Se investiga si la nabilona, un cannabinoide sintético, podría ser útil en la obesidad

Se investiga si la nabilona, un cannabinoide sintético, podría ser útil en la obesidad

Hoy traemos aquí una noticia, no tanto un estudio, pues es un proyecto que se basa en una familia farmacológica de las que hablamos hace más de 10 años y que acabó con una cierta decepción. 

Epidemiológicamente se sabe aquellos que consumen marihuana tienen un índice de masa corporal (IMC) más bajo que aquellos que no la consumen, de ahí que se pensara que actuando sobre este sistema se pudiera perder peso.

Tuvo un cierto impacto hace algo más de diez años con los antagonistas de los receptores cannabinoides, el ya olvidado rimonabant que aún sus propiedades en la prevención de la diabetes tipo 2 (DM2) y de la enfermedad cardiovascular (ECV) fue precozmente retirado del mercado por sus efectos secundarios psiquiátricos.

Y es que la vía de los endocannabinoides era una opción pues fisiopatológicamente son capaces de reducir la grasa visceral -la circunferencia abdominal- y de mejorar el peso corporal además  factores de riesgo cardiovascular (FRCV) como HDL-colesterol, triglicéridos, glucemia, y hormonas como la insulina prandial, leptina-1, o adiponectina. 

El último estudio, que comentamos en este blog en agosto del 2010 fue el  Comprehensive Rimonabant Evaluation Study of Cardiovascular Endpoints and Outcomes (CRESCENDO) que sobre 18.695 pacientes aleatorizados con obesidad abdominal, mayores de 55 años con antecedentes cardio o cerebrovasculares,  9381 pacientes recibieron rimonabant (20 mg) y 9381 placebo, se hizo un seguimiento en base a un cuestionario sobre síntomas psiquiátricos o neurológicos al inicio, al mes y luego cada 3 meses. En el caso de sintomatología sugestiva de ideación suicida el estudio era interrumpido.  El estudio se interrumpió cuando el fármaco llevaba una media de 13,8 meses, cuando la terminación estaba prevista a los 33 meses. Concluyeron que fue capaz de prevenir eventos cardiovasculares (EvCV) o cerebrovasculares pero que era capaz de producir problemas psiquiátricos graves. Fue suspendida su comercialización en el 2008.

Hoy no hablamos del rimonabant si no de otro fármaco relacionado con esta familia, la nabilona, un cannabinoide sintético similar al Delta-9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) procedente de la planta de marihuana. Un fármaco conocido para el tratamiento de las nauseas con un perfil de seguridad ya conocido, aprobado por la The Food and Drug Administration (FDA) en EEUU en el tratamiento de las náuseas producidas por los citostáticos en el tratamiento del cáncer , y en otros países como coadyuvante en el tratamiento del dolor neuropático, crónico, en la fibromiálgia y en la esclerosis múltiple. Es decir, es un fármaco conocido pero con otras indicaciones.  Por otro lado, en estudios en modelos animales ha mostrado su eficacia en la pérdida de peso, y por tanto a priori útil en el tratamiento de la obesidad.

Con esta base se ha diseñado un estudio en fase II en la facultad de medicina de la Universidad de Toronto (Canadá) con el propósito de estudiar su eficacia en la pérdida de peso en pacientes obesos sin que por ello tenga efectos psiquiátricos como el rimonabant. Sería el primer estudio en humanos al respecto.

Como efectos secundarios de esta sustancia están descritos la somnolencia, la boca seca, el vértigo y euforia.

El diseño consiste en captar y enrolar  en un ensayo clínico aleatorizado (ECA) a 60  varones y mujeres entre 25-45 años con un IMC superior a 30 kg/m2 que no hubieran utilizado cannabis anteriormente, aleatorizados a recibir una dosis baja (2 mg/día)  o alta (6 mg/día) de nabilona durante 12 semanas. Las cápsulas son de 0,5 mg y se dosificarán cada 12 horas.

Los objetivos primarios serán de seguridad (efectos adversos) y de viabilidad (abandonos durante el estudio): y secundarios sobre la efectividad en la pérdida de peso (cambios en el peso corporal y en la grasa abdominal). Otros objetivos secundarios incluyen los cambios en la microbiota intestinal (análisis de muestras de heces al inicio y a las 12 semanas), de marcadores metabólicos, como glucemia, insulina, colesterol, leptina, grelina al inicio, y a las semanas 5, 9 y 12; así como imágenes de actividad neuronal (por resonancia magnética nuclear) de la respuesta a la comida entre el grupo de intervención y el grupo control.

En fin, se vuelve a abrir un campo farmacológico que parecía cerrado, lo que no deja de ser una noticia esperanzadora para nuestros pacientes obesos.

A Pilot Trial of Nabilone for the Treatment of Obesity.  ClinicalTrials.gov beta website.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04801641

Marlene Busko. Trial Will Test Synthetic Cannabinoid for Weight Loss in Obesity. News- Medscape Medical News.  January 19, 2022

Topol EJ , Bousser MG, Fox KA, Creager MA, Despres JP, Easton JD, et al, for The CRESCENDO Investigators. Rimonabant for prevention of cardiovascular events (CRESCENDO): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. The Lancet 2010; 376 August 14, 2010

El bimagrumab un anticuerpo monoclonal humano en el tratamiento de la obesidad

El bimagrumab un anticuerpo monoclonal humano en el tratamiento de la obesidad

Los tratamientos médicos contra la obesidad son escasos en España. Se retiraron en tiempos ha algunos tratamientos que actuaban suprimiendo el apetito por mecanismos  distintos como la sibutramina o el Rimonabant y en la actualidad al margen de orlistat solo disponemos de fármacos antidiábeticos cuyos efectos secundarios son la reducción del peso como los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) y en menor medida y sin indicación específica, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2). En Estados Unidos (EEUU), sin embargo, existen 5 fármacos aprobados bajo dicha indicación.

Hoy hablamos de un fármaco en estudio, pues se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) en fase 2 de una familia nueva y de la que aún no conocemos su repercusión en el tiempo. Se trata del bimagrumab un anticuerpo monoclonal humano que funciona uniéndose al receptor II de la activina tipo II (ActRII) que actúa sobre el crecimiento de los músculos esqueléticos.

En fases preclinicas se vió que los ActRII promovían acciones fuera de la musculatura esquelética incluyendo efectos sobre la diferenciación y actividad de la grasa parda. Una inyección endovenosa de bimagrumad en pacientes humanos sanos con insulinorresistencia y sin tratamiento dietético, no solo incrementó la masa magra si no que  redujo la masa grasa corporal total (MGC) y mejoró la sensibilidad a la insulina (INS) en comparación con el placebo en un período de estudio de 10 semanas.

Este mecanismo podría representar un nuevo enfoque en el tratamiento de los pacientes con obesidad y trastornos metabólicos.
El objetivo de este estudio en fase 2 fue la de determinar la eficacia y seguridad del bimagrumab en la composición corporal y el control glucémico en pacientes adultos con sobrepeso u obesidad y diabetes tipo 2 (DM2). Se trata de un estudio realizado en 9 lugares de EEUU y Reino Unido entre febrero del 2017 y mayo del 2019.

Se trató de un ECA a 48 semanas realizado en adultos con DM2, con un índice de masa corporal (IMC) entre 28 y 40, y una HbA1c entre 6,5 y 10,0%. Al grupo de intervención se le aplicó una infusión de bimagrumab de 10 mg/kg hasta 1200 mg en una solución de 5% de solución de dextrosa, y al del placebo solo solución de 5% de dextrosa, cada 4 semanas y durante 48 semanas. Ambos grupos recibieron consejos sobre dieta y ejercicios.
Dentro los objetivos primarios se determinaron cualquier cambio medio de mínimos al cuadrado desde el inicio en la MGC; y como secundarios cambios en la masa magra (MM), circunferencia de cintura (CC), HbA1c, peso corporal al finalizar la semana 48. 

Se introdujeron a 75 pacientes, 37 (62,2% mujeres) en el grupo de bimagrumab y 38 (31,6% mujeres) del placebo, de éstos 58 (77,3%) finalizaron el período de las 48 semanas.
Las características al inicio de los pacientes fueron una edad de 60,4 (desviación estándar –DE- 7,7), un IMC de 32,9 (DE 3,4), peso corporal de 93,6 (DE 14,9) Kg, MGC media 35,4 (DE 7,5) kg, y HbA1c media de 7,8% (DE 1,0%).

A la finalización del período de 48 semanas los cambios medios entre el grupo de bimagrumab y placebo en la MGC fueron de  -20,5% (-7,5 kg [IC 80% -8,3 a -6,6 kg]) frente a  -0,5% (-0,18 kg [IC 80% -0,99 a 0,63 kg]) (p inferior a 0,001); en la masa magra de 3,6% (1,70 kg [IC 80%  1,1 a 2,3 kg]) frente a  -0,8% (-0,4 kg [IC 80% -1,0 a 0,1 kg]) (p inferior a 0,001);  en el perímetro de cintura de -9,0 cm (IC 80% -10,3 a -7,7 cm) frente a 0,5 cm (IC 80% -0,8 a 1,7 cm) (p inferior a 0,001);  en la HbA1c en -0,76 puntos porcentuales (IC 80% -1,05 a -0,48 puntos porcentuales) frente a -0,04 puntos porcentuales (IC 80% -0,23 a 0,31 puntos porcentuales) (p 0,005); y en peso corporal diferencias de  -6,5% (-5,9 kg [IC 80% -7,1 a -4,7 kg]) frente a -0,8% (-0,8 kg [IC 80% -1,9 a 0,3 kg]) (p inferior a 0,001). 
En este período temporal el perfil de seguridad y tolerabilidad del fármaco fue consistente con los estudios previos de la molécula.

Según estos datos preliminares se nos auguran un futuro interesante con los bloqueadores del  receptor ActRII en el control ponderal, la ganancia de de masa magra, el aumento de la insulinosensibilidad, y la mejora del control metabólico de pacientes con sobrepeso u obesidad que tengan DM2. Habrá que esperar los datos de los futuros ECA.

Steven B Heymsfield, Laura A Coleman, Ram Miller, Daniel S Rooks, Didier Laurent, Olivier Petricoul, et al.  Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open . 2021 Jan 4;4(1):e2033457. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.33457.

La marihuana disminuye la insulinorresistencia

La marihuana disminuye la insulinorresistencia

Desde que desapareciera el rimonabant, por generar trastornos psiquiátricos graves, no se había hablado más de la vía de los  de los endocannabinoides en el tratamiento de la obesidad, del síndrome metabólico y por ende su relación con la  prevención de la diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo, que existen estudios epidemiológicos que han mostrado menor prevalencia de obesidad y de DM2 en los consumidores de marihuana que en aquellos que no la consumían, lo que ha reforzado la relación entre la vía de los canabinoides y de la fisiopatología de la DM2. Sobre la glucemia, la insulinemia basal y la insulinoresistencia.
El trabajo que comentamos estudia esta relación. Se trata de  4657 individuos reclutados de la encuesta del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) de EEUU  entre los años 2005-10. Se identificó el consumo de marihuana mediante un cuestionario autocumplimentado. La encuesta a su vez consta de un examen físico, pruebas de laboratorio que evalúen el estado nutricional y de salud del entrevistado.
Según esto, 2103 nunca habían consumido marihuana,  579 (12.2%)  la consumían en ese momento y  1975 (47.7%)  lo habían hecho en el pasado (al menos 30 días antes). 
A todos ellos se les midió la glucosa e insulina basal en ayunas después de 9 horas de ayuno a lo que se le aplicó un modelo de evaluación de la homeostasis de la insulinorresistencia (HOMA-IR) con lo que evaluar este parámetro. Las asociaciones se midieron utilizando un modelo de regresión lineal múltiple según el diseño del estudio y los potenciales factores de confusión.
Según esto, el consumo actual de marihuana se asoció a un 16% (IC 95% 26-6) menos de los niveles de insulina basal en ayunas, y un 17% (IC 95% 27-6)  menos HOMA-IR. De la misma manera, el consumo pasado o reciente de marihuana mostró una asociación significativa entre el consumo de marihuana y un menor perímetro de cintura, índice de masa corporal (IMC) y niveles de HbA1c.  A su vez, el consumo reciente se asoció a mayores niveles de HDL-colesterol, del orden de 1,63 mg/dl  (IC 95% 0,23-3,04). No hubo, sin embargo, asociación entre la marihuana y los niveles de triglicéridos, o la tensión arterial.
Sin embargo, entre los consumidores recientes de marihuana no pudo determinarse una dosis respuesta significativa.
Concluyen que el consumo de marihuana se asocia a menores niveles de insulina en ayunas y de HOMA-IR y una menor circunferencia de cintura, todos ellos factores relacionados con el síndrome metabólico.

Penner EA, Buettner H, Mittleman MA. The Impact of Marijuana Use on Glucose, Insulin, and Insulin Resistance among US Adults. Am J Med. 2013 May 9. pii: S0002-9343(13)00200-3. doi: 10.1016/j.amjmed.2013.03.002. [Epub ahead of print]. 

La puntilla a un molécula. El final del malogrado Rimonabant en la prevención cardiovascular

La puntilla a un molécula. El final del malogrado Rimonabant en la prevención cardiovascular

Actualmente quedan pocas opciones farmacológicas contra la obesidad, y más desde la retirada de la sibutramina en Europa. La vía de los endocanabinoides era una opción que mostró esperanzadores resultados pues actuaba sobre receptores que eran capaces de reducir la grasa visceral -la circunferencia abdominal- y mejorar además del peso varios factores de riesgo cardiovascular (FRCV) tales como HDL-colesterol, triglicéridos, glucemia, y hormonas como la insulina prandial, leptina-1, o adiponectina. Sin embargo, la principal, y creo que única sustancia estudiada, el rimonabant presentó efectos secundarios preocupantes del tipo psiquiátrico que hicieron primero, que surgieran llamadas de alerta. y posteriormente que fuera retirada del mercado en nuestro país, desalentando la investigación de esta vía terapéutica.
Con todo, el estudio Comprehensive Rimonabant Evaluation Study of Cardiovascular Endpoints and Outcomes (CRESCENDO) que ha sido recientemente publicado, aunque finalizado en el 2008, ha estudiado la reducción del riesgo de muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio (IAM) o enfermedad cerebrovascular (ECV) en los pacientes que fueron tratados con esta sustancia.
Se trató de un ensayo clínico aleatorizado dobleciego en 974 hospitales, sobre 18695 pacientes con obesidad abdominal, mayores de 55 años con antecedentes cardio o cerebrovasculares o algún suceso arterial periférico en los últimos 3 años, o al menos dos FRCV. Fueron separados en dos grupos, los con enfermedad vascular (EV), o los que sin EV que tenían FRCV. De estos, 9381 pacientes recibieron rimonabat (20 mg) y 9381 placebo, en idéntico en indistinguible formato.
Se hizo un seguimiento en base a un cuestionario sobre síntomas psiquiátricos o neurológicos al inicio, al mes y luego cada 3 meses. En el caso de sintomatología sugestiva de ideación suicida el estudio era interrumpido
En noviembre de 2008 el estudio fue interrumpido en varios países (Irlanda, Francia y Alemania), habiendo estado el fármaco en exposición en el estudio una media de 13,8 meses, cuando la terminación estaba prevista a los 33 meses.
En este tiempo el Hazar ratido –HR- en el objetivo primario fue de 0,97 (IC 95% 0,84–1,12, p=0,68), encontrándose 375 eventos en el grupo placebo frente a 364 en el grupo de rimonobant, menos de la mitad de lo previsto en el protocolo de estudio. En el grupo del rimonabant todas las causas de mortalidad descendieron un 8,9% -HR 0,91, 0,71–1,17, p=0,46. Los síntomas neuropsiquiatricos (ansiedad, depresión, insomnio, mareos, alteraciones de humor) fueron más frecuentes en el grupo de intervención (p<0,0001), destacándose que en 231 pacientes (2,5%) de grupo de rimonabant frente a 120 (1,3%) de placebo hubieron síntomas psiquiátricos graves, entre los cuales hubieron 4 suicidios en el grupo del rimonabant (tasas de suicidio de 0,04%) y uno en el del placebo, y de 9 frente a 5 de tentativas del mismo.
En conclusión, el rimonabant no demostró prevenir eventos cardio o cerebrovasculares graves pero sí que ratificó que es capaz de producir problemas psiquiátricos importantes que pueden llevar al suicidio. Todo ello no hace más que ratificar las decisiones que en 2008 tomaron las agencias internacionales.

Topol EJ , Bousser MG, Fox KA, Creager MA, Despres JP, Easton JD, et al, for The CRESCENDO Investigators. Rimonabant for prevention of cardiovascular events (CRESCENDO): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. The Lancet 2010; 376 August 14, 2010