tendría un papel en la fisiopatología de la DM2.

Hu H, Sun W, Yu S, Hong X, Qian W, Tang B, Wang D, et al. Increased circulating levels of betatrophin in newly diagnosed type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2014 Oct;37(10):2718-22. doi: 10.2337/dc14-0602. Epub 2014 Jul 14.

La betatrofina, una esperanza en la regeneración de las células β pancreáticas.

La betatrofina, una esperanza en la regeneración de las células β  pancreáticas.

Algún medio de comunicación general se han hecho eco de un descubrimiento, aún en fase experimental en animales, que según estos, puede revolucionar el tratamiento de la diabetes (DM). El descubrimiento de una sustancia (hormona) que puede en animales de experimentación regenerar las células β  pancreáticas.
El tema de la regeneración de las células β  pancreáticas se puso de moda con la investigación de las células madre, y actualmente con la irrupción de los fármacos que actúan sobre el sistema incretínico, sin que ambas líneas hayan llegado por el momento a resultados factibles aplicables en humanos.
En este sentido, el departamento de células madre y biología regenerativa del Instituto de células madre de  Harvard en EEUU ha publicado en la revista ¨Cell¨como, en un modelo de ratas de laboratorio al que se provoca una insulinorresistencia (modelo de diabetes tipo 2 -DM2), se le induce la proliferación de las células β  pancreáticas mediante la utilización de una sustancia, la betatrofina, que se expresan en las células del hígado y del tejido graso. La expresión de esta hormona en forma de proliferación de las  células β  pancreáticas se ha observado en otros modelos animales de insulino resistencia y durante la gestación, leemos. Al parecer en el embarazo, se genera un estado de insulinorresistencia (de ahí la diabetes gestacional) que induce una sobreproducción de insulina que además de controlar la glucemia sirve en el desarrollo del feto. En este punto, al parecer es donde la betatrofina intervendría.
Esta expresión de la betatrofina en el hígado del ratón genera la proliferación las  células β  pancreáticas, la expansión de la masa de las células β  pancreáticas y a consecuencia de ello se mejora la tolerancia a la glucosa.
La importancia de hecho, es de que de confirmarse en modelos humanos (que no siempre ocurre), el tratamiento con esta hormona incrementaría la insulinemia endógena y disminuiría con ello la necesidad de insulina. 

Yi P, Park JS, Melton DA.Betatrophin: A Hormone that Controls Pancreatic β Cell Proliferation.
Cell. 2013 Apr 24. pii: S0092-8674(13)00449-2. doi: 10.1016/j.cell.2013.04.008. [Epub ahead of print]

Revisión del tema en
http://diabeteseducacion.blogspot.com.es/2013/06/betatrofina-una-nueva-diana-terapeutica.html#more