domingo, 28 de febrero de 2021

Resultados de las glitazonas en el paciente con diabetes y cirrosis

Resultados de las glitazonas en el paciente con diabetes y cirrosis

Como hemos visto otros post la esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), el conocido como el hígado graso, está relacionado con la insulinorresistencia, fundamento de la diabetes tipo 2 (DM2),  y con todas aquellas situaciones que la incrementan como la  vida sedentaria y la obesidad. Una situación en la que se aumentaría la  lipogénesis, la liberación de los ácidos grasos libres (AGL) y los triglicéridos desde el hígado. 

A su vez sabemos que la NAFLD en la DM2  aumenta del riesgo cardiovascular (RCV), y se relaciona con el mal control metabólico. En su evolución la  esteatohepatitis no alcohólica  (NASH), el paso siguiente de la NAFLD,  puede llevar a la necrosis celular, a la fibrosis perilobular  y en ciertos casos a la  cirrosis hepática, llegando incluso al carcinoma hepatocelular.
Desde la Atención Primaria (AP) la ecografía hepática sería la técnica de elección para el cribado de la  NAFLD. Su sensibilidad va del 60 al 94% según los estudios. 

Existen varias intervenciones terapéuticas en esta patología:
1.- Intervención sobre los estilos de vida.- la pérdida de peso de al menos un 3-5%  con una dieta hipocalórica y ejercicio físico.
2.- La cirugía bariátrica, pues reduce la  NAFLD  hasta en un 90%, un 80% en la NASH y un 65% en  la fibrosis.
3.-En el tratamiento farmacológico las glitazonas -GTZ- (pioglitazona), la vitamina E, el liraglutide, el ácido obeticólico, el orlistat…aunque todos ellos han tenido efectos desiguales.

En una revisión que comentamos de Mills EP et al  las GTZ (pioglitazona) tendría unos resultados correctos en la fibrosis y en la resolución de la  NASH. Aunque la mitad de los pacientes no respondieron al mismo. 
Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), como vimos en algún post anterior,  también tendrían un buen comportamiento en la NAFLD leves o moderadas, en la reducción de las transaminasas y de la esteatosis al aumentar la  sensibilidad a la insulina y la pérdida ponderal. Pero  no mejorarían la  NASH ni la fibrosis.

Hoy hablaremos de las GTZ en la cirrosis y de su efecto colateral sobre el RCV.
La cirrosis, como consecuencia de la NASH, o por otra causa, empeora en el paciente con DM2 e incrementa las tasas de mortalidad. La DM2 afectaría a la ascitis, a las varices esofágicas, la encefalopatía hepática, las infecciones bacterianas, la alteración renal y sobre la evolución de esta  entidad hacia el carcinoma hepatocelular.
Por otro lado el tratamiento de la DM2 se dificulta en el paciente con cirrosis al afectar a la dieta, el ejercicio, la utilización de fármacos como la metformina (MET) (aumenta el riesgo de acidosis láctica, sobre todo si existe alcoholismo), los secretagogos y la insulina (INS), esto últimos con riesgo de hipoglucemias.

Las GTZ son unos fármacos sensibilizadores de la INS al unirse a los receptores PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) lo que a priori los haría especialmente útiles en el paciente con DM2 y cirrosis, y aunque históricamente la troglitazona fuera retirado del mercado al generar reacciones hepáticas graves, las dos existentes, tanto la rosiglitazona como la pioglitazona, no han mostrado aumentar el riesgo de toxicidad, aunque sí el incremento ponderal y descompensación de insuficiencia cardíaca (IC) previa.
En este sentido faltaba conocer la efectividad en forma de mortalidad por cualquier causa (MCC) y eventos cardiovasculares (EvCV) y resultados hepáticos a largo plazo de las GTZ en los pacientes con DM2 que a la vez tuvieran cirrosis.

Para ello se estudiaron a 1.705 pacientes con DM2 con cirrosis compensada de la cohorte de la Taiwan National Health Insurance Research Database, unos pacientes en tratamiento con GTZ y otros sin ellas, entre enero del 2000 y diciembre del 2012,  que fueron seguidos hasta diciembre del 2013. Se aplicó un modelo aleatorio proporcional Cox con el que calcular el riesgo de presentar los objetivos en pacientes en tratamiento o no con GTZ.
La incidencia de EvCV durante el seguimiento fue de 2,14 por 100 pacientes/año en el grupo de la GTZ frente a 1,30 por 100 pacientes/año en los que no, siendo la tasa de riesgo en forma de hazard ratio (HR) de 1,7 (IC 95% 1,32-2,19). Entre las dos GTZ,  la rosiglitazona (suspendida la comercialización en Europa) tuvo un HR 1,67 (IC 95% 1,26–2,20) más alto que la pioglitazona 1,12 (IC 95% 0,90–1,64) frente a los que no utilizaban GTZ.
Concretamente la HR de las GTZ en general en el accidente vásculo cerebral (AVC) fue de 1,81 (IC 95% 1,28–2,55), en la enfermedad isquémica cardíaca de 1,59 (IC 95% 1,03–2,44) y en insuficiencia cardíaca (IC) de 2,09 (IC 95% 1,22–3,60).

No se detectaron diferencias apreciables entre los que utilizaban las GTZ y los que no en cuanto  a  la MCC, el carcinoma hepatocelular, la descompensación cirrótica, y el riesgo de fallo hepático.

Concluyen que frente a los pacientes que utilizaban no GTZ aquellos pacientes con DM2 y cirrosis que si utilizaban esta medicación tuvieron mayor riesgo de EvCV.
Si bien es cierto que las complicaciones CV son bajas en los pacientes con cirrosis básicamente al tener una esperanza de vida reducida y factores debidos a la cirrosis que reducen el riesgo, sean la trombopenia y reducción de los factores de coagulación, el incremento de los EcCV básicamente fueron debidos a la utilización de la rosiglitazona no de la pioglitazona.

Fu-Shun Yen, James Cheng-Chung Wei , Lu-Ting Chiu, Chih-Cheng Hsu, Ming-Chih Hou, Chii-Min Hwu. Thiazolidinediones were associated with higher risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes and cirrhosis. Liver Int . 2021 Jan;41(1):110-122. doi: 10.1111/liv.14714. Epub 2020 Nov 11.

Mills EP, Brown KPD, Smith JD, Vang PW, Trotta K. Treating nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus: a review of efficacy and safety.Ther Adv Endocrinol Metab. 2018 Jan;9(1):15-28. Doi: 10.1177/2042018817741852. Epub 2017 Dec 7.

Bril F, Cusi K. Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Type 2 Diabetes: A Call to Action. Diabetes Care. 2017 Mar;40(3):419-430. doi: 10.2337/dc16-1787.


miércoles, 24 de febrero de 2021

¿La metformina siempre debe ser la primera en el tratamiento?

¿La metformina siempre debe ser la primera en el tratamiento?

En ocasiones hemos hablado de la metformina (MET) como el primer fármaco antidiabético que además de su función hipoglucemiante es capaz de mejorar los eventos cardiovasculares (EvCV), sin embargo, este hecho, como sabemos solo se demostró en un pequeño grupo de pacientes nuevamente diagnosticados de diabetes tipo 2 (DM2) afectos de sobrepeso del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) y comparado con la dieta.

La realidad es que metaanálisis posteriores  (Griffin et al) los resultados son variables dada la heterogeneidad de los estudios y que ninguno de ellos llegó a la significación estadística. Según éste análisis la muerte por cualquier causa (MCC) tendría un riesgo relativo (RR) de 0,96 (IC 95% 0,84-1,09); la muerte cardiovascular (MCV) de  0,97 (IC 95% 0,80-1,16) y el infarto de miocardio (IAM) de 0,89 (IC 95%: 0,75-1,06). Lo que nos deja la sensación de un comportamiento neutro en la enfermedad cardiovascular (ECV), pero no contraproducente.

Con todo, la MET es el primer antidiabético no insulínico (ADNI) recomendado por la mayoría de Guías de Práctica Clínica (GPC), si bien es cierto que en el paciente con ECV este tema esta candente desde que ciertas GPC como la de la European Society of Cardiology (ESC), entendiendo que según los últimos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de los últimos 5 años, se debería prescribir los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) o los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (SGLT2) en aquellos individuos con DM2 de alto o muy alto riesgo cardiovascular (RCV) que, o no han recibido tratamiento anterior, o están en tratamiento con MET. 

En este sentido las evidencias de los ECA son más fuertes en los iSGLT2 y en los aGLP1 que con las MET, de modo que estos últimos reducirían las complicaciones cardiorrenales en pacientes con alto o muy alto  RCV más que la MET con independencia del control metabólico. Sin embargo, en la mayoría de los estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) los participantes ya tomaban un ADNI y/o MET por lo que no se conoce con seguridad la eficacia CV de estas familias de fármacos como primera intención (en solitario) en pacientes sin tratamiento previo en comparación con la MET. Faltarían estudios al respecto.

Existen análisis de subgrupos de grandes ECA (Zaccardi et al) que sugieren que la asociación de iSGLT2 con MET podría reducir la eficacia CV de los primeros. En el estudio Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME), sin embargo la empagliflozina redujo la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) tanto si los pacientes tomaban MET como no, pero no así en los resultados renales que empeoraron en el grupo de con MET.

En el estudio Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS), en este sentido, hubo un mayor efecto en la admisión por IC en los que no tomaban MET pero un efecto semejante a nivel renal. Hay que decir que las poblaciones de ambos estudios  eran distintas.
Con todo, es difícil llegar a conclusiones pues estos subgrupos podrían seleccionar a poblaciones distintas, tanto en evolución de la DM, como en el control de esta, en la función renal...algo que se muestra en los estudios EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), el Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of  cardiovascular Outcome Results (LEADER)...

Por todo ello, el artículo que comentamos echa en falta estudios que evalúen el comportamiento head-to-head de la MET con los iSGLT2 y los aGLP-1 en el tratamiento de primera línea en pacientes con DM con o sin alto RCV.

Francesco Zaccardi, Kamlesh Khunti, Nikolaus Marx, Melanie J Davies First-line treatment for type 2 diabetes: is it too early to abandon metformin?. Lancet . 2020 Nov 28;396(10264):1705-1707. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32523-X. PMID: 33248483 DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32523-X

Petrie JR, Rossing PR, Campbell IW. Metformin and cardiorenal outcomes in diabetes: A reappraisal. Diabetes Obes Metab. 2020;22(6):904-915. doi:10.1111/dom.13984

Griffin, S.J., Leaver, J.K. & Irving, G.J. Impact of metformin on cardiovascular disease: a meta-analysis of randomised trials among people with type 2 diabetes. Diabetologia 60, 1620–1629 (2017). https://doi.org/10.1007/s00125-017-4337-9


domingo, 21 de febrero de 2021

COVID-19: Los pacientes con diabetes de menor edad prioritarios en la vacunación por la COVID-19

Los pacientes con diabetes de menor edad prioritarios en la vacunación por  la COVID-19

Como vimos en el comentario de los “Standards of Medical Care” (SMC) de la American Diabetes Association (ADA) y como van recomendando las Sociedades Científicas de la Diabetes (DM), el paciente con DM  debería estar en posesión de la vacuna antigripal anual desde los 6 meses de edad (C) y de la hepatitis B (2-3 dosis en adultos no vacunados) así como  la vacuna antineumocócica (VN) conjugada 13 valente (PCV13) en niños antes de los 15 meses de edad  (4 dosis); entre  los  6 y 18 años en niños insuficientemente vacunados la VN de polisacáridos 23 valente (PPSV23) previa a la PCV13. Y en los adultos se administrará una dosis de PPSV23 entre los 19-64 años y otra dosis en ≥65 años. Comentábamos que la PCV13 no se recomienda rutinariamente por encima de los 65 años al reducirse las tasas de neumonía por dichas cepas y que la PCV13 se recomendaría en individuos inmunocomprometidos como aquellos con enfermedad renal crónica (ERC), anesplenicos, implantes cocleares,…y abundando en ello señalábamos que la “inminente vacuna contra la coronavirus 2019 (COVID-19). (2021) se posicionará dentro del calendario vacunal”.

Y en esas estamos cuando se ha empezado la vacunación contra este virus y los pacientes con DM son población prioritaria.
La realidad como muestra esta carta clínica en base a los datos de tres amplios estudios el riesgo relativo (RR) de muerte es desproporcionado  en las personas jóvenes con  diabetes (DM) en comparación con aquellas más mayores y con DM, de modo que la interacción de la DM en el contexto de la infección por la COVID-19 obligaría a replantearse las estratégicas de vacunación de esta infección.

En ella comenta dos estudios realizados en Gran Bretaña (UK) el OpenSAFELY [n=17.278.392; 8,8% con DM] y el QCOVID [n=6.083.102; 7,0% con DM]; en ambos se procesaron los datos extrayendo las tasas de riesgo en forma de hazard ratio (HR) de la mortalidad relacionada a la COVID-19 y asociada con la DM.
En el OpenSAFELY, una plataforma de salud que utiliza los datos de alrededor del 40% de los pacientes de Inglaterra a partir de las historias clínicas de Atención Primaria (AP) evaluó los factores relacionados con la muerte con COVID-19. Según éste se relacionaron los datos de 17.278.392 adultos con 10.926 fallecimientos por COVID-19.
Y por otro lado la base de datos del QResearch relacionó los datos de 1205 consulta de AP con los resultados relacionados con la infección de la COVID-19. La QCOVID fue un algoritmo de predicción de riesgo con la que estimar el riesgo de ingreso y de fallecimiento por la enfermedad debida al COVID-19 en adultos entre 19-100 años. 

Según estos modelos la tasa mortalidad global relacionada con la COVID-19 al 90 día en el 8,8% que tenían DM  fue del 0,06% en la  OpenSAFELY (17,2 millones de personas entre febrero y mayo del 2020); y en el 7% que tenían DM en la  QCOVID a los 97 días fue del 0,07% (6 millones de personas entre enero-abril del 2020).
Las tasas  en la diabetes tipo 2 (DM2) con infección por la COVID-19 grave según la cohorte de la COVID-19 Hospitalisation in England Surveillance System (CHESS) (n=19.256 ingresados en cuidados intensivos –UCI-) fue del 18,3%. En esta cohorte la mortalidad a los 30 días fue del 26,4%.

Se interpretaron esto resultados según la metodología de Spiegalhalter trasladando los HR por edad en la DM2  por COVID, que permitiera representar los años adicionales en el riesgo de muerte por COVID-19 añadidos a la edad cronológica del individuo con DM.

Según este método el riesgo de mortalidad por la COVID-19 asociado con la DM en términos de edad por COVID-19 sería más alta en los más jóvenes que en los más mayores, HR  por DM mayor de 5 en adultos menores de 50 años en la poblaciones referenciadas. De tal modo que en personas con edad de 40 años y DM el riesgo de mortalidad adicional sería equivalente a 20 años de edad cronológica, es decir un riesgo de fallecimiento semejante a un individuo de 60 años sin DM; a los 50 años tendría un sumatorio de 16,4 años, sin embargo, en una persona de 70 años con DM el riesgo de mortalidad adicional por la COVID-19 con  DM sería el equivalente a 8,1 años de edad, así como presentar 78 años (según datos de la cohorte QCOVID).
Con todo, todos sabemos que no solo la DM influiría en este hecho, pues tanto el índice de masa corporal (IMC), el control metabolico, el tipo de DM, la duración de la misma…podrían influir en el riesgo de muerte por la COVID-19.

Es un tema interesante cara la priorización de la vacunación por el hecho de que el riesgo en los pacientes jóvenes con DM generaría  un mayor número de años de vida perdidos que los más mayores lo que los debería hacer ser prioritarios cara la vacunación.
Concluyen que tras el análisis de los datos de estas tres importantes bases de datos de UK los pacientes con DM a partir de los 40 años adquieren un riesgo de muerte por la COVID-19 desproporcinado que los debería hacer se prioritarios en las estrategias de vacunación habida cuenta que es un grupo vulnerable a ésta.

 Andrew P. McGovern, Nick J. Thomas, Sebastian J. Vollmer, Andrew T. Hattersley, Bilal A. Mateen, John M. Dennis. The disproportionate excess mortality risk of COVID-19 in younger people with diabetes warrants vaccination prioritisation. (ORCID 0000-0002-7171-732X DIABETOLOGIA IN PRESS (DOI: 10.1007/s00125-021-05404-8)

Elizabeth J Williamson, Alex J Walker, Krishnan Bhaskaran, Seb Bacon, Chris Bates, Caroline E Morton, et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY .Nature . 2020 Aug;584(7821):430-436. doi: 10.1038/s41586-020-2521-4. Epub 2020 Jul 8.

Ash K Clift, Carol A C Coupland, Ruth H Keogh, Karla Diaz-Ordaz, Elizabeth Williamson, Ewen M Harrison, Andrew Hayward  et al.  Living risk prediction algorithm (QCOVID) for risk of hospital admission and mortality from coronavirus 19 in adults: national derivation and validation cohort study. BMJ . 2020 Oct 20;371:m3731. doi: 10.1136/bmj.m3731.

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2021, Diabetes Care Volume 44, Supplement 1, January 2020: 1-226


miércoles, 17 de febrero de 2021

Nuevos subtipos de diabetes y su asociación con resultados clínicos.

Nuevos subtipos de diabetes y su asociación con resultados clínicos.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El fenotipo de un individuo depende de la expresión del genotipo y la interacción del medio ambiente. Los fenotipos son dinámicos y pueden variar continuamente durante la vida a medida que envejece. Mucho se ha descrito y sin que sirva de precedente, analizaremos tres artículos que coinciden en el misma temática desde la perspectiva de la fisiopatología.

La complejidad y heterogeneidad de la Diabetes (DM), impide un preciso diagnóstico y tratamiento. La DM se clasifica en dos formas principales como la Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y la Diabetes mellitus tipo 2 (DM2), esta última sin embargo, incluye situaciones muy distintas, con pacientes que varían enormemente en su presentación, riesgo en las complicaciones y respuesta al tratamiento. Este hecho ha condicionado que se evalúe la necesidad de una subclasificación con la que mejorar el manejo clínicoy ayudar a orientar el tratamiento temprano para pacientes que se beneficiarán más, lo que representa un primer paso hacia la medicina de precisión en DM.

1. El estudio de Ahlqvist et al se basa en un análisis de 8.980 pacientes con diagnóstico reciente de DM2 con una replicación en 3 cohortes independientes de escandinavos. Los “clusters” se basaron en seis variables [anticuerpo glutamato descarboxilasa (anti GAD), edad en el momento del diagnóstico, índice de masa corporal (IMC), hemoglobina glucosilada (HbA1c ) y la evaluación de la homeostasis de la célula beta-pancreática (HOMA2-B) y la insulinorresistencia (IR) (HOMA2-IR)]. Se identificó cinco grupos de pacientes con características significativamente diferentes con distinta progresión de la enfermedad y riesgo de las complicaciones de la DM.

Subtipo 1 DM: Diabetes con autoinmunidad severa (SAID): joven, con cetoacidosis frecuente al diagnóstico, presencia anti GAD y deficiencia de insulina. IMC relativamente bajo y control metabólico deficiente (HbA1c elevada). 

Subtipo 2 DM : Diabetes con deficiencia severa de insulina (SIDD):joven, con cetoacidosis, anti GAD negativo,HOMA2-B bajo, IMC relativamente bajo, control metabólico deficiente. Signos tempranos de retinopatía.

Subtipo 3 DM:  Diabetes con resistencia grave a la Insulina (SIRD): HOMA2-IR elevado y IMC elevado. Alta prevalencia de esteatosis hepática no alcohólica. Mayor riesgo de enfermedad renal crónica (ERC).

Subtipo 4 DM: Diabetes leve relacionada con la obesidad (MOD): obesidad sin RI.

Subtipo 5 DM: Diabetes leve relacionada con la edad (MARD): mayor edad en el diagnóstico con control metabólico modesto. 

A pesar del entusiasmo inicial no podemos afirmar que los nuevos clusters representan diferentes etiologías en DM, ni es óptima en la clasificación por subtipos. Al tratarse de pacientes escandinavos, la representación y la aplicabilidad con otras etnias deben ser evaluados. Solo se analizaron dos anticuerpos y no se consideraron los factores de riesgo clásicos como la presión arterial y los lípidos. 

2. Biológicamente, existen pruebas que demuestran  que  los  asiáticos  tienen  más  probabilidad de desarrollar DM con el mismo IMC  o perímetro  de  cintura  que  sus  semejantes  caucásicos. De aquí surge el concepto de Fenotipos asiáticos de la DM. 

El estudio de Xiong et al. quiere determinar si los subtipos de pacientes en la población europea se corresponden en la población china. Analizan 5.414 pacientes de China con un análisis de grupos en dos pasos. 

Primero, confirmar la clasificación europea en población china mediante los seis parámetros. Además, se agregaron los triglicéridos y el ácido úrico para refinar el análisis de clusters. Sólo tres tipos se replicaron en la cohorte de acuerdo con la clasificación de Emma Ahlqvist. Cuando se agregaron otras variables al análisis, se identificaron siete subtipos, incluidos cinco clusters de la clasificación europea  y dos nuevos subtipos. 

Subtipo 1: SIRD: mal control metabólico con triglicéridos (TG) elevados (alteración lipídica: colesterol total  elevado y la lipoproteína de alta densidad -HDL- reducida) y el ácido úrico bajo. Mayor riesgo de neuropatía periférica diabética, hipertensión y enfermedad renal crónica (ERC).

Subtipo 2: SIDD: mal control metabólico, pero perfil lipídico y ácido úrico normal. 

Subtipo 3: MOD: obesidad, diagnóstico reciente, con relativo mal control metabólico, TG y uratos. Sin IR. 

Subtipo 4: SAID: antiGAD, IMC bajo.

Subtipo 5: UARD: DM con niveles elevados ácido úrico, leve IR, buen control metabólico. Alto riesgo de enfermedad coronaria, cardiovascular y ERC.

Subtipo 6: MARD: mayores, moderada alteración TG. Baja proporción de historia familiar. 

Subtipo 7: IRD: DM con alto porcentaje de historia familiar de DM, niveles moderados de TG, ácido úrico y RI .

Los resultados sugieren que la clasificación europea es relativamente heterogénea entre diversas etnias, regiones, antecedentes genéticos, estilos de vida y entornos naturales. 

3 . La definición actual de la prediabetes (PRED) no refleja subtiposcon distinta fisiopatología ni es predictiva de trayectorias metabólicas futuras. El estudio de Wagner et al. con un rastreo de casi 900 personas tras 25 años intenta extrapolar subtipos en pacientes en alto riesgo de padecer DM. 

Se analizaron parámetros metabólicos clave, como los niveles de glucosa basada en la prueba de tolerancia oral a la glucosa (TTOG), grasa hepática medido con espectroscopia, niveles de lípidos en sangre (HDL-c), riesgo genético y sesiones de resonancia magnética.  Se identificaron seis subtipos de PRED.

Subtipo 1: Bajo riesgo de DM2 y mortalidad.

Subtipo 2: Muy bajo riesgo de DM2 y mortalidad. Delgados con un bajo riesgo de desarrollar complicaciones.

Subtipo 3: Fallo de la célula beta. Mayor riesgo de DM2 y/o enfermedades secundarias relacionadas (nefropatía). Riesgo de mortalidad bajo. 

Subtipo 4: Bajo riesgo de DM2 y de mortalidad. Obesidad, pero con un metabolismo aún relativamente sano.

Subtipo 5: Alto riesgo de DM2 y/o un elevado riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares  -CV- y un mayor riesgo de presentar nefropatía que el grupo 3. Obesidad. Hígado graso. Mayor mortalidad. 

Subtipo 6: Alto riesgo de DM2 y/o enfermedades secundarias relacionadas (nefropatía incluso previa a la DM2). Elevada grasa visceral. Elevada mortalidad.

El autor destaca el hígado graso como factor patogénico importante, y su abordaje fácil por ecografía. El siguiente paso de los investigadores es observar, en estudios prospectivos, hasta qué punto los nuevos hallazgos son aplicables para la clasificación de personas individuales en grupos de riesgo.

El futuro nos depara la elección del tratamiento de la DM basado en el conocimiento fisiopatológico e identificar en el momento del diagnóstico a los que tienen mayor riesgo de complicaciones y permitir regímenes de tratamiento individualizados. Tenemos un largo camino por delante. 

Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, Martinell M, Dorkhan M, Carlsson A, Vikman P, Prasad RB, Aly DM, Almgren P, Wessman Y, Shaat N, Spégel P, Mulder H, Lindholm E, Melander O, Hansson O, Malmqvist U, Lernmark Å, Lahti K, Forsén T, Tuomi T, Rosengren AH, Groop L. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association without comes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May;6(5):361-369. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30051-2. Epub 2018 Mar 5. PMID: 29503172.

Xiong XF, Yang Y, Wei L, Xiao Y, Li L, Sun L. Identification of two novel subgroups in patients with diabetes mellitus and their association with clinicalout comes: a two-step cluster analysis. J Diabetes Investig. 2021 Jan 7. doi: 10.1111/jdi.13494. Epubahead of print. PMID: 33411406.

Wagner R, Heni M, Tabák AG, Machann J, Schick F, Randrianarisoa E, Hrabě de Angelis M, Birkenfeld AL, Stefan N, Peter A, Häring HU, Fritsche A. Pathophysiology-based subphenotyping  of  individuals at elevated risk for type 2 diabetes. Nat Med. 2021 Jan;27(1):49-57. doi: 10.1038/s41591-020-1116-9. Epub 2021 Jan 4. PMID: 33398163.


domingo, 14 de febrero de 2021

La diabetes y la insulinorresistencia los principales marcadores de enfermedad coronaria en la mujer joven

La diabetes y la insulinorresistencia los principales marcadores de enfermedad coronaria en la mujer joven

La enfermedad coronaria es parte de lo que conocemos como enfermedad cardiovascular (ECV) y es una causa importante de mortalidad prematura. Cuando el fallecimiento ocurre antes de los 65 años en las mujeres o antes de los 55 en los varones se habla de muerte cardiovascular (MCV) prematura. De ahí que identificar a los individuos con alto riesgo de enfermedad coronaria precoz es muy importante a la hora de reducir la morbimortalidad en general.
Según leemos en el artículo comentado, aunque la mortalidad por enfermedad coronaria en adultos menores de 55 años en varones se ha reducido en un 5,5% y un 4,6% en mujeres entre los años 1979 y 1989 en EEUU, los años siguientes la mortalidad por esta causa en mujeres no ha cambiado.

En este sentido análisis entre los años 2010-15 en EEUU muestran que la mortalidad por esta causa cayo en todos lo grupos menos en la edad entre 55-64 años, y en países como Australia entre los años 1996 y 2007 la incidencia anual de infarto agudo de miocardio (IAM) entre mujeres entre los 35-54 años se incrementó un 2,3%, en la Columbia Británica (Canadá) en mujeres entre 20-55 años se incrementó un 1,7%  las tasas anuales de IAM entre los años 2000-09.
La realidad es que hay poca información sobre los determinantes de la mortalidad coronaria prematura, sobre todo referido a las mujeres. Los que hay son transversales comparando los niveles de LDL-c (low-density lipoprotein cholesterol) los del HDL-c (high-density lipoprotein cholesterol) y triglicéridos (TRIG) entre la enfermedad coronaria prematura y la convencional, según sexos.

Si bien es cierto que se está abriendo todo un capítulo que asociaría estas enfermedades a biomarcadores del tipo subfracciones de lipoproteínas, inflamatorias, de vías metabólicas diversas, si bien es cierto que faltaría una caracterización de perfiles de biomarcadores al respecto, que en  la actualidad no existen en las mujeres. 
De ahí el comentario de este artículo, intentar rellenar el vacío con el análisis comparativo de más de 50 factores de riesgo fueran lipídicos, inflamatorios, o metabólicos con la incidencia de enfermedad coronaria en 28.024 mujeres a priori sanas del conocido  Women’s Health Study (WHS) durante un seguimiento medio de 21,4 años.

Un estudio, que como conocemos se inició en abril del 1993 aleatorizando a 39.876 mujeres de más de 45 años sin ninguna ECV o cáncer, que recibieron aspirina, vitamina E y β-caroteno o un placebo en el grupo placebo y con el fin de evaluar objetivos CV y del cáncer.
La intervención finalizó en el 2004 sin que se demostrara una reducción significativa de los objetivos primarios, a partir del cual los participante fueron seguidos según un diseño observacional. En este momento lo que se analizan son los datos referentes a enfermedad coronaria correspondientes al 2016, o una media de 21,4 años de seguimiento.

Los perfiles basales sobre más de 50 marcadores fueron obtenidos entre el abril del 1993 y enero del 1996 y el análisis entre octubre del 2017 y octubre del 2020.
Se distribuyeron a las mujeres en cuatro grupos (inferior a 55, 55 a menos de 65, 65  a  menos de 75, y  ≥75 años) en cuanto al calcular las tasas de riesgo en forma de hazard ratio (HR) según un método de regresión aleatoria proporcional Cox con los que ajustar los factores de riesgo y la enfermedad coronaria. Las mujeres fueron cambiando de grupo etario con el tiempo. 
Se determinó una puntuación que reflejara la insulinorresistencia, la llamada puntuación a la  resistencia lipoprotéica a la insulina (LPIR) que demostraron era una puntuación con un alto valor predictivo de enfermedad coronaria.

De todos los factores de riesgo cardiovascular (FRCV),  la diabetes (DM) fue el que tuvo el mayor HR de enfermedad coronaria según edad yendo de 10,71 (IC 95% 5,57-20,60) en las más jóvenes de 55 años al 3,47 (IC 95% 2,47-4,87) en las mayores de 75 años. El síndrome metabólico (SM) también en menores de 55 años HR, 6,09; (IC 95% 3,60-10,2), la hipertensión arterial (HTA)  HR  4,58 (IC 95% 2,76-7,60), la obesidad  HR, 4,33 (IC 95% 2,31-8,11) y el tabaquismo HR 3,92 (IC 95% 2,32-6,63). El antecedente de IAM en un padre antes de los 60 años se asoció entre 1,5 y 2 veces mayor riesgo de enfermedad coronaria en pacientes hasta los 75 años.

De los más de 50 biomarcadores la LPIR  tuvo el HR mayor de todos ellos con un HR de 6,40 (IC 95% 3,14-13,06) en mujeres menores de 55 años, algo que se fue atenuando con la edad. Otras asociaciones más débiles pero significativas con la enfermedad coronaria en mujeres menores de 55 años fueron (según incremento de la desviación estándar –DE)  la LDL-c HR 1,38 (IC 95% 1,10-1,74), la no-HDL HR, 1,67 (IC 95% 1,36-2,04), las apolipoproteina B HR, 1,89 (IC 95% 1,52-2,35), los TRIG  HR, 2,14 (IC 95% 1,72-2,67), y biomarcadores inflamatorios (de 1,2- a 1,8-veces)—todos ellos fueron atenuándose con la edad. 

Sin embargo, hubo biomarcadores que tuvieron parecidas asociaciones o ninguna asociación con la enfermedad coronaria independientemente de la edad, por ejemplo la inactividad física, las lipoproteínas de alta densidad,.. Muchos factores y biomarcadores tuvieron asociaciones que fueron atenuándose a  medida que se incrementaba la edad.

Queda demostrado, lo que intuíamos, que la DM, la insulinorresistencia (el LPIR), junto con la HTA, la obesidad y el hábito de fumar serían los factores de riesgo más importantes para el debut precoz de la enfermedad coronaria. En concreto una mujer con DM entre los 45 y 65 años tiene diez veces mayor riesgo de tener una enfermedad coronaria que otra de iguales características sin DM. Por contra, muchos factores se van atenuando a medida que la mujer envejece.

Sagar B Dugani, M Vinayaga Moorthy, Chunying Li, Olga V Demler, Alawi A Alsheikh-Ali, Paul M Ridker, Robert J Glynn, Samia Mora.Association of Lipid, Inflammatory, and Metabolic Biomarkers With Age at Onset for Incident Coronary Heart Disease in Women JAMA Cardiol . 2021 Jan 20;e207073. doi: 10.1001/jamacardio.2020.7073. Online ahead of print.


miércoles, 10 de febrero de 2021

Revisión de los antidiabéticos no insulínicos en pacientes con diabetes tipo 2 y COVID-19

Revisión de los antidiabéticos no insulínicos en pacientes con diabetes tipo 2 y COVID-19

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Muchos son los artículos en los que se teoriza sobre las hipotéticas relaciones entre las vías bioquímicas del Síndrome Respiratorio Agudo Severo por CoronaVirus 2  (SARS-COV-2) con diversos fármacos, entre ellos, los antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Algunos de ellos ya han sido tratados en este blog en anteriores ocasiones. El caso de los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana (iDPP-4) y su relación con las proteínas de membrana de otros virus similares al SARS-COV-2  o la relación entre los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) y el COVID-19 son dos ejemplos de ello.

El estudio de los ADNIs y su relación con el COVID-19 (coronavirus disease) es igualmente interesante de cara a conocer si mejoran o empeoran el pronóstico de los pacientes. En general, la mayoría de expertos sugieren que la metformina (MET) o los inhibidores de los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) deben ser retirados durante la hospitalización en pacientes con COVID-19 moderado-severo en aras de evitar un episodio de acidosis láctica o de cetoacidosis diabética . Sin embargo, y como hemos visto en anteriores ocasiones, son necesarios estudios clínicos para poder asegurar dichas aseveraciones. De hecho, por lo que sabíamos hasta el momento, ningún fármaco para la diabetes (DM), empeoraba el pronóstico frente a anteriores coronavirus conocidos.

El estudio que hoy comentamos es una revisión de los artículos científicos que relacionan los ADNI con las múltiples variables derivadas del COVID-19 (muerte, hospitalización, entrada en Unidad de Cuidados Intensivos-UCI-…). Para ello, los autores han realizado lo que llaman una revisión bibliográfica comprensiva de los artículos publicados en PubMed, MedRvix y Google Scholar hasta diciembre de 2020, así como los resultados provisionales de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que estuvieran en marcha y trataran los ADNI en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y COVID-19. 

Para una mayor comodidad del lector, vamos a desgranar los distintos ADNI estudiados y evitaremos dar datos en aquellos que el resultado no llegó a significación estadística. Es importante destacar que la mayoría de los estudios revisados son análisis retrospectivos que no aportan una evidencia sólida a la hora de aconsejar o desaconsejar el uso de estos fármacos. Sin embargo, están en marcha ECA que seguro comentaremos en un futuro próximo y nos aportarán una mayor perspectiva.

Con respecto a la MET, han sido varios los estudios que teorizaban de su beneficio frente al COVID-19 mediante respuestas antiinflamatorias, antioxidativas e inmunomoduladoras. Esto se objetivó por primera vez en el estudio Chen et al. (2020) donde los pacientes que tomaban MET al ingreso, presentaban un menor incremento de marcadores de respuesta inflamatoria como la interleukina-6. Aunque existen ciertos estudios que no demuestras distinciones entre los grupos de pacientes con MET y sin ella, una mayor parte de los análisis sí demostraron una mejora de la mortalidad hospitalaria. Esta mejora ha sido valorada en estudios prospectivos como el Coronavirus Disease and Diabetes Outcome (CORONADO) con un Odds Ratio (OR) 0,59 (IC 95% 0,42-0,84) ó OR 0,63 (IC 95% 0,52-0,77) (los resultados difieren a medida que se ampliaba el estudio). El descenso de la mortalidad reflejada en los estudios varía entre el 24 y  436%. Es interesante destacar que la mejora de la mortalidad se da incluso sin obtener una mejora en los niveles glucémicos , es decir, el beneficio de la MET va más allá del obtenido por evitar el efecto inflamatorio de la hiperglucemia. Además, otros estudios encontraron datos favorables para la MET como una reducción en la incidencia de síndrome de distres respiratorio agudo (SDRA) [OR 0,18 (IC 95% 0,05-0,62)];  o de hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC) [HR 0,59 (IC 95% 0,41-0,83). Todos estos datos, sugieren que no se deba retirar la MET a los pacientes con COVID-19 salvo que exista un empeoramiento de la función renal, signos de hipoxemia o fallo multiorgánico

Los estudios que han trabajado el uso de iDPP4 en pacientes con DM2 y COVID19 arrojan datos ligeramente dispares. Los primeros estudios no encontraron diferencias significativas en cuanto a mortalidad por cualquier causa (MCC), empeoramiento pronóstico o ingreso en UCI entre pacientes con iDPP4 o sin ellos. Aunque en el estudio CORONADO, no se encontraron tampoco diferencias significativas en cuanto a mortalidad al séptimo día de ingreso ni  necesidad de intubación traqueal, los análisis finales sí demostraron una mejora en la tasa de alta hospitalaria de un 22% [OR 1,22 (IC 95% 1,02-,1,47)]. Por otro lado, los últimos estudios sugieren beneficios por el uso de iDPP4 en cuanto a la necesidad de intubación, la progresión hacia COVID-19 grave, o incluso la mortalidad (hasta un 87% de mejora significativa). Es especialmente interesante los datos obtenidos del estudio Sitagliptin Treatment in Diabetic COVID-19 Positive Patients  (SIDIACO-RETRO). Este estudio retrospectivo en el que se compara el uso de sitagliptina con los cuidados básicos en pacientes con DM2 y COVID-19, obtuvo una mejora de la MCC del 66% [HR 0,44 (IC 95% 0,39-0,44)].

Sólo unos pocos estudios han analizado el uso de iSGLT2 en pacientes con COVID-19, pero prácticamente todos llegan a las mismas conclusiones. No existen diferencias significativas en cuanto al empeoramiento pronósticos, la mortalidad, o los ingresos en UCI. 

Lo mismo ocurre con los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP1), donde los escasos estudios que los analizan, no demuestran diferencias significativas en cuanto a mortalidad, ingreso en UCI, intubación traqueal o tasas de alta hospitalaria.

Aunque la pioglitazona (PIO) podría presentar buenos resultados a priori, debido a su mejora en los marcadores de respuesta inflamatoria pulmonar, ninguno de los estudios valorados en esta revisión incluyó datos con respecto a este ADNI. Por último, no se encontraron beneficios ni perjuicios en el uso de sulfonilureas (SU) en pacientes con DM2 y COVID-19. No hubo diferencias significativas en cuanto a mortalidad, el ingreso en UCI, ventilación mecánica o incidencia de COVID-19 grave.

En resumen, podemos deducir que la MET presenta una disminución de la mortalidad en los pacientes con DM2 y COVID-19. Lo mismo que los iDPP4, quienes de una manera más heterogénea y menos robusta que la MET, demuestran mejoría en cuanto a la mortalidad; y queda clara su seguridad durante la infección por SARS-COV-2. Aunque con pocos datos hasta la fecha, los iSGLT2 y los aGLP1 son seguros y no existe evidencia que apoye suspender su uso durante la hospitalización.

Insistimos una vez más en la necesidad de estudios ulteriores más robustos para aclarar las dudas que por ahora nos pudieran surgir y aportar así una mayor validez.

Cuídense.

Singh AK, Singh R, Saboo B, Misra A. Non-insulin anti-diabetic agents in patients with type 2 diabetes and COVID-19: A Critical Appraisal of Literature. Diabetes Metab Syndr. 2020 Dec 15;15(1):159-167. DOI: 10.1016/j.dsx.2020.12.026


domingo, 7 de febrero de 2021

La intervención sobre los estilos de vida no reduce el gasto sanitario al cabo del tiempo

La intervención sobre los estilos de vida no reduce el gasto sanitario al cabo del tiempo

El estudio Look AHEAD (Action For Health in Diabetes) fue un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico (16 centros de EEUU) diseñado por el National Institutes of Health (NIH) y el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) allá por el en el 1997 y el  fin de evaluar los efectos de la intervención intensiva sobre los estilos de vida (IEV) en  los resultados cardiovasculares (CV) en individuos con diabetes tipo 2 (DM2) con sobrepeso u obesidad durante un seguimiento máximo de 13,5 años. 

La idea de la IEV consistió en alcanzar una pérdida ponderal del 7% el primer año mediante la restricción calórica (1200-1800 kcal/d) y el ejercicio físico (175 minutos semanales de moderada o intensa actividad) en individuos con DM2. Los individuos inicialmente introducidos (5.145, entre 45-76 años), obesos o con sobrepeso, fueron aleatorizados (entre el 2001-2004) en dos grupos el del IEV, y en del  tratamiento convencional (consejos estilo de vida). 

Habida cuenta que a los  9,5 años de media no consiguió reducir el objetivo primario (infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculocerebral (AVC) u hospitalización por angina de pecho) en el brazo intensivo frente al convencional, hazard ratio (HR) 0,95 (IC 95% 0,83-1,09; p 0,51), fue detenido precozmente.

Si que es cierto que se consiguieron objetivos intermedios como la pérdida de peso 10% el primer año, 6,5% los tres años siguiente y un 5% a los 11 años del seguimiento,  la mejoría en la condición física del grupo de la IEV, control glucémico (HbA1c), y la mayoría de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), como  la tensión arterial (TA), el colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) y los triglicéridos, pero no la ipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-c).
A su vez produjo remisiones de la DM2, fueran parciales o completas, con prevalencias del 11,5% (IC 95%, 10,1-12,8%) durante el primer año, y del 7,3% (IC 95%, 6,2-8,4 %) al cuarto año, comparadas con un 2,0% en el grupo control. También estuvo asocida la IEV con una reducción del 31% en el riesgo de enfermedad renal (ERC) avanzada, y un 14% en el riesgo de retinopatía diabética aunque no hubo diferencias en cuanto a la neuropatía. Y otros objetivos que hemos ido repasando en este blog desde entonces.

Con todo, la IEV ha sido introducida dentro de las aseguradoras americanas como Medicare habida cuenta que se han dado cuenta que pueden mejorar los resultados de salud de sus asegurados, y para ello han precisado la colaboración de consejeros sobre estilos de vida, especialistas del ejercicio físico, dietistas…lo que genera un costo importante, que pudiera compensarse con la menor utilización de los servicios sanitarios por el usuario.

Para ello se utilizaron los datos administrativos relacionados con el gasto antes y después de la aplicación de la IEV en el Look AHEAD.

La intervención en el  Look AHEAD fue cara al principio 2.865 $ por paciente el primer año yendo reduciéndose hasta los 1.120 $ entre los años 5 y 9, frente a los 202$ el primer año y 103 $ en los siguentes del grupo control.

Se entiende que la IEV reduce la hospitalización, la utilización de fármacos …que en dicho estudio fue de 5.280$ por paciente. La cuestión es si estos cambios en el coste persisten en el tiempo, tras la finalización del  Look AHEAD  (2012) teniendo en cuenta que la IEV no ahorró costes durante el ECA.

Se estimaron los costes según los datos de Medicare  en el ultimo año de la intervención (2012) y los 3 años siguientes (2013-15), gastos según capítulos. Capítulo D de costes de prescripción, capítulo A y B gastos de ingresos en el hospital, urgencias, visitas ambulatorias…costes debidos a incapacidad.

Según los datos correspondientes a 2.796 participantes del Look AHEAD (el 54% de los inicialmente incluidos en el estudio), mostró poblaciones parecidas a la hora de comparar (edad 59,6 [±5,4] años  frente a  59,6 [±5,5], sexo [58,1 frente a 59,3%] y sin diferencias estadísticas significativas en los gastos de Medicare entre los grupos, (diferencias de  −133 $ , p  0,89).

Según las diversas partidas la comparación entre los grupos encontró diferencias significativas en el capítulo B que aumentó (diferencia de  513 $ [IC 95% 70 a 955$; p 0,02) pero una reducción en los costes debidas a la prescripción de medicamentos (capítulo D), (diferencia de −803 $ [IC 95%  −1522 a −83$; p 0,03).

Concluyen que los gastos asociados a una intervención por IEV no son generalmente significativos, con diferencias según las partidas y reducen su diferencia a medida que los individuos envejecen, por ejemplo la reducción de gastos por hospitalización no se mantuvieron una vez concluido el estudio 

Peter J Huckfeldt , Chris Frenier, Nicholas M Pajewski, Mark Espeland, Anne Peters , Ramon Casanova , Xavier Pi-Sunyer , Lawrence Cheskin , Dana P Goldman. Associations of Intensive Lifestyle Intervention in Type 2 Diabetes With Health Care Use, Spending, and Disability: An Ancillary Study of the Look AHEAD Study. JAMA Netw Open . 2020 Nov 2;3(11):e2025488. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.25488.


The Look AHEAD Research Group. Cardiovascular Effects of Intensive Lifestyle Intervention in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013 Jun 24. [Epub ahead of print]


jueves, 4 de febrero de 2021

La función renal y el riesgo de muerte y hospitalización cardiovascular en pacientes con diabetes.

La función renal y el riesgo de muerte y hospitalización cardiovascular en pacientes con diabetes.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) presentan mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares (ECV) y mayor mortalidad en poblaciones con y sin factores de riesgo cardiovascular (FRCV), lo que respalda el papel de la enfermedad renal crónica (ERC) como FRCV. 

En los pacientes con diabetes mellitus (DM) de tipo 1 (DM1) ó 2 (DM2), se estima que una tasa de filtración glomerular estimada (FGe)  inferior a 60 ml/min/1,73 m2 es una complicación microvascular importante con una prevalencia actual del 20% y está asociada con un aumento del 40% del riesgo de cardiopatía isquémica. A pesar de mejorar la IRC incrementando el control de la glucemia, lípidos y tensión arterial (PA), está aumentando la prevalencia de cifras  deficientes de FGe.

Con el objetivo de estimar el riesgo asociado de la función renal con la mortalidad por todas las causas (MCC) y hospitalización cardiovascular (CV) se realizó un estudio prospectivo de cohortes de la base de datos ESCARVAL. Se reclutaron 19.469 adultos mayores de 30 años con DM, sin ECV, atendidos en los servicios de atención primaria (AP) de la Comunidad Valenciana (2008-2011). Los FRCV considerados fueron la obesidad, la hipertensión (HTA) e hipercolesterolemia. Los pacientes fueron seguidos hasta la primera hospitalización CV, accidente cerebrovascular (AVC), o muerte. 

La HTA estuvo presente en el 83,2% de los participantes, la dislipemia en el 85,9% y la obesidad en el 49,6%; el 21,7% eran fumadores actuales. Un total de 2.868 (14,7%) pacientes tenían una FGe inferior a 60 ml/min/1,73 m2; de ellos, 810 (4,2%) tenían una FGe inferior a 45 mL/min/1,73 m2.
La media de seguimiento fue de 3,2 años y se registraron 506 muertes y 1.720 hospitalizaciones. El  riesgo atribuible poblacional (RAP) asociado con tener una FGe de 60 ml/min/1,73 m2 o menor fue del 11,4% (intervalo de confianza (IC) del 95%: 4,8-18,3) para la MCC  9,2% (IC 95%: 5.3-13.4) para la enfermedad coronaria, y 2.6% (IC 95%: -1.8 a 7.4) para el AVC.
El perfil medio de los pacientes con peores cifras de FGe era: pacientes de más edad, mayoritariamente mujeres, y que padecen obesidad, HTA y dislipemia, presentan colesterol HDL más bajo y son menos propensos a fumar.

Se observó una relación no lineal entre la FGe y la MCC, la hospitalización CV o AVC, tanto para los riesgos relativos como para los atribuibles. El riesgo acumulativo aumentó a medida que disminuyeron los niveles de FGe.
La prevalencia del FGe por debajo de 60 ml/min/1,73 m2 fue del 14,8% en esta población, paciente con DM, más alta que la prevalencia de la población general, es decir, la DM es un factor de riesgo para la ERC. 

Los riesgos calculados en este análisis muestran un aumento de  mortalidad y  riesgo de hospitalización CV que es atribuible a la disminución de la FGe mostrando que el impacto de la disfunción renal en las personas con DM casi duplica la tasa de hospitalización CV en comparación con la población general del estudio ESCARVAL, pacientes con un perfil de alto RCV.
La principal limitación de este estudio es que los resultados son generalizables sólo a las personas con DM y no pueden extrapolarse a la población general. 

En conclusión, la importante carga de enfermedad asociada a la reducción de la función renal fue considerable entre los individuos con DM. Los hallazgos de esta cohorte española ponen de manifiesto la necesidad de intensificar la prevención y control CV en los pacientes con DM.

Ruiz-Quintero M, Redón J, Tellez-Plaza Met al. Renal function and attributable risk of death and cardiovascular hospitalization in participants with diabetes a registry-based cohort. Primary care diabetes. Volume 15,Issue 1, February 2021,pages 88-94.https://doi.org/10.1016/j.pcd.2020.06.004

Tellez-Plaza M, Orozco-Beltran D, Gil-Guillen V, Pita-Fernandez S, Navarro-Pérez J, ESCARVAL STUDY GROUP. Renal function and attributable risk of death and cardiovascular hospitalization in patients with cardiovascular risk factors from a registry-based cohort: the Estudio cardiovascular Valencia-risk study. J Hypertens. 2016;34:226


martes, 2 de febrero de 2021

THE YEAR IN CARDIOVASCULAR MEDICINE 2020: HEART FAILURE AND CARDIOMYOPATHIES

THE YEAR IN CARDIOVASCULAR MEDICINE 2020: HEART FAILURE AND CARDIOMYOPATHIES[1]

Comentario de Fran Adán Gil

2020 ha sido un año lleno de novedades en el terreno de la Insuficiencia Cardiaca (IC). Es también el año de publicación del primer algoritmo de la redGDPS sobre el manejo de la IC en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 (DM2)[2], que recoge buena parte de esta evidencia. El presente artículo del profesor Héctor Bueno del Hospital 12 de Octubre y de la Universidad Complutense de Madrid y colaboradores resume a la perfección estos avances.

La prevalencia de la IC sigue siendo alta. Más de 64 millones de personas la padecen a nivel mundial, con una tendencia al aumento de la IC con fracción de eyección preservada (ICFEP) debido al envejecimiento de la población y al creciente aumento de la obesidad, con un cierto estancamiento o leve descenso en las tasas de mortalidad. Este tipo de IC es más prevalente en mujeres, posiblemente por su mayor prevalencia de diabetes (DM) y obesidad.

En el apartado del diagnóstico, la ecocardiografía sigue siendo una prueba fundamental, aunque la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) sea una estimación bruta de la función cardiaca. Hasta 17% de pacientes con FEVI inicialmente preservada experimentan un descenso en la misma a los 6 meses, situándose por debajo de 40%, lo que conlleva un peor pronóstico. Por eso, otras técnicas de imagen, como la Resonancia Magnética Cardiaca (RMNC) en pacientes seleccionados, pueden ayudar al mejor fenotipado de estos pacientes y a detectar los cambios derivados del remodelado inverso tras determinados tratamientos. Junto a ellas, biomarcadores como la fracción N terminal de la prohormona del peptido natriurético cerebral (NT-proBNP), la Troponina T ultrasensible (hs-TnT) o el péptido factor de tumorogenicidad soluble de tipo 2 (sST2) pueden ser también de gran ayuda en el diagnóstico y evaluación pronóstica. 

En un año caracterizado por la pandemia por el Coronavirus de tipo 2 (COVID19), el estudio BRACE CORONA disipó las dudas sobre el posible papel deletéreo de inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y antagonistas de los Receptores de la angiotensina II (ARA2) en pacientes con infección por Coronavirus de tipo 2, al no encontrar diferencias en la evolución de los pacientes tratados o no con estos fármacos. 

Un aspecto que destacar es la comorbilidad, entre la que sobresale la fibrilación auricular (FA) y la enfermedad renal crónica (ERC), que se asocia especialmente a la mayor edad, sexo femenino e ICFEP y condiciona el pronóstico y curso evolutivo de la IC. A este respecto, el mencionado algoritmo de la redGDPS contempla en su mitad superior un abordaje específico de las principales comorbilidades.

Este año se ha propuesto una nueva definición de la IC con FEVI recuperada (ICFErec) que incluye una FEVI de partida <40%, con una posterior mejoría absoluta de más del 10% y una segunda medición de FEVI > 40%. Este remodelado inverso, que se ha podido demostrar con algunos tratamientos como Sacubitrilo/Valsartán,  se asocia a una recuperación de la contractilidad miocárdica con mejores resultados clínicos. El documento hace referencia también a la disfunción ventricular derecha, especialmente presente en la ICFEP con patología pulmonar asociada, que tiene una mortalidad nada desdeñable del 40% en 1 año.
 2020 ha sido un año de importantes avances en el tratamiento farmacológico de la IC , que en este artículo tienen una descripción detallada:

-INHIBIDORES DE LA NEPRILISINA Y DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA 2 (INRA): SACUBITRILO/VALSARTAN (S/V):

Un subanálisis del estudio PARADIGM-HF pudo demostrar una reducción en el riesgo de muerte súbita cardiaca independientemente del empleo de desfibriladores implantables. 
El estudio PARALLAX en pacientes con ICFEP demostró una reducción del NT-proBNP, pero no de la mejoría en la tolerancia al ejercicio.
Igualmente los pacientes del estudio PARAGON con ICFEP y sexo femenino disminuyeron sus hospitalizaciones por IC con S/V. Este estudio demostró mayores beneficios cuando el tratamiento se iniciaba precozmente tras el alta hospitalaria. Comparado con valsartán, S/V redujo el riesgo de eventos renales y el deterioro del filtrado glomerular (FGe) significativamente.
El análisis conjunto de estos resultados, junto al CHARM-Alternative y CHARM-Preserved con candesartán, mostró una clara mejoría de S/V sobre los inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona en pacientes con FEVI <60%, en linea con estudios previos con antagonistas de los receptores de mineralocorticoides y betabloqueantes, sugiriendo que aquellos pacientes con FEVI entre 40 y 55% pudieran beneficiarse del tratamiento con INRA.

-INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR SODIO-GLUCOSA DE TIPO 2 (iSGLT2):

Los iSGLT2 parecen tener “efecto de clase” en la reducción de las hospitalizaciones por IC en pacientes con DM2 (incluso ertugliflozina pudo demostrar este objetivo en el estudio VERTIS, algo que no hizo con el resto de variables cardiovasculares (CV) o renales estudiadas).
En pacientes con ICFER, dapagliflozina demostró en el estudio DAPA-HF una reducción significativa en la MCV e IC, independientemente de la condición de DM, desde el inicio del tratamiento. También mejoró la calidad de vida de estos pacientes y, en línea con el estudio DAPA-CKD, los objetivos renales.
Empagliflozina, en pacientes con ICFER con y sin DM también redujo el combinado de muerte CV e IC y los parámetros renales, ya desde el inicio del tratamiento. Empagliflozina tiene estudios de remodelado cardiaco inverso con buenos resultados en ICFER (SUGAR-DM-HF y EMPA-TROPISM) y calidad de vida también en pacientes con y sin DM. Estos resultados con dapagliflozina y empagliflozina posicionan a estos fármacos en el estándar de cuidados de los pacientes con ICFER.

Otro iSGLT2, sotagliflozina, con efecto inhibitorio también de la SGLT1 gastrointestinal pudo demostrar en el estudio SOLOIST-WHF, en linea con el SCORED, una disminución significativa en pacientes con diabetes en el combinado de muerte CV, hospitalizaciones y visitas a urgencias por IC, independientemente de la FEVI, con resultados consistentes en pacientes con FEVI >50%. Lamentablemente ambos estudios fueron parados antes de lo previsto por falta de financiación del patrocinador. 

-OTROS TRATAMIENTOS:

El activador de la guanilato ciclasa Vericiguat en pacientes con FEVI<45% del estudio VICTORIA redujo significativamente las hospitalizaciones por IC, sobretodo cuando el valor de NT-proBNP era inferior a 4000 pg/ml.
Los estudios en ICFEP no han alcanzado diferencias significativas. Omecamtiv mecarbil, un activador de la miosina cardiaca que mejora la contracción del cardiomiocito, también demostró en el estudio GALACTIC-HF  reducir significativamente el objetivo primario compuesto de hospitalización por IC y MCV en sujetos con ICFER. En pacientes con déficit de hierro hospitalizados por IC aguda, el estudio AFFIRM-AHF mostró un tendencia beneficiosa de la terapia con carboximaltosa férrica en la reducción de las rehospitalizaciones por IC y MCV (IC 95%: 0,62-1,01, p=0.059)

El artículo también aborda finalmente el tema de los dispositivos implantables de resincronización cardiaca, las ventajas de la monitorización remota y telemedicina, así como el autocuidado y los cuidados paliativos en pacientes terminales, capaces de reducir las rehospitalizaciones.

En definitiva, un excelente artículo de actualización, en un año lleno de novedades en el terreno de la insuficienci cadiaca. Sin embargo, los estudios en curso en este campo, tanto en ICFER como en ICFEP, auguran un año 2021 no menos expectante.

 1.-Héctor Bueno, Brenda Moura, Patrizio Lancellotti, Johann Bauersachs.  The year in cardiovascular medicine 2020: heart failure and cardiomyopathies. Eur Heart J . 2021 Jan 3;ehaa1061. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa1061. Online ahead of print. PMID: 33388764 DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa1061

2.-Adán Gil F, Barrot de la Puente J, Cebrián-Cuenca A, Franch-Nadal J, Pardo Franco JL,Ruiz Quintero M y Torres Baile JL. Algoritmo de tratamiento de la insuficiencia cardíaca en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 de la redGDPS. Diabetes Practica2020;11(04):117-162. doi: 10.26322/2013.7923.1505400572.03

ACRÓNIMOS de los estudios citados en el texto:

-AFFIRM-AHF: Intravenous Ferric Carboxymaltose on Hospitalisations and Mortality in Iron Deficient Patients Admitted for Acute Heart Failure

-BRACE CORONA: Continuing Versus Suspending Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers among patients hospitalized with coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection.

-CHARM-ALTERNATIVE: Candesartan in Heart Failure. Assess of Reduction in Mortality & Morbidity. 

-CHARM-PRESERVED: Candesartan Cilexetil in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity. 

-DAPA-CKD: Dapagliflozin And Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease trial

-DAPA-HF: Dapagliflozin And Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure trial

-EMPA-TROPISM: Safety and Efficacy of Empagliflozin versus Placebo on Top of Guideline-directed Medical Therapy in Heart Failure Patients with Reduced Ejection Fraction without Diabetes

-GALACTIC-HF: Global Approach to Lowering Adverse Cardiac outcomes Through Improving Contractility in Heart Failure

-PARADIGM-HF: Efficacy and Safety of LCZ696 Compared to Enalapril on Morbidity and Mortality in Patients With Chronic Heart Failure and Reduced Ejection Fraction

-PARAGON: Efficacy and Safety of LCZ696 Compared to Valsartan, on Morbidity and Mortality in Heart Failure Patients (NYHA Class II-IV) With Preserved Ejection Fraction

-PARALLAX: A Randomized, Double-blind Controlled Study Comparing LCZ696 to Medical Therapy for Comorbidities in HFpEF Patients

-SCORED: Effect of Sotagliflozin on Cardiovascular and Renal Events in Patients With Type 2 Diabetes and Moderate Renal Impairment Who Are at Cardiovascular Risk

-SOLOIST-WHF: Effect of Sotagliflozin on Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Post Worsening Heart Failure

-SUGAR-DM-HF: StUdies of empaGliflozin and its cArdiovascular, Renal and metabolic effects in patients with Diabetes Mellitus and Heart Failure

-VERTIS: Cardiovascular Outcomes Following Ertugliflozin Treatment in Type 2 Diabetes Mellitus Participants With Vascular Disease

-VICTORIA: VerICiguaT GlObal Study in Subjects With Heart Failure With Reduced EjectIon FrAction