domingo, 11 de abril de 2021

La influencia de los nuevos antidiabéticos en la presión arterial

La influencia de los nuevos antidiabéticos en la presión arterial

La irrupción de los ensayos clínicos aleatorizados de no inferioridad cardiovascular (ECANICV) ha puesto sobre le tapete algunas propiedades cardiovasculares (CV) de los fármacos antidiabéticos recientemente comercializados, como son los los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana (iDPP-4), los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP1) o los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2)  y que influyen en el riesgo cardiovascular (RCV) de los pacientes que los consumen. Uno de estos FRCV del que se habla, y del que se tienen algunos datos, pero no del todo estudiado, es la influencia de estos fármacos en la presión arterial (PA).

Hoy traemos aquí una revisión del tema, sobre estas tres principales familias de fármacos.
Y es un tema importante pues el 50% de los pacientes recién diagnosticados de DM2 presentan al mismo tiempo hipertensión arterial (HTA) y va aumentando a lo largo de la vida del paciente. Un FRCV que no siempre esta bien controlado y que es fuente, incluso por encima del control metabólico, el eventos cardiovasculares (EvCV) y de reducción de la esperanza de vida del paciente con DM2.

Los efectos pleiotropicos de los iDPP4, iSGLT2 y de los aGLP1 han sido reconocidos desde hace años en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) y  tuvo un especial énfasis en la  European Society of Cardiology/European Association for the Study of Diabetes guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases en el 2019. 
Hoy traemos aquí una revisión exhaustiva sobre este tema teniendo en cuenta los últimos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en pacientes con DM2 y comparando los efectos sobre la PA de las tres últimas familias de antidiabéticos comercializados iDPP4, iSGLT2 y los aGLP1, analizando todo los ECA disponibles, metanálisis de los últimos 15 años teniendo como preferencia aquellos ECA frente a placebo a los efectos de comparabilidad.

1.- Los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana (iDPP-4)

Como sabemos las DPP-4 inactivan las hormonas incretínicas includía las GLP-1 y la conocida como GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) y de ahí sus efectos antihiperglucémicos. Los iDPP-4, conocidos como gliptinas, bloquean dicho encima, incrementando los niveles de incretinas (GLP-1 y GIP) inhibiendo la excreción de glucagón dependiente de la glucosa, incrementando la secreción de insulina (INS), reduce la vaciamiento gástrico y los niveles de glucemia. Por su mecanismo no se asocian a hipoglucemia, o ganancia ponderal y pueden utilizarse en la enfermedad renal crónica tras ajustar los niveles de filtrado glomerular (eFG), menos la linagliptina.
De éstos, los ECANICV  de sitagliptina, saxagliptina, alogliptina estudiaron los cambios en la PA durante el seguimiento. Los metaanálisis realizados a partir de pequeños ECA indican que estos fármacos producen o pequeñas reducciones o tienen un efecto neutral.

La sitagliptina tiene estudio retrospectivo mediante tomas en domicilio (AMPA) y en la consulta (mañana y noche) mostrando reducciones significativas a los 6 y 12 meses tanto en la PA sistólica (PAS) (2,7 mm Hg) como con la diastólica (PAD) (2,2 mmm).
Otros estudios pequeños observacionales y abiertos las reducciones no fueron significativas.
Análisis de 8 ECA con vildagliptina 50 mg mostraron reduciones a de la PAS y PAD a las 24 semanas en 2,7 y 1,6 mmHg respectivamente. Otros estudios aleatorizados y con controles paralelos las reducciones fueron más pronunciadas 25,5/11,0 mmHg.
Con la saxagliptina,  en 6 ECA  pivotales en fase 3 la PA se redujo frente a controles aunque sin diferencias clínicamente significativas (0,5-7 mmHg PAS y 0,5-4 mmHg).
Con la linagliptina un análisis de 6 ECA en pacientes con DM2, HTA y microalbuminura no se encontraron diferencias apreciables entre este fármaco y el placebo.
Con la alogliptina en un subgrupo del EXAMINE en el que se examinaba a un inhibidor de la encima convertidora de la angitensina (IECA) y a los que se le administró de manera aleatoria alogliptina o placebo los cambios fueron parecidos en ambos grupos:

Un metaanálisis de 15 ECA (5.636 pacientes) de iDPP-4 frente al no tratamiento encontró cambios desde el inicio  en 3 mmHg en la PAS y 1,5 mmHg en la PAD.
Con todo, se concluye que en lo que respecta a los iDPP4 su efecto sobre la PA básicamente neutro.

2.- Los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP1)

Los aGLP1 son hormonas incretínicas que estimula la secreción de los GLP-1 de las células neuroendocrinas intestinales, estimulando la secreción de INS glucosa-dependiente por las células β-pancreáticas, lo que evita la hipoglucemia. También inhibe la secreción del glucagón retrasando el vaciado gástrico y mediando a nivel central en la sensación de saciedad lo que influye en la regulación del peso corporal.
Su vida media corta, al ser degradados por los DPP-4 limita su utilización, de modo que a partir del descubrimiento del Exendin-4 un péptido aislado del monstruo de Gila (un reptil centroamericano) que activa los GLP-1 sin degradarse por los DPP-4, se abrió el campo para la investigación de fármacos incretín miméticos como análogos o los  aGLP1. Seis aGLP1 han sido aprobados en el tratamiento de la DM2  el exenatide (aprobado 2005/2012), liraglutide (2010), lixisenatide (2016), albiglutide (2014, aunque no comercializado), dulaglutide (2014), y el semaglutide (2017).
Los aGLP1 son efectivos al reducir el peso y mejorar la glucemia y tienen efectos pleiotropicos y cardiovasculares (CV).
La PA, comentan, puede elevarse transitoriamente al inicio del tratamiento del aGLP1 pero en general éstos reducen tanto la PAS como la PAD (menos). 

El EXSCEL con el exenatide, un  ECANICV, 14.752 (73,1% con ECV) pacientes mostró a los 6 meses reducciones de 1,6 mmHg con PAS, pero la PAD aumentó 0,3 mmHg.
Un post hoc del DURATION (exenatide semanal) entre 24-30 semanas redujo la PA en 2,8/0,8 mmHg en PAS y PAD respectivamente.
En cuanto al liraglutide, el LEADER  otro ECANICV en 9.340 pacientes con alto RCV, la reducción fue de 1,2 mmHg en la PAS pero de 0,6 mmHg más alta PAD  a los 36 meses.
En otros ECA como el LEAD-5 en comparación con INS y placebo, la PAS mostró una significación estadística a las 26 solo frente a la INS (4,5 mmHg) pero no frente al placebo.
El lixisenatide con el  ECANICV, ELIXA, 6.068 pacientes con DM2 y evento coronario reciente, la PAS se redujo 0,8 mmHg ( a los 40 meses).
El dulaglutide por su parte, sobre 755 pacientes con DM2  con monitorización ambulatoria de la PA a las 26 semanas redujo la PAS 2,7 mmHg, pero no la PAD que tuvo incrementos de 0,3 mmHg).
En cuanto al semaglutide, el SUSTAIN-6, con 3.297  pacientes con DM2, en la semana 104 la PAS se redujo 2,6 a 1,3 mmHg dependiendo la dosis del fármaco (1 o 0,5 mg). 
En el PIONEER 6 en 3.183 pacientes con DM2 y alto RCV con semaglutide oral (14mg), en la semana 83 la PAS se redujo 2,6 mmHg aunque la PAD fue escasa 0,7 mmHg.

En un metaanálisis al respecto sobre 60 ECA (26.654 pacientnes) y frente a placebo, INS o sulfonilureas (SU) la reducción de la PAS fue de 1,8 a 4,6 mmHg.

Concluyen que los aGLP1 reducen ligeramente la PAS de manera significativa y precoz (a las 2-3 semanas) independientemente de la PAS de inicio y probablemente independiente del grado de control glucémico y de la pérdida de peso. Sobre la PAD los cambios son mínimos. 
Por último, es conocido que la utilización de los aGLP1 incrementa la frecuencia cardíaca (FC) en 2-4 latidos por minuto

3.- los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2)

En realidad de las tres clases de familias de nuevos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) los iSGLT2 son probablemente los más potentes de los tres, sin embargo al margen de los ECANICV de los cuatro comercializados (empagliflocina, canagliflocina, dapagliflocina y ertugliflocina) tanto estos como aquellos no tiene estudios en el que la PA sea el objetivo primario de los mismos, de modo que su comparación no queda del todo dilucidada.  

Sin embargo, todos los iSGLT2 han demostrado reducir la PA con rangos que van de 1,2/0,6 y 8,6/4,2 sea en PAS o PAD;  que en monitorización ambulatoria (AMPA) bascula entre 2,4/0,7 y  7,7/2,9 mmHg dependiendo del tipo de iSGLT2 y la dosis de la misma.

En metaanálisis al efecto en medida de consulta la PAS/PAD fue de 2,5–4,0/1,5–2,0 mmHg frente a placebo y en control AMPA 24 horas de 3,8/1,8 mmHg.
Sea como fuere falta estudios head-to-head especialmente diseñados para establecer las diferencias entre este tipo de sustancias, los metaanálisis realizados comparando, por ejemplo iSGLT2 frente a iDPP4 y aGLP1 (Zhang et al) muestran un efecto más potente de las primeras frente a las segundas,  e iguales resultados entre iDPP4 y aGLP1. 

Se concluye que las tres clases de fármacos ADNI tendría diferentes grados de repercusión sobre la PA, siendo los iSGLT2 los que probablemente tendrían algún impacto en el descenso de la misma. Con todo el papel de estos fármacos en el paciente con HTA permanece aún poco claro.

Como crítica, en mi opinión faltan estudios de la linagliptina y el capítulo de los iSGLT2 no se le da la misma importancia (falta de desarrollo) que el resto de familias.

Con todo una revisión a tener en cuenta. 
Visualizable libremente  y en su totalidad desde medscape

Charalampos I Liakos , Dimitrios P Papadopoulos , Elias A Sanidas , Maria I Markou , Erifili E Hatziagelaki, Charalampos A Grassos, Maria L Velliou , John D Barbetseas. Blood Pressure-Lowering Effect of Newer Antihyperglycemic Agents (SGLT-2 Inhibitors, GLP-1 Receptor Agonists, and DPP-4 Inhibitors). Review Am J Cardiovasc Drugs . 2021 Mar;21(2):123-137. doi: 10.1007/s40256-020-00423-z.


miércoles, 7 de abril de 2021

Principales causas de mortalidad en personas con y sin diabetes en los últimos años.

Principales causas de mortalidad en personas con y sin diabetes en los últimos años.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Clásicamente las personas con diabetes (DM) han presentado una esperanza de vida inferior a los pacientes sin ella. Y es que las altas tasas de incidencia en torno a las morbilidades vasculares, empeoraban drásticamente el pronóstico vital hasta reducirlo en una media de 6 años; o incluso en 12 años si el paciente había presentado previamente un evento cardiovascular (EvCV).

Habiendo dejado atrás desde hace algunos años el objetivo estrictamente glucémico del paciente con DM, el propósito actual es buscar que el paciente esté sinérgicamente controlado. Así, debemos buscar que nuestros pacientes se mueran jóvenes y sanos, lo más tarde posible. Para esta (cada vez menos utópica) empresa, es necesario analizar minuciosamente las causas de mortalidad de nuestros pacientes, e intentar así, prevenirlas. Y de eso trata el artículo que hoy comentamos en el blog

Este estudio es un análisis epidemiológico que une la prevalencia de DM y las principales causas de mortalidad en dichos pacientes, así como en cada paciente apareado al primero y sin DM de base. Para ello, los autores han analizado los pacientes incluidos en la base de datos Clinical Practice Research Data link (CPRD) GOLD de Reino Unido, entre los años 2001 y 2018. 

Fueron incluidos en el análisis un total de 313.907 pacientes con DM (sin diferenciar el tipo) así como el mismo número de individuos sin esta enfermedad apareados en sexo y edad a los primeros. 

Se dividieron las causas de mortalidad en 12 grupos: Infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV), otras enfermedades vasculares, causas renales, hepáticas, respiratorias, con relación directa de la DM, heridas, demencia, cáncer asociado directamente a la DM, otros cánceres, y otras causas. Los datos relacionados con la mortalidad fueron extraídos de la Oficina Nacional de Estadística de Reino Unido (ONS).

Es interesante destacar, antes de comenzar con el análisis, el aumento en la prevalencia de DM en tan solo 18 años, siendo en 2001 de 68.319 personas y de 219.547 en 2018 para la misma base de datos. El triple en menos de dos décadas….

Durante el periodo de tiempo analizado, la mortalidad disminuyó en torno al 31% en los pacientes con DM, haciéndolo de forma similar en los pacientes sin DM y manteniendo por tanto la brecha existente entre ambas esperanzas de vida. La diferencia entre ambos casos (con y sin DM) varió entre 12,3 y 11,1 muertes por 1000 persona-año en el periodo estudiado. 

La mayoría de las causas de mortalidad se redujeron, siendo las causas vasculares (IAM, ACV y otras enfermedades vasculares) las que más disminuyeron. En personas con DM, esta mortalidad cardiovascular (MCV) pasó de 18,5 a 7,5 casos por 1000 persona-año (IC 95% -5,9 — -6,1) para varones con DM, y de 19,3 a 7,1 casos por 1000 personas-año (IC 95% -6,4— -6,7) para mujeres con DM. Este descenso es debido principalmente a la mejora de incidencia de IAM fatales, que mejoraron sus tasas de mortalidad en -4.3 y -3,2 puntos absolutos de media cada 10 años para hombres y mujeres respectivamente.
La incidencia del resto de causas de mortalidad fue menor en la mayoría de las causas restantes salvo en la patología hepática y las muertes relacionadas con la demencia. En el primer caso, el aumento es casi anecdótico, y lo atribuyen directamente al aumento de la obesidad. Pero en el caso de las demencias, la mortalidad aumentó de 0,6 hasta 3,8 casos por 1000 personas-año. Este aumento de la incidencia se debe principalmente al incremento de la prevalencia de la DM y a la mejora de las cifras de MCV y por mortalidad por cualquier causa (MCC) según explican los autores. La mortalidad por cáncer, aunque en bruto se vio aumentada, no presentó diferencias significativas entre los pacientes con DM y sin DM.

La diversificación en las causas de muerte de los pacientes con DM (ya no se mueren “sólo” de causas vasculares), podría deberse a la mejora de los controles de los factores de riesgo (FR) como el hábito tabáquico, colesterol, consumo de sal, así como la prevención de las comorbilidades de la DM. Particularmente, Reino Unido introdujo en 2004 un programa para incentivar el cuidado en prevención primaria del paciente crónico desde Atención Primaria (Quality Outcome Framework). Y aunque los primeros análisis del programa no muestran grandes resultados, los autores confían que la mejora de la MCV ha sido gratamente influenciada por esta propuesta. 

En conclusión, parece que los pacientes con DM “han dejado de morirse” por complicaciones vasculares y han diversificado enormemente la causa de muerte hasta verse un aumento de mortalidad relacionada con el cáncer y con la demencia. Harán falta estudios en nuestro entorno para confirmar esta tendencia, pero no se puede negar que son datos alentadores.

Cuídense. 

Pearson-Stuttard J, Bennett J, Cheng YJ, Vamos EP, Cross AJ, Ezzati M, Gregg EW. Trends in predominant causes of death in individuals with and without diabetes in England from 2001 to 2018: an epidemiological analysis of linked primary care records. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Mar;9(3):165-173. DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30431-9. 

Di Angelantonio E, Kaptoge S, Wormser D, Willeit P, Butterworth AS, Bansal N, et al. Association of Cardiometabolic Multimorbidity With Mortality. JAMA. 2015 Jul 7;314(1):52-60. DOI: 10.1001/jama.2015.7008. 


domingo, 4 de abril de 2021

COVID-19: la metformina, los iSGLT2, y los secretagogos tendrían un bajo riesgo de mortalidad relacionada con la COVID-19 en Inglaterra

COVID-19: la metformina, los iSGLT2, y los secretagogos tendrían un bajo riesgo de  mortalidad relacionada con la COVID-19 en Inglaterra

Recientemente se ha llegado a la conclusión de que la mortalidad por el Síndrome Respiratorio Agudo Severo por CoronaVirus 2  (SARS-COV-2), en adelante  COVID-19 (coronavirus disease), es hasta dos veces más frecuente en las personas con diabetes tipo 2 (DM2) que en aquellas sin este trastorno metabólico (Holman N et al) de manera que la influencia de la terapia antihiperglucemiante, sean los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) o la misma insulina (INS), en la prevención de los eventos cardiovasculares (EvCv) y la seguridad del paciente con esta infección sea muy importante. 

Con todo, como hemos visto en otros post,  los datos, como en casi todo en esta infección, son diversos y muchas veces contradictorios.

Por ejemplo, los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana (iDPP-4) han ido dando bandazos,  de ser beneficiosos, a tener efectos adversos habida cuenta su posible actividad biológica en la respuesta inmune a la infección, y los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) de incrementar el riesgo al aumentar la expresión renal del receptor ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2). Y los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP1) de incrementar la expresión de estos receptores en los pulmones y tejidos cardíacos. En sentido contrario, hemos visto como la mortalidad intrahospitalaria se reducía en las personas con DM2 que tenían prescrita la metformina (MET) antes de ser ingresadas en el hospital, o de la sitagliptina en el momento del ingreso.

Sobre los iSGLT2 se los desaconsejó dado su riesgo de cetoacidosis diabética y la MET por su riesgo de acidosis láctica en el momento del ingreso hospitalario. La pioglitazona (PIO) ha sido poco estudiada, pero podría, dado su mecanismo de acción, tener un comportamiento correcto. De las sulfonilureas (SU) por su parte, se sabía poco, más por su mala fama del riesgo de hipoglucemias sobre todo en pacientes ancianos, como es el caso, aunque sus resultados iniciales las han dejado en un resultado neutro.  A la INS les ocurre algo parecido que a las SU, si bien es cierto el riesgo de hipoglucemias y tipo de población (diabetes más evolucionadas) aumentaría a priori el riesgo de EvCV.

Con todo, la retirada de dichas medicaciones podría descompensar la DM2 y aumentar según la familia el riesgo de EvCV y renales. Entonces, ¿dónde estamos?. Hoy traemos aquí un gran estudio en vida real, la  mayor cohorte en dicho ámbito, señalan los autores, que intenta responder sobre la influencia de estos fármacos y la mortalidad de los pacientes con DM2 cuando presentan esta infección.

Se trata de un amplio estudio observacional de base nacional con los datos correspondientes a Inglaterra. Un estudio realizado según los postulados de la Guía de Práctica Clínica (GPC) RECORD-PE (The reporting of studies conducted using observational routinely collected health data statement for pharmacoepidemiology) a los efectos del diseño de estudios fármaco epidemiológicos a partir de los datos registrados de forma rutinaria. El National Diabetes Audit (NDA) se encargó de recabar la información de los pacientes con DM2 desde el 2003. Estos datos se relacionaron a través del National Health Service (NHS) con la información de los ingresos hospitalarios y los registros civiles de defunción según el Office for National Statistics (ONS). Se aplicó un sistema estadístico de regresion múltiple tipo Cox con el que estimar el riesgo aleatorio, en forma de hazard ratio (HR) de fallecer por la COVID-19 en personas con DM2 dependiendo de tipo de fármaco antidiabético estuviera recibiendo. Se aplicaron ajustes covariantes y un sistema de emparejamiento por propensión (“propensity score”) según variables demográficas, socioeconómicas y factores clínicos.

Según esto de 2.851.465 personas con DM2 incluidos en el análisis 13.479 (0,5%) fallecieron en relación a la infección por la COVID-19 entre 16 de febrero y el 31 de agosto del 2020, lo que supuso una tasa de 8,9 por 1000 persona/año (IC 95% 8,7-9,0). El HR ajustado asociado a la medicación registrada frente a la no registrada fue de 0,77 (IC 95% 0,73-0,81) para la MET y de 1,42 (IC 1,35-1,49) a la INS.

Los HR ajustados según prescripción de otros tipos de ADNI fueron de  0,75 (IC 95% 0,48–1,17) para las metiglinidas,  de 0,82 (IC 95% 0,74–0.91) para los iSGLT2, de 0,94 (IC 95% 0,82–1,07) para las glitazonas (GTZ), de 0,94 (IC 95% 0,89–0,99) para las SU,  de 0,94 (IC 95% 0,83–1,07) para los aGLP1,  de 1,07 (IC 95% 1,01–1,13) para los iDPP-4, y de 1,26 (IC 95% 0,76–2,09) para los inhibidores de las α-glucosidasas.
Según estos resultados existe una asociación entre algunos ADNI y la INS con la mortalidad relacionada con la COVID-19, y aunque las diferencias de riesgo son pequeñas, los resultados, señalan, pueden no estar exentos de sesgos o factores  confusores por indicación  al utilizarse los mismos fármacos en distintos estadios de la enfermedad (a pesar de utilizar una metodología por “propensity score”).

A pesar de esto la MET, los iSGLT2,  la metiglinidas y las SU tendrían un bajo riesgo de  mortalidad relacionada con la COVID-19; sin embargo las INS, sobre todo y los iDPP4 tendrían un mayor riesgo de muerte relacionada con esta infección, en comparación con aquellos a los que no se les prescribieron estos fármacos.

En opinión de este bloguero, estos sesgos pudieran darse en la INS claramente, pues se selecciona un tipo de paciente específico, con el resto no me queda claro, máxime que los iDPP-4 se utilizan en pacientes más ancianos o frágiles que las SU o metiglinidas, sin embargo, el emparejamiento por propensión debería evitar estas diferencias.
Por tanto, creen que no están claras las indicaciones para cambiar de un fármaco a otro en los pacientes con DM2 en el curso de la infección por la COVID-19. 

Kamlesh Khunti, Peter Knighton, Francesco Zaccardi, Chirag Bakhai, Emma Barron, Naomi Holman, Partha Kar, Claire Meace, Naveed Sattar  et al. Prescription of glucose-lowering therapies and risk of COVID-19 mortality in people with type 2 diabetes: a nationwide observational study in England. The Lancet Diabetes & EndocrinologyPublished: March 30, 2021 . DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00050-4

Holman N, Knighton P, Kar P, et al. Risk factors for COVID-19-related mortality in people with type 1 and type 2 diabetes in England: a population-based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 823–33

Andrew Crouse, Tiffany Grimes, Peng Li, Matthew Might, Fernando Ovalle, Anath Shalev METFORMIN USE IS ASSOCIATED WITH REDUCED MORTALITY IN A DIVERSE POPULATION WITH COVID-19 AND DIABETES. medRxiv . 2020 Jul 31;2020.07.29.20164020. doi: 10.1101/2020.07.29.20164020. Preprint

Singh AK, Singh R, Saboo B, Misra A. Non-insulin anti-diabetic agents in patients with type 2 diabetes and COVID-19: A Critical Appraisal of Literature. Diabetes Metab Syndr. 2020 Dec 15;15(1):159-167. DOI: 10.1016/j.dsx.2020.12.026