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domingo, 25 de octubre de 2020


***El consumo de huevos no afecta a la morbimortalidad cardiovascular

En diversas ocasiones hemos hablado de los huevos; un alimento controvertido dado su alta concentración de colesterol (424 mg por cada 100 gr), pero un alimento muy equilibrado pues aporta   proteínas (albumina), hierro, calcio, ácido fólico, retinol y vitaminas del tipo B. Un alimento, sin embargo, en el que sus resultados finales en salud no son congruentes con la cantidad de grasas que aporta; así algún ensayo clínico aleatorizado (ECA) como el de  Fuller et al,  demostró como un alto consumo de huevos (2 huevos por día, 6 días a la semana) frente a un consumo menor (2 huevos semanales) no afecta a los perfiles lipídicos,  no hubo diferencias entre las cantidades de colesterol total, lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) lipoproteínas de baja densidad (LDL-c), triglicéridos y niveles glucémicos. Y es que un rasgo diferenciador del huevo es que es rico en ácidos grasos poliinsaturados (Poly- Unsaturated Fatty Acids-PUFA), y monoinsaturados (Mono-Unsaturated Fatty Acids-MUFA).

Un subanálisis del estudio  PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea), también comentamos en un post anterior, mostró como un  consumo moderado de huevos no estaría asociado con un incremento del riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) tanto en pacientes con o sin DM2, pero con alto riesgo cardiovascular (RCV). 

Con todo, las diversas Guías de Práctica Clínica (GPC) han recomendado, por su contenido en colesterol, limitar la ingesta de huevos a menos de 3 por semana por su teórica repercusión cardiovascular (CV). Las últimas GPC de la  American Heart Association (2015-2020) ya retiraron la  recomendación del máximo de 300 mg de colesterol ingerido diario.

A su vez, el consumo de huevos no influye en el riesgo de presentar una diabetes tipo 2 (DM2) como  sugirió el estudio de Virtanen JK et al, encontrando incluso una asociación inversa entre el consumo de huevo y la glucosa basal  (GB) y la proteína C reactiva,  pero no con la insulina (INS) plasmática. Según éste, más de 5 huevos a la semana se asoció con menor riesgo de DM2 en pacientes varones. Metaanálisis sobre el particular no han demostrado que el alto consumo de huevos incremente RCV, aunque sí algún estudio prospectivo observacional.

A su vez la producción de los huevos supone un impacto medioambiental muy reducido en comparación con la producción de proteínas a partir de la carne animal, lo que es algo a tener en cuenta.
Por todo ello, aún hoy es pertinente investigar  si el consumo de huevos se relaciona con cambios en el perfil lipídico, en la presión arterial (PA), en el RCV y en la mortalidad.

El comentario se basa en el análisis de los datos de 177.555 personas de 50 países provenientes de diversos estudios. Los estudios incluidos son el  Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study, del que hemos hablado en alguna ocasión, y los clásicos de hipertensión arterial (HTA) el Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global End Point Trial (ONTARGET) y el Telmisartan Randomized Assessment Study in ACEI Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (TRANSCEND). 

El PURE como vimos, es un estudio observacional que se inició en el 2003 y que incluyó a 146.011 individuos de la comunidad sin ECV en más del 93%  y que aportó información sobre el consumo de huevos de 21 países. Los datos son los aportados en julio del 2019.

El ONTARGET y el TRANSCEND aportan 31.544 individuos, de ECA multinacionales y prospectivos de antihipertensivos; el primero de un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA, ramipril) y el segundo un IECA frente a un ARA2 (antagonista de los receptores de la angiotensina II, telmisartan). Ambos con individuos mayores de 55 años con ECV o DM, y con protocolos de investigación parecidos. El ONTARGET empezó en el 2002 y finalizó en el 2003 y el TRANSCEND en el 2001 y finalizó el 2004. En ambos se utilizó una encuesta dietética (food intake using a qualitative Food Frequency Questionnaire  “FFQ”) que contenía 20 items.

Con todos estos datos se evalúa la asociación entre el consumo de huevos con el perfil lipidico, la ECV, y la mortalidad, calculando el hazard ratio (HR) según un modelo estadístico multivariable de fragilidad COX teniendo en cuenta el agrupamiento de los datos según cada centro y estudio.

El estudio PURE registró 14.700 eventos, 8.932 muertes y 8.477 eventos CV (EvCV): En éste tras excluir a los pacientes con historia de ECV una alta ingesta de huevos (más de 7 frente a menos de 1 por semana) no se asoció significativamente con el objetivo compuesto lipídico HR 0,96 (IC 95% 0,89 a 1,04; p por tendencia 0,74), mortalidad total  HR 1,04 (IC 95% 0,94 a 1,15; p por tendencia 0,38) o EvCV mayores HR 0,92 (IC 95% 0,83 a 1,01; p por tendencia 0,20). 

En el grupo de  ONTARGET/TRANSCEND, o pacientes de ECA con ECV previa, el objetivo compuesto lipídico fue de HR 0,97 (IC 95% 0,76 a 1,25; p por tendencia 0,09), la mortalidad total HR 0,88 (IC 95% 0,62 a 1,24; p por tendencia 0,55), y los EvCV  HR 0,97 (IC 95% 0,73 a 1,29; p por tendencia 0,12).

Se concluye que en tres estudios prospectivos (una cohorte, y dos ECA) con diversa población (con y sin RCV) no encontraron asociaciones significativas entre la ingesta de huevos, el incremento de los lipidos en la sangre, la mortalidad, y los EvCV. 

Mahshid Dehghan , Andrew Mente, Sumathy Rangarajan, Viswanathan Mohan, Scott Lear, Sumathi Swaminathan , Andreas Wielgosz, et al.  Association of egg intake with blood lipids, cardiovascular disease, and mortality in 177,000 people in 50 countries. Am J Clin Nutr . 2020 Apr 1;111(4):795-803. doi: 10.1093/ajcn/nqz348.

Fuller NR , Caterson ID, Sainsbury A, Denyer G, Fong M, Gerofi J, et al. The effect of a high-egg diet on cardiovascular risk factors in people with type 2 diabetes: the Diabetes and Egg (DIABEGG) study—a 3-mo randomized controlled trial1–4. Am J Clin Nutr 2015;101:705–13.

Díez-Espino J, Basterra-Gortari FJ, Salas-Salvadó J, Buil-Cosiales P, Corella D, ; PREDIMED Investigators. Egg consumption and cardiovascular disease according to diabetic status: The PREDIMED study. Clin Nutr. 2016 Jun 29. pii: S0261-5614(16)30141-8. doi: 10.1016/j.clnu.2016.06.009. [Epub ahead of print]

Virtanen JK, Mursu J, Tuomainen TP, Virtanen HE, Voutilainen S. Egg consumption and risk of incident type 2 diabetes in men: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study.Am J Clin Nutr. 2015 Apr 1. pii: ajcn104109. [Epub ahead of print]

Sabaté J, Burkholder-Cooley NM, Segovia-Siapco G, Oda K, Wells B, Orlich MJ, Fraser GE. Unscrambling the relations of egg and meat consumption with type 2 diabetes risk.Am J Clin Nutr. 2018 Nov 1;108(5):1121-1128. doi: 10.1093/ajcn/nqy213.


miércoles, 7 de octubre de 2020


***Los inhibidores de SGLT2 en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida: un metaanálisis de los ensayos EMPEROR-R y DAPA-HF

¿Es la Insuficiencia cardiaca la nueva batalla en la diabetes?
Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Los ensayos (ECA) DAPA-HF (Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction) y el EMPEROR-R (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) evalúan respectivamente la dapagliflozina y la empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección reducida (ICFER) con o sin diabetes (DM). Ambos estudios  demostraron que estos inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa-2 (iSGLT-2) reducen el riesgo combinado de muerte cardiovascular (MCV) u hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC). Sin embargo, ninguno de los dos ECA pudo evaluar los efectos sobre la MCV o la muerte por cualquier causa (MCC). 

Con idea de estimar el efecto de estos iSGLT-2 sobre la IC fatal, IC no fatal y sobre resultados renales en pacientes con ICFER se realizó un metaanálisis con los dos ECA que evaluaban los efectos de los iSGLT-2 sobre los resultados cardiovasculares (CV) en pacientes con ICFER con o sin DM: DAPA-HF y EMPEROR-R. El objetivo final primario era el tiempo para MCC.  Además, se evaluó los efectos en determinados subgrupos de pacientes sobre el riesgo combinado de MCV y HIC. 

Estos subgrupos de pacientes se basaron en: DM tipo 2 (DM2), edad, sexo, tratamiento con inhibidores de la neprilisina (ARNI), clase funcional de la New York Heart Association(NYHA), raza, historia de HIC, filtración glomerular estimada (FGe), índice de masa corporal (IMC) y región.

En los 8474 pacientes de ambos ECA, el efecto estimado del tratamiento fue una reducción del 13% en MCC  (hazard ratio -HR-: 0,87, Intervalo de confianza (IC) 95%: 0,77-0,98; p 0,018) y una reducción del 14% en la MCV (HR: 0,86, IC 95%: 0,76–0,98; p 0,027). Estos iSGLT-2 se acompañaron de una reducción relativa del 26% en el riesgo combinado de MCV o primera HIC (HR: 0,74, IC 95%: 0,68-0,82; p inferior a 0,0001), y una disminución del 25% en el compuesto de HIC recurrentes o MCV (HR: 0,75, IC 95%: 0,68-0,84; p inferior a 0,0001). El riesgo del objetivo renal compuesto también se redujo (HR: 0,62, IC 95%: 0,43-0,90; p 0,013). Las pruebas de heterogeneidad no fueron significativas. 

Los efectos combinados del tratamiento mostraron beneficios consistentes para los subgrupos basados en la edad, el sexo, la DM2, el tratamiento con ARNI y el FGe, pero solo se sugirieron interacciones para los subgrupos basados en la clase funcional de la NYHA y la raza.

Los efectos de la empagliflozina y la dapagliflozina en las HIC fueron consistentes en los dos ECA y sugieren que estos agentes también mejoran los resultados renales y reducen las MCV en pacientes con IC. De hecho la Sociedad Cardiovascular Canadiense y la Sociedad Canadiense de Insuficiencia Cardíaca ya recomiendan el uso de los iSGLT-2 en pacientes con IC leve o moderada con una fracción de eyección inferior a  40% para mejorar los síntomas, la calidad de vida y reducir el riesgo de HIC y MCV. 

Faiez Zannad, João Pedro Ferreira, Stuart J Pocock. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. The lancet August 30, 2020 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31824-9

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. Epub 2019 Sep 19.

Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020.


sábado, 26 de septiembre de 2020


***EASD 2020: La insulina icodec, una insulina semanal con resultados parecidos a la insulina glargina

La evolución de las insulinas (INS) no tiene límite. Ya hablamos de la insulina degludec en alguna ocasión y de su comparación con análogos lentos de la INS, como  la INS glargina U100, sin embargo, hoy comentamos una INS que va más allá, que se emparenta con la duración de los últimos análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) y con los que, tiempo al tiempo, es probable que pudieran llegar a existir asociaciones en la misma presentación.

Se trata de una presentación en el congreso virtual del European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2020 y que salía publicada el mismo día en el N Engl J Med.
Realmente son bienvenidos todos aquellos avances farmacológico que mejoran el cumplimiento terapéutico mediante la simplificación de las dosis de administración, y de ahí la evolución de los análogos de INS o de los aGLP-1, a los que hemos hecho referencia. Son maneras  con las que afianzar el cumplimiento, de aumentar la adherencia terapéutica,  reduciendo en este caso el número de inyecciones que el paciente con diabetes (DM) se autoadministra.
Sin embargo, la alternativa tiene que ser como mínimo de la misma eficacia y seguridad que lo ya existente hasta este momento, para ello se necesitan estudios en fase 2 comparativos entre moléculas que midan la no inferioridad entre lo propuesto y lo existente.

La INS icodec es un análogo de INS con una farmacocinética y farmacodinámica específica que permite con un máximo de concentración de 16 horas tener una vida media de 7 días, y por tanto poder  administrarse una sola vez a la semana.
Comentamos la fase 2 de este ensayo clínico aleatorizado (ECA) de 26 semanas, por objetivos (“treat-to-target”), con simulación (INS semanal o diaria placebo ) entre la INS glargina U100  y la INS icodec en pacientes entre 18-75 años con DM2 en mal control metabólico (HbA1c entre 7 y 9.5%) en tratamiento con metformina (MET)  con o sin inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (iDDP4) y  sin el antecedente de prescripción previa de INS. La aleatorización se hizo 1/1    siendo el período de exposición al tratamiento aquel entre la primera dosis de una u otra molécula y la última del ECA, más 5 (INS glargina) o 6  semanas (INS icodec) suplementarias de seguimiento.

El objetivo primario de efectividad fue el cambio de los niveles de HbA1c desde el inicio a la semana 26, y de seguridad los episodios de hipoglucemias y aquellos efectos secundarios relacionados con la INS 
 Se estudiaron un total de 247 individuos aleatorizados de parecidas características a recibir 1/1 o INS icodec o INS glargina U100, con una HbA1c media de 8,09% en el grupo de INS icodec y de 7,06% en el grupo de INS glargina U100. 

Los cambios en los niveles medios de HbA1c según los grupos fue de -1,33 puntos en el grupo de INS icodec y de -1,15% en el grupo de INS glargina 100, siendo la HbA1c media final de 6,69% en el grupo de INS icodec  y de 6,87% en el de la INS glargina U100 en la semana 26. La diferencia estimada entre los grupos desde el inicio fue de -0,18% puntos (IC 95% -038 a 0,02, p 0,08).
Dos tercios de los pacientes alcanzaron niveles de HbA1c inferiores al 7%.
En cuanto a las tasas de hipoglucemia en nivel 2º ( glucemia inferior a 54 mg/dl) o grave (3º nivel, o alteración del nivel de conciencia) fue bajo, en el grupo de la INS icodec de 0,53 eventos por paciente y año y en el de la INS glargina U100 de 0,46 eventos por paciente y año, una tasa de riesgo estimada de 1,09 (IC 95% 0,45-2,65). No hubo diferencias en cuanto a los efectos adversos secundarios al uso de las INS, y básicamente leves.
Si bien las dosis necesarias para alcanzar los objetivos fueron mayores en la INS glargina U100 no se generaron cambios en el peso corporal entre ambas INS.

Concluyen que esta nueva INS semanal icodec tiene una eficacia y seguridad parecidas a la INS glargina U100 diaria en pacientes con DM2 en mal control metabólico y utilizando MET con o sin iDPP4.  
Este ECA tiene la importancia de tratarse a doble ciego y con un diseño con presentaciones simuladas sin embargo, el hecho de tratarse una fase 2º (número de pacientes y 26 semanas), impide conocer el alcance real de la molécula.
Una INS interesante que probablemente modificará las pautas de tratamiento del paciente con DM2 en mal control, y mejorará la satisfacción de los pacientes.

Julio Rosenstock , Harpreet S Bajaj , Andrej Janež , Robert Silver , Kamilla Begtrup , Melissa V Hansen , Ting Jia 1, Ronald Goldenberg 1, NN1436-4383 Investigators Once-Weekly Insulin for Type 2 Diabetes without Previous Insulin Treatment. N Engl J Med . 2020 Sep 22. doi: 10.1056/NEJMoa2022474. Online ahead of print.

22-09-2020  2.OP 10 Developing better insulins. Once-weekly basal insulin icodec offers comparable efficacy and safety vs once-daily insulin glargine U100 in insulin naive patients with type 2 diabetes inadequately controlled on OADs. Exposición de Rosenstock y publicación trial 


viernes, 25 de septiembre de 2020


***EASD 2020: Nuevos subanálisis del estudio EMPEROR

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Hace escasas semanas presentamos en este blog el estudio EMPEROR  (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure), realizado con pacientes con diabetes mellitus (DM) y sin DM, que  indicaba que los pacientes que recibieron empagliflozina (en adelante empa) respecto a los que recibieron placebo presentaban una reducción del riesgo combinado de muerte cardiovascular (MCV) o una primera hospitalización por insuficiencia cardiaca (HIC) del 25%, una diferencia que estaba principalmente relacionada con una reducción del riesgo de HIC del 31%. Además, la empa también influyó favorablemente en los dos resultados secundarios: se asoció con un menor número de HIC y con una ralentización del deterioro de la función renal, acompañado de un menor riesgo de eventos renales graves independientemente de la presencia o ausencia de DM.

En el congreso virtual del European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2020 han sido presentados los datos de los subanálisis realizados sobre el estudio EMPEROR, la información obtenida para realizar este comentario se basa en las comunicaciones orales expuestas virtualmente.
En los nuevos subanálisis varios aspectos a destacar:

Por una parte, se ha detectado que con empa se reduce un 33% la HIC que precise de la utilización tratamientos inotrópicos o vasopresores. Además se reducen 37% con empa el número de visitas a servicios de urgencias que precisen tratamientos intravenosos por insuficiencia cardíaca (IC) y también se reducen en un 33% los ingresos por IC que precisan atención en unidades de cuidados críticos.
Parece que la empa presenta un comportamiento bidireccional favorable respecto a la clase funcional de IC según la New York Heart Association (NYHA): por una parte enlentece aproximadamente un 30% el empeoramiento de clase funcional y a la vez proporciona una probabilidad del 30% de mejorar de clase funcional.
Respecto a los análisis de resultados de los grupos con DM y sin DM. Empa reduce el tiempo de aparición de HIC o MCV de forma similar en pacientes DM y no DM, p de interacción del 0,57. Para DM se presenta una Hazard Ratio (HR) 0,72 (IC  95%: 0,6-0,87, p 0,0006) y para no DM una HR 0,78 (IC 95% 0,64-0,97; p: 0,022)

Otro dato interesante es que los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) no influyen en el efecto de la empag en el objetivo compuesto primario (MCV+HIC), es decir se obtienen beneficios independientemente del grado de control glucémico.
Si individualizamos cada uno de los componentes del compuesto primario, el efecto es idéntico en la población con DM respecto a la población sin DM tanto en MCV (p de interacción entre DM/no DM: 0,98) como en primera HIC (p de interacción entre DM/no DM: 0,66).
Respecto al compuesto secundario (HIC totales) se reduce de forma análoga en DM y en no DM, p de interacción 0,44, es decir el efecto es similar en ambos grupos. Para DM se presenta un RR 0,65 (IC 95%: 0,5-0,85) y para no DM una RR 0,76(IC 95%: 0,57-1,01).

En cuanto a los resultados renales, es conocido que en los pacientes DM existe un aumento de la tasa de deterioro de la función renal, con empa se enlentece este deterioro renal de forma similar en DM y no DM. En DM se produce un aumento de la tasa de filtración glomerular (FGe) de 2,21 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal por año mientras que en no DM el aumento es de 1,27 ml por minuto por 1,73 m2. Este beneficio renal no está relacionado con el estado basal glucémico.

En el compuesto renal (enfermedad renal terminal+disminución de la función renal) se observa un beneficio renal consistente tanto en DM como en no DM. En DM la HR fue de 0,53 (IC 95% 0,31-0,9) y la HR en no DM fue de 0,42(IC  95% 0,19-0.97).
El último tema a mencionar es que empa reduce un 0,16 % los niveles de HbA1c en pacientes con DM pero no reduce la HbA1c en no DM.

En cuanto a seguridad, en consonancia a los estudios ya publicados, no se detectan diferencias significativas respecto a cetoacidosis, ni hipoglucemias graves en no DM, ni depleción de volumen, ni en amputaciones.
Las conclusiones fundamentales:
*Los pacientes con DM e IC y fracción de eyección reducida (ICFER) presentan más riesgo de IC y de evento renal grave, esto no se ve en prediabetes.
*Empa reduce el riesgo de HIC y retrasa la tasa de deterioro de la función renal de forma similar en DM y en no DM.
*En no DM empa no reduce la HbA1c y no aumenta el riesgo de hipoglucemias.
*Las decisiones relativas al uso de empa para el manejo de la ICFER no deben ser influidas por el estado glucémico del paciente.

https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf

Packer M, Anker SD, Butler J,et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Aug 29. doi: DOI: 10.1056/NEJMoa2022190. Epub 29 Aug 2020.


miércoles, 16 de septiembre de 2020


***ESC Congress 2020: Objetivo cardiovascular y renal de Empagliflozina en insuficiencia cardíaca

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Hasta la fecha, una constante de los ensayos clínicos (ECA) de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) han demostrado un efecto de clase con respecto a las reducciones en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (IC) y una tendencia para el efecto beneficioso sobre los resultados renales.

Hace unos meses comentamos  el estudio DAPA-HF (Dapagliflozina y Prevención de Resultados Adversos en la Insuficiencia Cardíaca) que evalúa la eficacia y la seguridad de Dapagliflozina (en adelante Dapa) en pacientes con IC y fracción de  eyección reducida (ICFER) independientemente de la presencia o ausencia de diabetes tipo 2 (DM2). En los pacientes con IC y ICFER la dapagliflozina frente al placebo presentó una reducción en el riesgo de muerte cardiovascular (MCV) u hospitalización por IC, independientemente de la presencia o ausencia de DM2.

Hoy comentamos el estudio EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients  with Chronic Hear tFailure and a Reduced Ejection Fraction ) cuyo objetivo ha sido evaluar la eficacia y seguridad de Empagliflozina (en adelante empa) en pacientes con IC y ICFER con o sin DM2. 

Se trata de un ensayo clínico doble ciego en el que 3.730 pacientes con IC clase funcional II, III o IV de la New York Heart Association(NYHA) con una fracción de eyección (ICFER) igual o menor de 40% y los niveles de la fracción N terminal de la prohormona del peptido natriurético cerebral (NT-proBNP ) de al menos 1000 pg/ml en función de la fracción de eyección (FE). Los participantes fueron asignados a tratamiento con empa 10 mg o placebo. Además, continuaron recibiendo la terapia estándar para la IC (inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), antagonistas de los Receptores de la angiotensina II (ARA2), beta-bloqueantes (BBs), antagonistas de la aldosterona o sacubitrilo-valsartán y, cuando estuviera indicado, dispositivos cardíacos) y en el caso de los pacientes con DM2 (50%) continuaron su tratamiento antidiabético. Los criterios de exclusión fueron: Filtración glomerular estimada (FGe) inferior a 20 ml/min/1,73m2, hipotensión sintomática o presión arterial sistólica (PAS) inferior a 100 mm Hg.

El objetivo primario fue un compuesto de hospitalización por IC o muerte cardiovascular (MCV) analizada como el tiempo hasta el primer evento. Los objetivos secundarios fueron: el número total de hospitalizaciones por IC  incluidos los eventos iniciales y recurrentes, la mejoría clínica de la IC según el cuestionario Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) y un compuesto de empeoramiento de la función renal (deterioro del FGe, diálisis, trasplante o muerte renal).

Los resultados mostraron que la empagliflozina redujo significativamente el número de eventos del objetivo primario compuesto frente a placebo en un 25% (hazard ratio (HR) 0,75; IC 95% 0,65- 0,86; p inferior a 0,001). Los cocientes de riesgo para el efecto de la empa sobre la MCV y la primera hospitalización por IC fueron, HR 0,92 (IC 95%, 0,75 a 1,12) y HR 0,69 (IC 95%, 0,59 a 0,81), respectivamente. 

El número necesario a tratar (NNT) durante toda la duración del estudio fue de 19 (IC 95% 13- 37) para la variable principal. El efecto de la empagliflozina sobre el resultado primario fue consistente en los subgrupos: pacientes con DM o no DM, entre los pacientes que estaban recibiendo sacubitril-valsartán, HR 0,64 (IC 95%, 0,45 a 0,89), frente a los que no reciben el tratamiento, HR 0,77 (IC 95% , 0,66 a 0,90). 

Empa también influyó favorablemente en los dos resultados secundarios preespecificados que se incluyeron en el procedimiento de evaluación jerárquica. El número total de hospitalizaciones por IC fue menor en el grupo de empa, un HR, 0,70 (IC 95%, 0,58 a 0,85; p inferior a 0,001). 

La tasa de disminución de la FGe durante el período de tratamiento fue más lenta en el grupo de empa que en el grupo de placebo (–0,55 ml/minuto/1,73 m2 por año frente a –2,28 ml/min/1,73 m2 por año), con una diferencia entre grupos de 1,73 ml/minuto/1,73 m2 por año (IC 95%, 1,10 a 2,37; p inferior a 0,001).
En consecuencia, la capacidad de empa para influir favorablemente en la función renal es evidente en pacientes con DM2, en aquellos con IC y en aquellos con ambas condiciones. 
El riesgo de MCV fue un 8% menor con empa que con placebo, un HR 0,92 (IC del 95%, 0,75 a 1,12), comparado con el   18% menor de la dapa en el ensayo DAPA-HF, un HR 0,82 (IC del 95%, 0,69 a 0,98).
Empa presenta un menor riesgo de MCV o hospitalización por IC independiente de la presencia o ausencia de DM2.
Los hallazgos con empa se pueden comparar con los efectos de dapa en el ensayo DAPA-HF. Tanto en el ensayo actual como en el ensayo DAPA-HF, el beneficio del iSGLT2 sobre el resultado compuesto primario se debió principalmente a una reducción de las hospitalizaciones por IC. 
Los 3 tops de la última década en el terreno de la IC son en orden cronológico: la ivabradina, sacubritil/valsartan y los iSGLT2. 

Muchos autores recomiendan los iSGLT2 (Dapa o Empa) como el cuarto tratamiento de la IC con ICFER, tras los IECA/ARA II, los BBs y los antagonistas de la aldosterona.
Cabe reseñar que el estudio ha sido patrocinado por Boehringer Ingelheim y Eli Lilly.

Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure [published online ahead of print, 2020 Aug 29]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2022190. doi:10.1056/NEJMoa2022190

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. Epub 2019 Sep 19.


miércoles, 9 de septiembre de 2020


***ESC CONGRES 2020: Uso de dapagliflozina en pacientes con enfermedad renal crónica con y sin diabetes. Estudio DAPA-CKD

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Desde hace algunos años el estudio de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) nos brinda la posibilidad de afinar más en el tratamiento de nuestros pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y obtener mejoras en cuanto a eventos cardiovasculares (EvCV) y renales. Sin embargo, como ya hemos comentado previamente en este blog, el estudio DAPA-HF (Dapagliflozina y Prevención de Resultados Adversos en la Insuficiencia Cardíaca) permitió conocer ciertos beneficios de la dapagliflozina en pacientes sin DM2 . Este estudio ampliaba nuestras miras, del que hasta ahora había sido exclusivamente un antidiabético no insulínico (ADNI) y lo alzaba hasta los altares de la cardiología, incluyéndolo entre los fármacos para una mejora de la insuficiencia cardiaca (IC) en pacientes con fracción de eyección disminuida (ICFER).

Igualmente, el estudio CREDENCE (Canagliflozin and renal events in Diabetes with established nephropathy clinical evaluation) nos exponía, hace año y medio, que otro iSGLT2 como la empagliflozina podía disminuir la incidencia de enfermedad renal terminal (ERT) así como de EvCV en pacientes con DM2 y deterioro renal establecido. La pregunta derivada parece obvia. ¿Podremos obtener una mejoría en la incidencia de eventos renales en pacientes sin DM2? Como comentábamos la semana pasada, el estudio DIAMOND  planteaba los objetivos intermedios de esta cuestión. En él, se valoraba el uso de dapagliflozina frente a placebo en un grupo reducido de pacientes con ERC y proteinuria pero sin DM2. Los resultados arrojados demostraban que este iSGLT2 no afectaba de forma estadísticamente significativa a la proteinuria,  y el escaso descenso de la tasa de filtrado glomerular estimado FGe durante sus 6 semanas de seguimiento era reversible tras la retirada del fármaco. 

El estudio que hoy presentamos es el DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease), presentado en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) el 30 de agosto pasado, y del que dimos cuenta el abril pasado a través de una nota de prensa, aun no habiéndose presentado ni publicado los resultados. El estudio compara el uso de dapagliflozina 10mg en dosis diaria frente a placebo en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y que recibieran tratamiento con la dosis máxima tolerada de un Antagonista de los Receptores de la angiotensina II  (ARA-II) o un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) desde hacía al menos 4 semanas. Los investigadores definieron la ERC como la presencia de un FGe entre 25 y 75 ml/min/1,73m2 y un coeficiente albúmina/creatinina (CAC) superior a 200 mg/g. El objetivo primario del estudio fue la disminución sostenida en al menos un 50% de la FGe, o el desarrollo en ERT, o la mortalidad derivada de la ERC, o la muerte cardiovascular (MCV).

Para ello, han realizado un ensayo aleatorizado, doble ciego (ECA) y con grupo paralelo en el que han incluido a 4.304 pacientes con ERC, tanto si ésta fuera derivada de DM2 como si no. El 68% de los participantes (2.906) presentaban el diagnóstico de DM2 al inicio del estudio, de los cuales 396 no presentaban ERC derivada de la misma.  El seguimiento medio fue de 2,4 años; y el paciente tipo fue un hombre de 62 años, con una HbA1c de 7,1%, una FGe de 43,1 ml/min/1,73m2 y un CAC de 949mg/g en el que la causa de ERC fue la nefropatía diabética (NDM) (58,3% de los participantes).

Se observó una reducción del objetivo primario conformado por el empeoramiento de la función renal, o la ERT, o la mortalidad renal o la MCV con un Hazard Ratio (HR) de 0,56 (IC 95% 0,45-0,68). Además, los datos arrojaron que el grupo de dapagliflozina 10 mg presentó una disminución de las hospitalizaciones por IC y de MCV , HR 0,71(IC 95% 0,55-0,92), así como un descenso de la mortalidad por cualquier causa (MCC) del 31%; HR 0,69 (IC 95% 0,53-0,88). Se estudió también la necesidad de dializar, de trasplante renal o la mortalidad por causa renal en un objetivo compuesto, demostrando mejora frente a placebo con un HR 0,66 (IC 95% 0,49-0,90).

Los investigadores realizaron (porque estaba especificado previamente) una comparativa entre los pacientes con y sin DM2, demostrando un beneficio similar en ambos sin importar los niveles glucémicos previos.

En conclusión, la dapagliflozina reduce los eventos renales, la mortalidad renal, MCV y MCC tanto en pacientes con DM2 como en pacientes sin ella; posicionando de esta forma al fármaco como una opción altamente recomendable para el tratamiento de la ERC.
Así, el estudio DAPA-CKD viene a traer el beneficio renal al grupo de los iSLGT y acompaña a los resultados obtenidos por la cangliflozina y que presumiblemente culminará la empagliflozina en el EMPA-KIDNEY (The Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin) (previsto para junio de 2022), añadiendo otro efecto clase a este grupo. Además, y sin hacer spoiler, estos datos van en consonancia con los obtenidos en el estudio EMPEROR (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt failure), que traeremos al blog en los próximos días.

Muy buenos datos para los iSGLT2.

Wheeler DC, Stefansson BV, Batiushin M, Bilchenko O, Cherney DZ, Chertow GM, et al. The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics. Nephrol Dial Transplant (2020) 1-12. DOI: 10.1093/ndt/gfaa234

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. DOI: 10.1056/NEJMoa1811744.

David Z I Cherney , Claire C J Dekkers , Sean J Barbour , Daniel Cattran , Abdul Halim Abdul Gafor , Peter J Greasley , et al. Effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin on proteinuria in non-diabetic patients with chronic kidney disease (DIAMOND): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet Diabetes Endocrinol . 2020 Jul;8(7):582-593. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30162-5.


domingo, 6 de septiembre de 2020

***La dapagliflozina en pacientes sin diabetes pero con enfermedad renal crónica. El estudio DIAMOND

El año pasado comentamos los resultados del Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) el único ensayo clínico aleatorizaddo (ECA) hasta ese momento  diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). En éste se  incluyó una población con alto riesgo de enfermedad renal crónica (ERC)  y alto riesgo  cardiovascular (RCV). En éste el 60% de los pacientes tenía un filtrado glomerular estimado (FGe) de 30 a 60 ml por minuto por 1,73 m2. El  objetivo primario estaba compuesto por ERC terminal (diálisis al menos 30 días,  trasplante renal, o  un FGe inferior a 15 ml  por minuto 1,73 m2 durante 30 días), duplicar la creatinina sérica al menos 30 días, o la muerte por ERC  o cardiovascular (CV). Se concluyó (se interrumpió precozmente al alcanzar los objetivos) que en pacientes con DM2 y ERC el riesgo de evolución a insuficiencia renal (IRC) y el riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV) fue menor en el grupo de canagliflozina que en el grupo de placebo tras un seguimiento medio de 2,62 años. Con esto se avalaba que este iSGLT2 podría proteger de la evolución ulterior de la ERC (hasta un tercio)  y de los EvCV en pacientes con DM2 con ERC.

En este sentido faltaba conocer cual era el comportamiento de este tipo de antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en pacientes con ERC pero sin DM2, con la que despejar la idea de que la mejora renal estuviera relacionada con el mejor control metabólico.

La hipótesis de partida es que los iSGLT2 al margen de reducir la HbA1c al inhibir la acción de la SGLT2 en el túbulo proximal de la nefrona aumentado la glucosuria, estas sustancias protegerían el riñón al producir cambios hemodinámicos intrarrenales y sistémicos al fomentar la natridiuresis (al actuar sobre la mácula densa) y una vasoconstricción arteriolar aferente que reduciría la presión intraglomerular en pacientes con hiperfiltración o no.

El estudio   DIAMOND intenta evaluar los efectos de un iSGLT2 sobre los resultados intermedios de protección renal como son la proteinuria y la FGe en pacientes sin DM pero con riesgo de desarrollo de ERC progresivo. Se trata de un ECA realizado entre 2017-19 en 6 hospitales de Canadá, Malasia, y Holanda sobre 58  pacientes sin DM (edad media 51 años, 32% mujeres) entre 18-75 años con ERC y una proteinuria a las 24 horas mayor de 500 mg y menos o igual a 3.500 mg y un FGe de al menos 25 ml/min/1,75 m2 que estaban utilizando inhibidores del sistema renina-angiotensina.  Se les aleatorizó 1/1 a recibir dapagliflocina (27) 10 mg o placebo (26) diariamente. Hubo un período de lavado de 6 semanas y el tratamiento duró 6 semanas.
El objetivo primario fue el cambio de porcentaje desde el inicio de la proteinuria de 24 horas en el grupo de la dapagliflozina frente al placebo. Y el secundario los cambios en las medidas medias de FGe (FGm) (según aclaramiento de iohexol), peso corporal, presión arterial (PA), y concentración de marcadores neurohormonales.

El FGm al inicio fue de 58,3 ml/min/1,75 m2 y la proteinuria de 1110 mg/24 horas (730-1560) con una HbA1c 5,6% (Desviación estandard -DE- 0,4).
En dicho período los cambios en la proteinuria media desde en el grupo de dapagliflozina frente a placebo fueron de  0,9% (IC 95% –16,6 a 22,1; p=0,93) a las seis semanas. Con lo que no se cumplió el objetivo. Y con respecto al FGm los cambios en el grupo de la dapagliflozina fueron de -6,6 ml/min/1,75 m2 (-0,9 a -4,2, p inferior a 0,001). Una reducción que fue reversible tras la semana 6 al suspender la dapagliflozina.

En cuanto a los objetivos secundarios, el peso se redujo 1,5 Kg (0,03 a 3,0; p=0,046), los cambios en la PA sistólica (PAS) y diastólica (PAD), y los cambios en las concentraciones de biomarcadores neurohormonales no se modificaron significativamente en ambos grupos. Los efectos adversos entre ambos grupos fueron parecidos. No se detectaron hipoglucemias ni muertes.

Concluyen que el tratamiento con dapagliflozina en pacientes sin DM y con ERC  y proteinuria  no afectaría a ésta a las 6 semanas de tratamiento, si bien es cierto reduciría leve pero significativamente el FGm, que sería reversible tras la retirada del fármaco.  Este sería el primer ECA en este sentido.
Faltarían datos a largo plazo para confirmar estos resultados, sean tanto en su falta de acción sobre la proteinuria como su mejoría en FGm. 

Hay que decir con todo, que los resultados a más largo plazo de los iSGLT2 en pacientes con ERC y sin DM  se evaluaran en otros como el DAPA-CKD y el  EMPA-KIDNEY.

David Z I Cherney , Claire C J Dekkers , Sean J Barbour , Daniel Cattran , Abdul Halim Abdul Gafor , Peter J Greasley , et al. Effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin on proteinuria in non-diabetic patients with chronic kidney disease (DIAMOND): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet Diabetes Endocrinol . 2020 Jul;8(7):582-593. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30162-5.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.


domingo, 23 de agosto de 2020


***COVID-19: La metformina es capaz de reducir la mortalidad en pacientes con diabetes y COVID-19

De vez en cuando hablamos de la infección por el  SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2) conocido como COVID-19 (Coronavirus disease-2019) en relación a la diabetes (DM). Lo tratamos por afectar más a los pacientes con DM y porque su evolución es peor.

Ya vimos como la DM compartiría vías físiopatológicas con la infección por el COVID-19, por que  ciertos receptores comunes podrían condicionar mayor contagiosidad de la infección y mayor gravedad si se contrae.  En este sentido hemos hablado como los receptores de la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE2) y los de la  dipeptidil peptidasa-4 humana (DPP4) tendrían acciones metabólicas y pleiotrópicas y estarían implicados en ciertos mecanismos que regulan la homeostasis de la glucosa, la fisiología renal y cardiovascular (CV), y lo más importante su influencia en la inflamación tras la viremia (quimiocinas, citocinas inmunomoduladoras). Estos receptores, tal como comentamos se encuentran además de en el pulmón en los intestinos, el páncreas, los riñones...

También hemos visto como los diversos fármacos utilizados en el tratamiento de la DM pueden o ser inócuos (iDPP-4) o deben utilizarse con precaución o evitarse según las situaciones (ejemplo los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 -iSGLT2-).

Hoy traemos aquí un estudio observacional retrospectivo realizado en un Hospital terciario de University of Alabama at Birmingham (UAB)  sobre 25.326 pacientes identificados de una base de datos médica entre 25 febrero y 22 de junio del 2020 con el diagnóstico de COVID-19 que intentó evaluar los factores que pudieran afectar a la mortalidad por cualquier causa (MCC) en paciente que a su vez presentaban DM utilizando un sistema estadístico simple y múltiple de regresión logística lineal.

Según éste la probabilidad en forma odds ratio (OR) de contraer la infección por COVID-19 fue desproporcionalmente alta en los individuos de raza negra OR 2,6 ( IC 95% 2,19-3,10; p inferior a 0,0001) en los obesos OR 1,93 (IC 95% 1,64-2,28; p inferior a 0,0001), en los que presentaban hipertensión arterial (HTA) OR 2,46 (IC 95% 2,07-2,93; p inferior a 0,0001), y aquellos con DM OR 2,11 (IC  95% 1,78-2,48; p inferior a 0,0001). 

La DM, por su parte, estuvo asociada de manera importante con la MCC siendo el OR 3,62 (IC 95% 2,11-6,2; p inferior a 0,0001) y surgió como un factor independiente en las diversas poblaciones tras hacer las correcciones por edad, sexo, raza, obesidad e HTA.
Sin embargo, todo esto era conocido, lo que ha traído el comentario a este blog, es el hecho de que el tratamiento con metformina (MET) en los pacientes que la ingerían, estuvo asociado de manera independiente y significativa con la MCC en sujetos con DM que estuvieran infectados por el COVID-19, siendo el OR 0,33 (IC 95% 0,13-0,84; p=0,0210).
Según este análisis retrospectivo de esta población de pacientes con infección por COVID-19 la DM sería un factor de riesgo importante de MCC, un riesgo que se reduce de manera importante (hasta un 70%), tras ajustarlo por diversos factores confusores, si los pacientes tomaban MET.

Esta es una buena noticia, y es el cuarto estudio observacional en este sentido que avalan a la MET, pero faltan estudios aleatorizados (ECA) que respalden estos resultados.
Como siempre se plantea si lo que realmente se ha medido es el comportamiento de la MET o que los pacientes que tomaban este fármaco antidiabéticos seleccionara a un tipo de paciente determinado, que fueran más sano o con menos comorbilidad… Hubiera sido interesante aplicar un sistema de emparejamiento semejante de los pacientes en forma de “Propensity score matching”.

La explicación del comportamiento de la MET en la infección por el virus COVID-19 se la ha relacionado con su acción sobre la insulinorresistencia, del control ponderal, glucémico y sobre todo por su posible influencia en la reducción de la inflamación, reducción de la vía de hiperactivación inmumune y neutrofílica, acción antitrombótica y de la inhibición de la introducción del virus en la células por la fosforilación de  los receptores de la encima ACE2.
Con todo, no hay que olvidar que la MET estaría contraindicada en riesgo de fallo multiorgánico y en la insuficiencia renal por el riesgo de acidosis láctica. 

A grandes rasgo por lo publicado (4 estudios) hasta el momento la MET sería capaz de reducir la MCC en al menos un 25% en pacientes con DM2 y COVID-19.

Andrew Crouse, Tiffany Grimes, Peng Li, Matthew Might, Fernando Ovalle, Anath Shalev METFORMIN USE IS ASSOCIATED WITH REDUCED MORTALITY IN A DIVERSE POPULATION WITH COVID-19 AND DIABETES. medRxiv . 2020 Jul 31;2020.07.29.20164020. doi: 10.1101/2020.07.29.20164020. Preprint

Cariou B, Hadjadj S, Wargny M, Pichelin M, Al-Salameh A, Allix I, Amadou C, Arnault G, Baudoux F, Bauduceau B, et al. Phenotypic characteristics and prognosis of inpatients with COVID-19 and diabetes: the CORONADO study. Diabetologia. 2020;63(8):1500-15.

Bramante C, Ingraham N, Murray T, Marmor S, Hoversten S, Gronski J, McNeil C, Feng R, Guzman G, Abdelwahab N, et al. Observational Study of Metformin and Risk of Mortality in Patients Hospitalized with Covid-19. medRxiv : the preprint server for health sciences. 2020.

A J Scheen . Metformin and COVID-19: From cellular mechanisms to reduced mortality. Diabetes Metab . 2020 Aug 1;S1262-3636(20)30098-7. doi: 10.1016/j.diabet.2020.07.006. Online ahead of print.


domingo, 16 de agosto de 2020


***COVID 19: Más amputaciones en los pies diabéticos durante el confinamiento por COVID-19

La pandemia por la infección del síndrome respiratorio agudo debido al coronavirus 2 (SARS-CoV-2), en adelante COVID-19, ya tratado en diversas ocasiones en este blog, ha producido y está produciendo una morbimortalidad directa por el virus y una indirecta por todas aquellas actividades que el sistema sanitario dejo de hacer, sobre todo en pacientes crónicos como aquellos afectos de diabetes (DM).

Los confinamientos decretados para evitar la trasmisión de la enfermedad han afectado de manera rotunda al control de las enfermedades crónica tales como la DM, y en el caso que nos ocupa en aquellos afectos de pie diabético (PDM). Los pacientes con DM afectos de úlceras en los pies (UD) precisan un control especial pues ésta no solo afecta a la salud del pie si no a la morbimortalidad y la calidad de vida del paciente con DM, como han mostrado diversos estudios.

La interrupción del diagnóstico y del tratamiento precoz es causa de incremento en los ingresos hospitalarios y de las amputaciones.
Se trata de un estudio realizado en Italia que evaluó las características de los pacientes con DM y UD que fueron atendidos en un centro de asistencia terciaria, el  Division of Endocrinology and Metabolic Diseases at the Teaching Hospital of University of Campania “Luigi Vanvitelli” (Nápoles, Italia) durante el confinamiento por COVID-19 (entre el 9 marzo y el 18 mayo del 2020) que se comparó con aquellos DM con UD  atendidos en el mismo centro  los primeros 5 meses del año anterior (2019). Se valoraron parámetros demográficos, clínicos, bioquímicos,…y si éstos habían tenido que ser atendidos en los servicios de urgencias.

Se utilizó test para la comparación de las variables continuas y el riesgo relativo (RR) en un modelo logarítmico de regresión binomial.
En el estudio se incluyeron a 63 pacientes, de los cuales 25 correspondieron al 2020 y 38 al año anterior. Ambos grupos eran homogéneos en edad, duración de la DM, y niveles de HbA1c. Sin embargo, hubo una preponderancia de los varones en ambos grupos y con algo mayor proporción de estos en el grupo del 2020 (p inferior a 0,055).
Como primera característica, por otra parte esperada, la proporción de pacientes que acudieron a la visita ambulatoria externa del  grupo del 2020 fue significativamente más reducida que la del 2019 (16% frente a  45%, p inferior a 0,028), al tiempo que la proporción de aquellos que acudían a los servicios de urgencias fue mayor (76% frente a  26%, p inferior a 0,001).

En general no hubo diferencias significativas en los parámetros bioquímicos salvo en la ratio albumina/creatinina que fue significativa mayor en el grupo del 2020 (mediana 58 mg, rango intercuartil  23 frente a 36,  p inferior a 0,050).
No se encontraron diferencias en la duración de la UD, prevalencia de enfermedad arterial periférica, neuropatía y osteomielitis, y en el porcentaje de pacientes que informaron de historia de UD.

Como hecho más sobresaliente hubo una mayor y significativa prevalencia en el grupo del 2020 frente al del 2019 en episodios de gangrena (64 frente a 29%, p inferior 0,009) y la proporción de pacientes que requirieran amputación de la extremidad (60 frente al 18%, p inferior a 0,001). De ahí que el RR de amputación en el grupo del 2020 frente al del 2019 fuera de 3,26 (IC 95% 1,55–6,84), y 2,50 (IC 95% 1,18–5,29) tras ajustarla por sexos. Es decir, los pacientes con UD acudieron más a urgencias y tuvieron la albuminuria más alta y hasta tres veces mayor riesgo relativo de amputación frente a los pacientes con la misma patología un año antes.

Todo ello nos sugiere que la falta de atención en la prevención de aquellos factores que pudieran conducir a la pérdida de la extremidad inferior debidos al confinamiento agravaron la evolución del PDM de dichos enfermos.

Paola Caruso , Miriam Longo, Simona Signoriello, Maurizio Gicchino, Maria Ida Maiorino, Giuseppe Bellastella , Paolo Chiodini, Dario Giugliano, Katherine Esposito. Diabetic Foot Problems During the COVID-19 Pandemic in a Tertiary Care Center: The Emergency Among the Emergencies. Diabetes Care . 2020 Jul 23;dc201347. doi: 10.2337/dc20-1347. Online ahead of print.


domingo, 12 de julio de 2020


***La pobreza sería el principal factor de riesgo de enfermedad coronaria

La situación socioeconómica (SSE) es causa de morbimortalidad en la población. Es causa de enfermedad cardiovascular (ECV) y está relacionado con la mayor prevalencia de diabetes tipo 2 (DM2), como hemos visto en distintos post anteriores.

Hoy hablamos de la enfermedad coronaria (ECC) como la principal causa de muerte en Estados Unidos y su relación con la SSE de la población, país donde es la primera causa en aquellos individuos con bajos ingresos al tiempo que el cáncer lo sería en ingresos elevados.

Y aunque, también como hemos visto en las tendencias de las distintas encuestas epidemiológicas, ha ido menguando en las últimas décadas habida cuenta la mayor actuación sobre el tabaquismo, la hipertensión arterial (HTA), la dislipemia, la obesidad…y por los mejores tratamientos en los eventos agudos (síndrome coronario agudo..), se sospecha que existen diferencias sustanciales en la incidencia y la recuperación de los eventos según la SSE de los pacientes. Se cree que existiría una asociación inversa entre SSE y la mortalidad por ECC.
Ya en los años 50 en el primer estudio de Framingham se reconoció a la SSE como un factor potente e independiente a nivel individual de ECC.

Ciertamente aunque este exceso de riesgo se atribuye a una mayor carga de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) tradicionales en aquellos con baja SSE,  sin embargo estos solos no explican totalmente las diferencias, que se achacan a la misma SSE y otros factores relacionados con ésta y al margen como factor independiente de la enfermedad.

Se trata, por tanto, de las conclusiones surgidas de un estudio de simulación mediante ordenador  que cuantificó la contribución del SSE sobre la ECC prematura producida en adultos de EEUU entre los 35 y 64 años de edad sobre datos de diversas bases de datos y aquellos publicados de diversas cohortes americanas representativos de dicha sociedad. Se utilizó un  modelo de “Cardiovascular Disease Policy Model” (modelo de transición de estado Markov) con el que establecer la simulación en los adultos americanos estimando las tasas de  exceso de IAM y de muertes por ECC en individuos con bajo SSE. Se cuantificó la proporción del exceso de eventos atribuibles a los FRCV tradicionales en comparación con aquel atribuible a factores asociados con SSE. Así el objetivo fue estimar el exceso de ECC de individuos de EEUU con bajos  SSE y la proporción atribuible a los FRCV tradicionales y aquellos otros asociados al SSE.
La SSE se definió como tener unos ingresos por debajo el 150% de nivel federal declarado de pobreza o tener unos niveles de educación inferiores a los niveles medios.

Según este análisis aproximado 31,2 millones de adultos americanos entre 35-64 años tiene bajos SSE  de los cuales la mitad (51,3%) son mujeres. Comparados con aquellos de altos SSE, tanto hombres como mujeres los individuos de bajo SSE tienen el doble de tasas de IAM; en varones 34,8 (ICi –intervalo de confianza incierto- 95% 31,0-38,8) frente 17,6 (ICi 95% 16,0-18,6) y en mujeres 15,1 (ICi 95% 13,4-16,9) frente a 6,8 (ICi 95% 6,3-7,4);   y de muerte por ECC, en varones 14,3 (ICi 95% 13,0-15,7) frente a 7,6 (ICi 95% 7,3-7,9) y en mujeres de 5,6 (ICi 95%  5,0-6,2) frente a 2,5 (IC 95% 2,3-2,6) por 10.000 persona-año.
Según esto la mayor carga de FRCV tradicionales en los adultos con SSE bajo explicaría el 40% del exceso de eventos, quedando un 60% del riesgo de los mismos atribuible a otros factores asociados con la baja SSE.

Según esta cohorte simulada de 1,3 millones de adultos mayores de 35 años en el 2015 con bajo SSE el modelo proyectó que 250.000 individuos (19%) desarrollarían una ECC antes de los 65 años. El 48% de dichos casos (119.000) sobrepasarían lo esperado para individuos con alto nivel de SSE.
Ello sugiere que aún controlando los FRCV tradicionales el hecho de tener una SSE mantendrán su exceso de riesgo de ECC y de mortalidad (60%) por esta causa  frente a otros individuos de mayor nivel de SSE.

¿Cuales serían las causas?, se barajan tres.

1º-Mayores estresores psicosociales que generan cambios biológicos ligados a la ateromatosis por niveles elevados de catecolaminas, cortisol…En EEUU la discriminación por raza sería un factor de estrés psicosocial en ciertas etnias.

2º-Una menor oportunidad económica y educacional a acceder a comidas saludables, entornos seguros, y actividad física reglada. Hábitos tóxicos de riesgo (tabaquismo, alcohol..)

3º-Las normas sociales; la influencia de los individuos con altos SSE se asociaría con decisiones de estilo de vida más saludables.

Al margen de esto, un tercio de los niños estadounidenses viven en la pobreza lo que les aumenta el background de los FRCV de ECC desde la más tierna edad, además  los individuos con bajo SSE tiene un menor acceso a los cuidados médicos que los de mayor SSE.
El problema principal que se deriva de este estudio es que si bien existen ecuaciones de RCV que incluyen esta variable, las tablas de RCV de la American College of Cardiology and American Heart Association para EEUU no.

Hay que decir que la metodología de este estudio simulado está sometido a diversas limitaciones,  que hacen que los resultados deban tomarse con precaución.

Rita Hamad, Joanne Penko, Dhruv S Kazi, Pamela Coxson, David Guzman, Pengxiao C Wei , Antoinette Mason, Emily A Wang , Lee Goldman, Kevin Fiscella, Kirsten Bibbins-Domingo. Association of Low Socioeconomic Status With Premature Coronary Heart Disease in US Adults. JAMA Cardiol . 2020 May 27;e201458. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1458. Online ahead of print.

George A Mensah. Socioeconomic Status and Heart Health-Time to Tackle the Gradient. JAMA Cardiol . 2020 May 27. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1471. Online ahead of print.


domingo, 28 de junio de 2020


***¿El COVID-19 ha creado un nuevo tipo de diabetes mellitus?

Los números nos dicen que  el porcentaje de pacientes ingresados en las Unidades de Cuidados Intensivos  (UCI) y que además tienen la diabetes tipo 2 (DM2) no es desdeñable. En post anteriores vimos como en China sobre una muestra de 1.099 pacientes ingresados con COVID-19 (Coronavirus Disease 2019)  la Diabetes (DM) suponía el 27% de aquellos que ingresaban en la UCI, con ventilación asistida...frente al 6,1% de aquellos sin esta patología. Más cerca, en el mundo occidental sobre 7.162 pacientes según el  Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de Estados Unidos (EEUU) la DM se encontraba en el 24% de los pacientes no ingresados en la UCI y en el 32% de los que ingresaron por esta situación tenían DM. O, que de 9.371 con COVID-19 ingresados 3.490 (37%) pacientes con  DM habían fallecido por esta condición en Nueva York.  De lo que queda la impresión de un nexo que uniría ambas entidades, la DM y la infección por COVID-19.

En post anteriores vimos como existían vías fisio-patológicas compartidas entre la enfermedad DM2 y la infección por coronavirus (CoV), de modo que ciertos receptores comunes podrían condicionar mayor contagiosidad de la infección y gravedad de la misma una vez contraída. También se postuló que diversos fármacos utilizados en el paciente con DM2 podrían modificar su acción o incluso tener efectos adversos o beneficiosos, fueran los inhibidores de la  dipeptidil peptidasa-4 humana (DPP4) o aquellos que actúan sobre la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE2). Y es que muchas células de cuerpo humano tiene receptores que facilitarían la entrada del CoV como las ACE2 y la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRRSS2).

Tanto el ACE2 como la DPP4 tiene acciones metabólicas pleiotrópicas y se encuentran en los mecanismos que regulan la inflamación (quimiocinas, citocinas inmunomoduladoras), la homeostasis de la glucosa, la fisiología renal y cardiovascular (CV).
Estos tres receptores se encuentran no solo en el pulmón, si no en los intestinos, páncreas, riñón... Y sobre todo la ACE2 sobre el páncreas y los riñones.
Tanto la influencia de la infección sobre la insulinorresistencia periférica como el daño directo sobre el páncreas explicarían la respuesta exagerada hiperglucémica o su efecto diabetogénico en pacientes sanos.

En otros post comentamos un trabajo de Bruce Bode et al, un estudio retrospectivo observacional de pacientes con test del COVID positivo en los que se evaluó el control glucémico y los resultados clínicos en pacientes con o sin DM, o  con o sin hiperglucemia aguda no controlada e ingresados entre marzo y abril del 2020. Según éste entre los 570 pacientes que murieron o fueron dados de alta,  la tasa de mortalidad fue del 28,8% los  pacientes con DM y/o hiperglucemia no controlada en comparación con el 6,2% de 386 pacientes sin DM o hiperglucemia (p inferior a 0,001). Que la tasa de mortalidad de los pacientes con DM y COVID-19 llegó a ser hasta 4 veces superior a la tasa de aquello ingresados sin DM o hiperglucemia. Así, colateralmente,  la hiperglucemia tendría  un papel fundamental en el pronóstico, de modo que un tratamiento efectivo glucémico prevendría el ingreso y la mortalidad de aquellos con DM. 

Sin embargo, dirigimos el foco al hecho de si la infección por este coronavirus podría precipitar o generar una DM, pues existen indicios que podría precipitar la DM en individuos sanos que han padecido esta afección.  Es poco el tiempo transcurrido para poder tener una idea clara pero hoy a partir de una carta clínica en el N Engl J Med firmada por Francesco Rubino et al, del  King's College  de Londres y un nutrido panel de expertos europeos, australianos y de EEUU,  empezamos a dar un sentido distinto a este tema, pues en esta se nos informa sobre un registro global de la DM en relación con la infección por COVID-19 en individuos previamente sanos,  el “CoviDiab registry”. 

Con éste se intentan determinar las características de los pacientes que debutan con DM tras la infección por el coronavirus e investigar la patogénesis, las complicaciones y el manejo de esta entidad.
Se registran las complicaciones agudas, cetoacidosis, hiperosmolaridad, resistencia grave a la insulina (utilización de altas dosis)..  e intenta determinar si esta situación se mantiene en el tiempo.
Sería un primer paso para dar respuesta a esta sospecha, y su objetivo es definir el fenotipo de estos nuevos pacientes con hiperglucemia tras la infección sin antecedentes previos de DM o HbA1c elevada. 

Los casos documentados, al no conocer el mecanismo exacto, no es posible clasificarlas como DM tipo 2  o DM tipo 1 (DM1) o como una nueva forma de DM (una diabetes secundaria).
Con todo, no es un tema cerrado, y existen aquellos que no están de acuerdo de que el virus sea capaz de generar la DM en pacientes sanos;  habida cuenta la falta de datos hasta el momento por ahora se trataría de  una suposición, pero este  “CoviDiab registry sería una iniciativa en el buen camino de una respuesta.

Francesco Rubino, et al. New-Onset Diabetes in Covid-19. N Engl J Med. Published online June 12, 2020. Letter

Miriam E. Tucker. New Global Registry Investigates COVID-19 and New-Onset Diabetes. Medscape. June 13, 2020
http://covidiab.e-dendrite.com/

Drucker DJ. Coronavirus infections and type 2 diabetes-shared pathways with therapeutic implications. Endocr Rev. 2020 Apr 15. pii: bnaa011. doi: 10.1210/endrev/bnaa011.

Iacobellis. COVID-19 and Diabetes: can DPP4 inhibition play a role?. Diabetes Research and ClinicalPractice (2020), https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108125 

Bruce Bode, Valerie Garrett, Jordan Messler, S.F.H.M,, Raymie McFarland, Jennifer Crowe, Robby Booth , David C. Klonoff.Glycemic Characteristics and Clinical Outcomes of COVID-19 Patients Hospitalized in the United States. J Diabetes Sci Technol. Published online April 17, 2020


miércoles, 24 de junio de 2020


***ADA virtual 2020. Vertis Cardiovascular Trial

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Ertugliflocina es el cuarto fármaco Inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) que informa sobre los resultados cardiovasculares (CV), después de la empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina. Hasta la fecha parecía haber un efecto de clase consistente con respecto a las reducciones en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (IC), pero las reducciones de eventos cardíacos adversos mayores (“MACE”)  fueron estadísticamente significativas sólo para canagliflozina y empagliflozina. Merck anunció previamente que la ertugliflozina no había logrado igualar a sus rivales en los MACE,  compuesto de muerte CV (MCV) u hospitalización por IC, MCV y el objetivo renal. A pesar del anuncio esperábamos los resultados.

En los estudios iniciales la ertugliflozina presenta una reducción media de la HbA1c 0,8-1,2% en mono o biterapia. Una pérdida media de peso de 3 Kg, una reducción de la presión arterial sistólica (PAS) de 4-6 mmHg, un descenso transitorio de la tasa de filtración glomerular estimada (FGe) consistente a la clase de los iSGLT2.
El objetivo del estudio fue la NO inferioridad frente a placebo al evaluar la seguridad CV de la ertugliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida (ECVa).
Objetivo primario (no inferioridad, margen 1,3 ) 

• Objetivo compuesto de  MACE: MCV,  infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal o accidente cerebrovascular (ACV) no fatal.

Objetivo secundario (superioridad) :

• Objetivo compuesto de MCV u Hospitalización por IC

• MCV

• Objetivo renal (muerte renal, diálisis/trasplante, doblar la creatinina )

• Componentes individuales de los MACE

• Hospitalización por IC

• Todas las causas de mortalidad (MCC)

Diseño del estudio: Estudio multicéntrico, prospectivo, randomizado, doble ciego donde los pacientes (n 8.246) fueron asignados al azar de forma 1: 1: 1 a ertugliflozina 5 mg (n = 2.752), 15 mg (n = 2.747) o placebo (n = 2.747). Seguimiento de 3,5 años. Edad media de 64 años, duración de la DM2 de 13 años, un 70 % hombres. HbA1c media 8,2%, índice de masa corporal (IMC) 32. FGe medio  75 ml / min / 1,73 m2 ; sin embargo, el 22% de los participantes tenían un FGe inferior o igual a 60 ml/min.

Criterios de inclusión: DM2, edad ≥ 40 años, ECVa establecida (enfermedad coronaria, ACV y/o arteriopatía periférica). Fármacos hipoglucemiantes estables durante al menos 8 semanas antes de la participación en el estudio.

Criterio de exclusión: DM1 o antecedentes de cetoacidosis. FGe inferior a 30 ml/ min en la visita de selección. IC de clase IV de la New York Heart Association (NYHA).

Resultados principales:
Reducción media de la HbA1c de Ertugliflozin 5 mg: –0,5% (–0,5 a –0,4); p inferior a a 0,001 y Ertugliflozin 15 mg: –0,5% (–0,6 a –0,5); p inferior a 0,001.  Reducción media de peso a las 52 semanas Ertugliflozin 5 mg: 2,4 Kg y Ertugliflozin 15 mg: 2,8 Kg y placebo 0,4 Kg. Reducción media de PAS a las 52 semanas Ertugliflozin 5 mg: –2,6 mmHg (–3,3 a –1,9); p inferior a 0,001;  Ertugliflozin 15 mg: –3,2 mmHg (–3,9 a –2,5) p inferior a 0,001.

Objetivo compuesto MACE,  hazard ratio (HR) 0,97;IC 95%; 0,85-1,11, p inferior a 0,001) para no inferioridad. Sin diferencias entre 5 y 15 mg del fármaco. La  MCV HR 0,92 (0,77-1,11), el IAM no fatal HR 1,0 (0,86 a 1,27) , el AVC no fatal HR 1,0 (0,76 a 1,32). 

MCV o Hospitalización por IC HR0,88 (IC 95% CI, 0,75 a 1,03) sin diferencias por subgrupos. La Hospitalización para IC HR 0,70; (IC 95%, 0,54- 0,90). La MCV HR, 0,92 (IC 95%, 0,77-1,11), la IC HR, 0,70 (95% CI, 0,54-0,90), el objetivo renal HR, 0,81 (IC 95, 0,63-1,04) P=0,08

En general es seguro y con buena tolerancia. Infección de orina e infección genital ya conocidas, baja frecuencia de daño renal, cetoacidosis y amputaciones sin significación, sin ninguna gangrena de Fournier.

Los resultados de este ECA indican que la ertugliflozina no es inferior al placebo para reducir los MACE en pacientes con DM2 y ECV establecida. Los resultados indican el potencial de la ertugliflozina para reducir el riesgo de hospitalización por IC y se observa una tendencia para el efecto beneficioso sobre los resultados renales, aunque esto no fue estadísticamente significativo. Es importante destacar que las definiciones de resultados compuestos relacionados con el riñón variaron entre los ECA. 

Cannon CP, McGuire DK, Cherney D, et al. Results of the eValuation of ERTugliflozin EffIcacy and Safety CardioVascular Outcomes Trial (VERTIS CV). Presented at: 80th American Diabetes AssociationScientificSessions; June 16, 2020.

McNeill AM, Davies G, Kruger E, Kowal S, Reason T, Ejzykowicz F, Hannachi H, Cater N, McLeod E.  Ertugliflozin Compared to Other Anti-hyperglycemic Agents as Monotherapy and Add-on Therapy in Type 2 Diabetes: A Systematic Literature Review and Network Meta-Analysis. Diabetes Ther. 2019 Apr;10(2):473-491. doi: 10.1007/s13300-019-0566-x. Epub 2019 Jan 28.

Cannon CP, McGuire DK, Pratley R, et al. Design and baseline characteristics of the eValuation of ERTugliflozin effIcacy and safety CardioVascular outcomes trial (VERTIS-CV). Am Heart J. 2018;206:11–23


domingo, 7 de junio de 2020


***El ayuno intermitente diario tendría efectos beneficiosos sobre la salud

No hay muchos trabajos sobre las propiedades beneficiosas o dañinas del ayuno. Hemos hablado en alguna ocasión del ayuno intermitente, como el que se practica en el Ramadán por los musulmanes. 

El ayuno en sí, así como comentamos, en alguna ocasión es causa de glucogenolisis y de lipólisis y con ello aumentan los cuerpos cetónicos, que a su vez son capaces de estimular la enzima  lipoproteínlipasa incrementando las LDL-c , estimulando el catabolismo proteico, y el riesgo de cetoacidosis (CAD). El riesgo del ayuno en pacientes con diabetes (DM) son las posibles hipoglucemias, la descompensación cetoacidotica, la deshidratación y el riesgo de trombosis. Con todo, el ayuno no solo genera riesgos.

En los ayunos intermitentes (diarios) con ingesta compensatoria nocturna, como en el período del Ramadán, se ingieren gran cantidad de hidratos de carbono (HC) de absorción rápida y de grasas de modo que la cantidad total diaria de calorías se suele mantener y por ello no suele afectarse el peso corporal.

Por otro lado,  se ha constatado en animales de laboratorio que períodos de ayuno mejoran la supervivencia, los eventos cardiovasculares (EvCV),  y del cáncer, …pues existiría una mejoría e la sensibilidad a la insulina (INS), de otros biomarcadores inflamatorios, y del estrés oxidativo. En ayunos controlados se mejoran los niveles de glucemia, de los lípidos, del peso al tiempo que se  reduce la presión arterial (PA).

El ayuno intermitente pudiera ser cardioprotector en animales al incrementarse la adipoquina y la  adiponectina, se afectaría la leptina, la IL-6, la TNF-α y la IGF-1, que, contradiciendo el inicio de este escrito, generaría descensos del LDL-c y del colesterol total.

Hoy hablamos de un estudio de laboratorio sobre pacientes sanos que realizan ayunos intermitentes del Ramadán y enfocado sobre los cambios que se producen a nivel neuro-humoral al cambiar el ritmo circadiano en la ingesta alimentaria, algo que afecta a los relojes hepáticos y de otros órganos. En modelos animales (roedores) se demuestra que esta situación produce una activación del RNA mensajero y con ello la  síntesis de diversas vías de creación de proteínas que actúan sobre los HC y las proteínas.
Sin embargo, los ratones comen de noche, y su actividad también es nocturna, al contrario de los humanos, por lo que el modelo, a primera vista, no es muy adecuado.

En nuestro caso se trataría de preservar la actividad física diurna, desayunando ante de la salida del sol y comiendo a la puesta del mismo, con la hipótesis de que este patrón optimizaría las proteínas reguladoras contra el cáncer, el síndrome metabólico (SM) y sus complicaciones cardiovasculares (CV).
El estudio se realizó en 14 muchachos de 18 años o más, sanos con un índice de masa corporal inferior a 30 Kg/m2 que no tomaban medicación alguna, y aprovechando el mes del Ramadán. Se programó una visita de una hora dentro de las 12 semanas previas a los 30 días del ayuno intermitente de 14 horas. El ayuno empezaba después del desayuno antes del amanecer y finalizaba con el ocaso con la cena durante 30 días. El ayuno consistía evitar comer y beber en dicho período temporal. No existió restricción calórica en las horas permitidas.

Se hicieron análisis de biomarcadores proteonomicos mediante cromatografía de alto rendimiento y espectometría de masas cuatro semanas antes del iniciar el ayuno tras una noche en ayuno, y al final de las 4 semanas del ayuno intermitente,  después de 8 horas en ayuno al final de la 4 semana de los 30 días de ayuno intermitente y a la semana después de finalizar el mismo tras una noche en ayuno.

Este estudio mostró como un ayuno intermitente de 30 días se asociaría con un perfil proteinómico anticancerígeno, sobre proteínas clave reguladoras del metabolismo HC y lipidico, del reloj circadiano, del remodelamiento del citoesqueleto, del sistema inmunitario y de la función cognitiva; por lo que, según los autores tendría efectos protectores contra el cáncer, el SM, la enfermedad de Alzheimer y las alteraciones neuropsiquiátricas. Y todo ello en ausencia de restricción calórica y pérdida ponderal significativa.

Lo que sugeriría que el ayuno realizado durante el Ramadán tendría efectos beneficiosos sobre el organismo de los que lo practican. La importancia de este pequeño estudio es que se trata del primero que estudia este tema, y es importante pues enfatiza las propiedades saludables de esta práctica religiosa.

Ayse L Mindikoglu , Mustafa M Abdulsada , Antrix Jain , Jong Min Choi , Prasun K Jalal , Sridevi Devaraj , Melissa P Mezzari , Joseph F Petrosino , Antone R Opekun , Sung Yun Jung. Intermittent Fasting From Dawn to Sunset for 30 Consecutive Days Is Associated With Anticancer Proteomic Signature and Upregulates Key Regulatory Proteins of Glucose and Lipid Metabolism, Circadian Clock, DNA Repair, Cytoskeleton Remodeling, Immune System and Cognitive Function in Healthy Subjects. J Proteomics . 2020 Apr 15;217:103645. doi: 10.1016/j.jprot.2020.103645. Epub 2020 Jan 9.

James E Brown, Michael Mosley, Sarah Aldred.  Intermittent Fasting A Dietary Intervention for Prevention of Diabetes and Cardiovascular Disease? British Journal of Diabetes and Vascular Disease. 2013;13(2):68-72. 


domingo, 17 de mayo de 2020


***COVID 19: Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina o los antagonistas de los receptores de la angiotensina II no influirían en el COVID-19

Hace escasos días hice un comentario sobre un estudio de Mehta N et al publicado en JAMA Cardiol. sobre la influencia en la contagiosidad y la severidad de la infección por el SARS (Síndrome Respiratorio Agudo Severo)-CoV-2 (en adelante COVID-19) de los pacientes que con hipertensión arterial (HTA) ingerían inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) o los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII). 

Fue un estudio sobre una población de 18.472 pacientes sometidos a la prueba del COVID-19; tenían una edad media de 49 años, el 40% eran varones y el 69% eran de raza blanca (un elemento a tener en cuenta con los IECA y ARAII). De éstos 2.285 (12,4%) estaban tomando IECA o ARAII.  El test positivo a COVID-19 se documentó en 1.735 de los 18.472 pacientes (9,4%). Entre éstos 116 (6,7%) tomaban IECA y 98 (5,6%) ARAII.

Y es que virus del COVID-19 dentro de sus mecanismos fisiopatológicos de infección para ingresar a las células huésped está la capacidad de unirse al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) transmembrana. La expresión de esta encima al alzan en el ser humano tras la ingesta de estos fármacos  podría tener alguna influencia en la tasa de ataque de este colectivo (contagiosidad) y en el pronóstico del mismo a nivel pulmonar o en otros órganos en humanos.

Según este análisis por ponderación de puntuación de la población con lo que evitar factores confusores no se demostró una asociación significativa entre los individuos que tomaban  IECA o los ARAII y la probabilidad de  positividad del COVID-19, la tasa de riesgo aleatoria odds ratio (OR) fue de 0,97 (IC 95% 0,81-1,15).
Si que es cierto que en este estudio se sugirió una mayor probabilidad de ingreso entre aquellos pacientes con resultado positivo que tomaban IECA o ARAII. Mayor probabilidad de ingreso en la UCI en aquellos que tomaban IECA pero no se demostró en los que tomaban ARAII.  Sin embargo, era una muestra pequeña con un amplio intervalo de confianza, y con ello sin significación estadística. Concluyen que  se necesitaran más pacientes ingresados para determinar dicha asociación, señalan.

Recomendaban seguir tomando esta medicación si era habitual.
Sin embargo, leemos que al mismo tiempo se han publicado tres estudios más en el New England Journal of Medicine (01-05-2020) con el mismo objetivo.

Todos ellos estudios observacionales en los que admiten que existen factores confusores y que vienen a corroborar lo dicho por Mehta N et al,  que mantener la medicación con IECA o ARAII no incrementa los riesgos en este tipo de pacientes, si bien existen dudas en análisis secundarios en cuanto a la severidad como hemos adelantado, habida cuenta que se trata de estudios observacionales, o sea no aleatorios, que incluyen gran cantidad de variables confusoras no determinadas en poblaciones pequeñas.

El estudio de Mehra MR et al publicado en N Engl J Med sobre una población de 8.910 pacientes  con COVID+ del Brigham and Women’s Hospital Heart and Vascular Center de Boston tras analizar los factores de riesgo  independientes de muerte hospitalaria y encontrando que el mayor riesgo se daría en una edad mayor de 65 años y una enfermedad cardiovascular (ECV) subyacente, no encontraron mayor riesgo (si cabe en sentido contrario) asociado a la utilización de IECA (2,1% frente a  6.1%; odds ratio -OR- 0,33; IC 95% 0,20 a 0,54) o ARAII  (6,8% frente a 5,7%; OR 1,23; IC 95% 0,87 a 1,74). Así como de las estatinas (OR 0,35).

El estudio de Mancia et al en Italia sobre 6.272 pacientes con COVID+ frente a 30.759 controles  la utilización de IECA o ARAII no estuvo asociado con mayor riesgo de infección por COVID-19, el OR 0,95 (IC 95% 0,86 a 1,05) para ARAII y de 0,96 (IC 95% 0,87 a 1,07) para IECA o en relación con una evolución grave de la enfermedad OR 0,83 (IC 95% 0,63 a 1,10) para ARAII y  de 0,91 (IC 95% 0,69 a 1,21) para IECA.

Y por último el estudio de Reynolds HR et al en individuos COVID + comparando aquellos que ingerían estos tratamientos frente a los que no y utilizando un sistema por ponderación de puntuación de la población 12.954  de los cuales 5.894 (46,8%) fueron positivos, 1.002 con enfermedad grave, no se encontraron asociación entre la medicación antihipertensiva y el incremento de positividad del COVID ni en el empeoramiento de la enfermedad.

Al  margen de los defectos metodológicos estos cuatro estudios refuerzan la idea de que tanto los IECA como los ARAII no tendrían efectos adversos en el contagio por COVID-19, ni en la evolución de la enfermedad. 

Mehta N, Kalra A, Nowacki AS, Anjewierden S, Han Z1, Bhat P, Carmona-Rubio AE, Jacob M, Procop GW, Harrington S, Milinovich A, Svensson LG, Jehi L, Young JB, Chung MK. Association of Use of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers With Testing Positive for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 May 5. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1855. [Epub ahead of print]

Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN.Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 1. doi: 10.1056/NEJMoa2007621. [Epub ahead of print]

´Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 1. doi: 10.1056/NEJMoa2006923. [Epub ahead of print]

Reynolds HR1, Adhikari S1, Pulgarin C1, Troxel AB1, Iturrate E1, Johnson SB1, Hausvater A1, Newman JD1, Berger JS1, Bangalore S1, Katz SD1, Fishman GI1, Kunichoff D1, Chen Y1, Ogedegbe G1, Hochman JS1. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors and Risk of Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 1. doi: 10.1056/NEJMoa2008975. [Epub ahead of print]


domingo, 26 de abril de 2020


***COVID19: La hiperglucemia empeora el pronóstico de la infección por COVID-19

Hace poco hicimos un post de alarma proveniente del Royal United Hospitals Bath NHS Foundation Trust en relación con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y el riesgo de presentar cetoacidosis en pacientes con diabetes mellitus  (DM) (que ya de por si tiene un riesgo aumentado)  se contagian con el virus COVID-19 y siguen utilizándolos. Señalaban que existen indicios de que  los pacientes con DM y síntomas del COVID-19 tienen mayor riesgo de cetoacidosis que éstos con otro tipo de infecciones; en el mismo post nos hicimos eco del  Programa d’harmonització farmacoterapèutica del CatSalut i aprovada per la Comissió Assessora per al Tractament Farmacològic de la Infecció per SARS-CoV-2 de Cataluña que incidía en que no había evidencia de la retirada de estos fármacos en pacientes con DM sin síntomas de COVID-19, pero que venía a sugerirnos que en pacientes con síntomas deberían retirarse.

Con todo, es conocido que no es fácil distinguir clínicamente una insuficiencia respiratoria debida al COVID de aquella debida a una cetoacidosis diabética , de modo que debemos ser cautos en este tipo de pacientes. Y hoy desde otro ángulo venimos a sumar más sobre el paciente con DM y/o  hiperglucemia descontrolada y con síntomas de COVID:

Sabemos por un estudio realizado en China realizado en 1.099 pacientes ingresados con COVID-19 que la DM se encontraba en el 27% de aquellos que acaban ingresando en la UCI, con ventilación asistida...en comparación con el 6,1% de aquellos sin esta complicación metabólica.
En el mismo sentido, una casuística de 7.162 pacientes del  Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de Estados Unidos (EEUU) del febrero pasado la DM se encontraba en el 24% de los pacientes no ingresados en la UCI y en el 32% de los que ingresaron por esta situación tenían DM. 

Abundando en ello, el departamento de Salud de Nueva York documentó el 11 de abril  que de 9371 con COVID-19 ingresados 3.490 pacientes con  DM de habían fallecido por esta condición (37%).
El problema que se plantea es si la condición de DM es un factor de riesgo en sí  o si la hiperglucemia o el mal control metabólico sería la causa principal de riesgo de ingreso en Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) y de necesidad de ventilación asistida.

Para este propósito aprovechando los datos provenientes de las unidades de documentación de glucemias hospitalarias ( Glytec’s data warehouse) de diversos hospitales de EEUU durante un período de 37 días de estancia en el hospital y se clasificaron los pacientes según las características clínicas al inicio, los controles glucémicos en el ingreso, y por último los resultados clínicos.
Se trata de un estudio retrospectivo observacional de pacientes con test del COVID positivo en los que se evaluó el control glucémico y los resultados clínicos en pacientes con o sin DM con o sin hiperglucemia aguda no controlada e ingresados entre marzo y abril del 2020.

La DM se definió cuando la HbA1c fue superior a 6,5% y la hiperglucemia no controlada cuando existieron dos glucemias superiores a 180 mg/dl durante un período de 24 horas con HbA1c inferior 6,5% (hiperglucemia de estrés, según el American Diabetes Association (ADA). Esta no sería más que una hiperglucemia transitoria en situaciones de infecciones agudas o cirugía en pacientes con HbA1c inferiores a 6,5% ( o sea sin DM).

Entre 1.122 pacientes de 88 hospitales de EEUU, el 38,5% (451) pacientes tenían DM (194) o una glucemia descontrolada (257), eran de mayor edad y tenían un filtrado glomerular estimado (FGe) más bajo y alteraciones electrolíticas que aquellos sin DM.  Estos estuvieron 37,8% de los días ingresados con una glucemia media mayor de 180 mg/dl.

Entre los 570 pacientes que murieron o fueron dados de alta la tasa de mortalidad fue del 28,8% en 184 pacientes con DM y/o hiperglucemia no controlada en comparación con el 6,2% de 386 pacientes sin DM o hiperglucemia (p inferior a 0,001)
Entre 493 pacientes dados de alta hospitalaria aquellos con DM y /o hiperglucemia controlada tuvieron una mortalidad y una estancia media más larga que los comparadores (5,7 frente a 4,3 días, p inferior a 0,001)

Concluyen que entre pacientes ingresados con COVID-19 la DM o la hiperglucemia no controlada es una situación frecuente. Que aquellos COVID-19 con DM y/o hiperglucemia no controlada tuvieron una estancia más prolongada y una mortalidad mayor. 
La tasa de mortalidad de los pacientes con DM y COVID-19 fue hasta 4 veces superior a la tasa de aquello ingresados sin DM o hiperglucemia.

Recomienda que los pacientes ingresados tengan un tratamiento de la glucemia seguro y efectivo. Señalan que sería el primer estudio publicado al respecto con población de EEUU.

El estudio, como la mayoría realizados a alirón de esta epidemia, tiene numerosos defectos metodológicos, la margen de tratarse de un estudio descriptivo con el que evaluar la magnitud de la asociación entre la DM y/o la hiperglucemia de estrés  y los resultados clínicos, no se incluyeron las comorbilidades como causantes de muerte en el COVID-19 como la HTA o la enfermedad cardiovascular (ECV).
El estudio no permite responder a la pregunta de si admitimos que la hiperglucemia tiene un papel fundamental en el pronóstico un tratamiento efectivo glucémico reduciría el ingreso y mortalidad por DM. En mi opinión deberíamos modificar drásticamente  el tratamiento con antidiabéticos orales  (ADO) e introducir la insulina ante el hecho probado de padecer el paciente una infección por COVID-19,

Bruce Bode, Valerie Garrett, Jordan Messler, S.F.H.M,, Raymie McFarland, Jennifer Crowe, Robby Booth , David C. Klonoff.Glycemic Characteristics and Clinical Outcomes of COVID-19 Patients Hospitalized in the United States. J Diabetes Sci Technol. Published online April 17, 2020

https://glytecsystems.com/wp-content/uploads/JDST-Glytec-Covid-Research.pdf


domingo, 12 de abril de 2020


***COVID-19: Riesgo de cetoacidosis en los pacientes con diabetes que toman iSGLT2 y tienen COVID-19

No hace mucho hablamos del riesgo de cetoacidosis con los de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) en las operaciones quirúrgicas, era una noticia proveniente de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) por la que instaba a los fabricantes de los iSGLT2 a introducir cambios en sus prospectos advirtiendo la suspensión temporal de los mismos antes de operaciones quirúrgicas programadas.

Realmente sobre el riesgo de cetoacidosis con los iSGLT2 es un tema que va saliendo recurrentemente y hoy lo traemos aquí de urgencia a los efectos de una alarma que  nos viene del Royal United Hospitals Bath NHS Foundation Trust en relación con la utilización de estos fármacos en pacientes con diabetes (DM), sean tipo 1 (DM1) o tipo 2 (DM2) habida cuenta la alta utilización y el riesgo de presentar cetoacidosis si estos pacientes (que ya de por si tiene un riesgo aumentado)  se contagian con el virus COVD-19 y siguen utilizándolos.

Se han percatado que los pacientes con DM y síntomas del COVID-19 tienen mayor riesgo de cetoacidosis que éstos con otro tipo de infecciones.

Según este documento:

1.- A los pacientes con DM1 en tratamiento con iSGLT2 se les debe aconsejar interrumpir inmediatamente este tratamiento y ajustar las dosis de insulina (INS).

2.- En aquellos pacientes con DM2 en tratamiento con INS que han tenido experiencias previas de cetoacidosis en situaciones de enfermedad deben interrumpir inmediatamente el tratamiento con iSGLT2.

3.- En pacientes con DM2 y antidiabéticos orales pueden continuar con el tratamiento con iSGLT-2 siempre y cuando no hayan síntomas de enfermedad por COVID-19 en cuyo caso deben interrumpirlos inmediatamente.

4.- En individuos sin DM (o con prediabetes) que tienen un alto riesgo cardiovascular (RCV) y a los que se les prescribió iSGLT-2 para reducir su RCV deben interrumpir el tratamiento inmediatamente (incluso encontrándose bien).

5.- A ningún paciente ingresado por sintomatología del COVID-19 se le debe prescribir un iSGLT2. 

Según este documento instan a hacer un listado de los pacientes para ponerse en contacto con estos (parte del farmacéutico) y advertirles de la situación.  

En fin, que se nos presenta un problema.


Urgent Safety Notice Use of SGLT2 inhibitors during  the Covid-19 Crisis 03.04.2020

Date of publication 03/04/2020 Ref: RUH ABC/567 © Royal United Hospitals Bath NHS Foundation Trust.

https://www.ruh.nhs.uk/


*Nota posterior del 15-04-2020

Según el Programa d’harmonització farmacoterapèutica del CatSalut i aprovada per la Comissió Assessora per al Tractament Farmacològic de la Infecció per SARS-CoV-2. (en Catalán)
https://canalsalut.gencat.cat/web/.content/_A-Z/C/coronavirus-2019-ncov/material-divulgatiu/seguretat-inhibidors-cotransportador-sodi-glucosa-2.pdf

Textual en catalán: "No hi ha evidència per fer recomanacions sobre la retirada del tractament amb ISGLT2 en pacients diabètics sense símptomes d’infecció per coronavirus SARS-CoV-2.

No es recomana la utilització dels ISGLT2 per a la reducció del risc cardiovascular en pacients sense diabetis (indicació no autoritzada) o com a tractament combinat amb insulina en pacients amb DM1 (indicació pendent de decisió de preu i finançament)."


viernes, 10 de abril de 2020


***COVID-19: ¿Es la diabetes es un factor de riesgo para la progresión y el pronóstico de COVID-19?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Se están publicando numerosos estudios sobre la pandemia provocada por el coronavirus de 2019 (#COVID-19) pero no muchos donde se contemple como esta afecta a los pacientes que padecen diabetes mellitus (DM). Está demostrado que las comorbilidades tienen un impacto en la progresión y el pronóstico de los pacientes afectados por este virus. Hasta ahora la comorbilidad que más se asocia con esta infección es la hipertensión arterial (HTA), pero no es desdeñable el número de pacientes que también presentan DM, es por ello que consideramos interesante transmitir los datos publicados hasta el momento.

 El estudio que comentamos incluye un número muy limitado de sujetos pero puede aportar información que nos ayude a  averiguar si la DM es un factor de riesgo que influya en la progresión y el pronóstico de los pacientes afectados por #COVID-19.

En febrero de 2020 en Wuhan (China) fueron estudiados 174 pacientes con #COVID-19 confirmado. Dado que el propósito del estudio fue explorar si la DM es un factor de riesgo para evitar interferencias en los resultados se excluyeron a los pacientes con otras comorbilidades que no sean DM. Se recogieron y analizaron datos demográficos, datos clínicos, hallazgos de laboratorio, tomografía computarizada de tórax (TAC), así como los diferentes tratamientos.

Se detectó que los pacientes de #COVID-19 sin otras comorbilidades pero con DM (n=24) tenían mayor riesgo de padecer neumonía severa, la liberación de enzimas inductoras de lesiones tisulares era mayor, presentaban más procesos inflamatorios descontrolados y mayor frecuencia de alteraciones en la coagulación.
Los niveles séricos de los marcadores relacionados con mal pronóstico, como la IL-6, la proteína C reactiva, la ferritina sérica y  el dímero D, fueron significativamente más altos (p inferior a 0,01) en los pacientes DM que en los que no lo eran. Todo ello sugiere que los pacientes con DM son más susceptibles a una reacción inflamatoria que lógicamente empeora el pronóstico.
Respecto al control glucémico durante la hospitalización empeoró en todos los pacientes pero sólo en tres de ellos se detectaron complicaciones diabéticas, eso sí, estas complicaciones aumentaron la tasa de mortalidad.

Los datos sugieren que en los pacientes infectados con #COVID-19,  la DM debe ser considerada como un factor de riesgo porque induce un rápido deterioro y un peor pronóstico.

Se debe prestar mayor atención a los pacientes con DM infectados por #COVID-19, sobre todo en el caso de que se produzca un deterioro precoz.

Weina Guo, Mingyue Li, Yalan Dong. Diabetes is a risk factor for the progression and prognosis of COVID-19. Diabetes Metab Res Rev. 2020 Mar 31:e3319. doi: 10.1002/dmrr.3319. [Epub ahead of print]


miércoles, 1 de abril de 2020


***Finalización precoz por buenos resultados del DAPA-CKD. La dapaglifozina en la enfermedad renal

La finalización precoz de un Ensayo Clínico Aleatorizado (ECA) por que se han alcanzado los objetivos planteados y éticamente no sería apropiado continuar, habida cuenta los efectos negativos en el grupo control, es siempre una buena noticia para el responsable del ECA;  pero no tan buena para el resto de profesionales pues nos impide conocer su comportamiento a más largo plazo. Pues es de todos conocidos que el tiempo es un condicionante en los resultados de ciertas moléculas.

Sea como fuere el laboratorio fabricante de la dapagliflozina ha anunciado que se ha interrumpido según la recomendación de Comité de Seguimiento de los datos independiente la fase 3º del Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD), un estudio sobre la eficacia de esta molécula sobre la enfermedad renal crónica (ERC), habida cuenta su espectacular eficacia.

En el anterior post hablamos de la ERC y de los distintos antidiabéticos; y en cuanto a los  inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) comentamos que al excretar la glucosa por los riñones pierden eficacia a medida que el filtrado glomerular estimado (FGe) se reduce, por lo que no estarían recomendados con este objetivo si el FGe se encuentra por debajo de 45 ml/min/1,73m2.

Con todo, recordamos que el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) permitió a la US  Food and Drug Administration (FDA) aprobar la indicación en pacientes con DM2  con una macroalbuminuria mayor de 300 mg/d y un FGe entre 30-90 ml/min/1,73m2 con el que reducir el riesgo de duplicar la concentración de creatinina sérica, la ERC terminal, mortalidad cardiovascular (MCV) y la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).

En este sentido esperábamos la finalización de los estudio DAPA-CKD y del EMPA-KIDNEY que debían evaluar los efectos de dapagliflozina y la empagliflozina en pacientes con DM2 y con ERC. Los primeros resultados del DAPA-CKD se esperaba para noviembre de 2020, pero se han adelantado, aunque no tenemos los datos;  y en el caso de la empaglifozina con el  EMPA-KIDNEY se esperan en  junio del 2022.

Sobre el hecho diferencial de la dapagliflozina ya comentamos como la US Food and Drug Administration (FDA) aprobaba a la canagliflozina como al único iSGLT2 que hasta dicho momento reducía la hospitalización por IC en adultos con DM2 y otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV), no solo con eventos CV (EvCV) previos, en base a los resultados del Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58) (dapagliflozina) en el que se objetivó una mejora de los objetivos CV y renales en pacientes en prevención primaria y secundaria.
Específicamente, el estudio DAPA-CKD es un ECA  multicéntrico  sobre 4.245 pacientes en estado 2º-4º del ERC, en el que se evalúa la utilización de 10 mg de dapagliflozina diario o placebo.
El objetivo compuesto primario  fue la evaluación del empeoramiento de la función renal, definido como un compuesto entre el descenso del FGe al menos un 50%, la aparición de una ERC terminal, la muerte cardiovascular (MCV) o por motivo renal.  

Este hecho muestra que  los beneficios ha sido superiores a lo esperado.  

Buenas noticias

Lucas Franki.  Diabetes Drug Slows Kidney Disease: DAPA-CKD Trial Stopped Early. Medscape March 31, 2020

Farxiga Phase III DAPA-CKD trial will be stopped early after overwhelming efficacy in patients with chronic kidney disease


miércoles, 25 de marzo de 2020


***Riesgo de cetoacidosis con los iSGLT2 en las operaciones quirúrgicas

Hoy traemos aquí una noticia, una alerta de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) por la que insta a los fabricantes de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) a introducir cambios en sus prospectos advirtiendo la suspensión temporal de los mismos antes de operaciones quirúrgicas programadas. Los iSGLT2 que nombra son los actualmente comercializados en nuestro país canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, y la más reciente ertugliflozina.

La causa de esta advertencia es que los procedimientos quirúrgicos pueden aumentar  el riesgo de cetoacidosis. Los síntomas de ésta son habitualmente náuseas, vómitos, dolor abdominal, astenia y problemas respiratorios.
Con respecto a la canagliflozina, la dapagliflozina y la empagliflocina deben interrumpirse al menos tres días antes de la cirugía programada. Para la ertugliflozina se alarga hasta los cuatro días.  Se advierte sobre que el control de los niveles de glucemia deben ser cuidadosamente controlados antes de la cirugía y  tras la suspensión.

La reintroducción se debe hacer una vez que la ingesta oral es posible y no existe otro riesgo de cetoacidosis.
Sobre el riesgo de cetoacidosis con los iSGLT2 hemos hablado en diversas ocasiones. De estar interesado puede ampliarse  consultando post anteriores.

FDA Approves Label Changes to SGLT2 Inhibitors Regarding Temporary Discontinuation of Medication Before Scheduled Surgery 

Lucas Franki.  FDA Says Stop SGLT2 Inhibitors for Diabetes Prior to Surgery. Medscape March 18, 2020

domingo, 1 de marzo de 2020
***Revisión general del riesgo cardiovascular de los antidiabéticos

De vez en cuando conviene hacer un repaso de las evidencias a nivel cardiovascular (CV) de los fármacos antidiabéticos que utilizamos. Las evidencias las hemos comentado con profusión sin embargo va bien hacer una tabla rasa y poner en su sitio una vez más cada una de las moléculas, sean las sulfonilureas (SU), la metformina (MET), las alfaglucosidasas o los derivasdos incretínicos….en total 10 familias de fármacos antidiabéticos

El pistoletazo de salida en los fármacos nuevos lo dio la US Food and Drug Administration (FDA) en el 2008 a raiz del affaire de la rosiglitazona obligando a cumplir unos criterios de no inferioridad CV frente a placebo. A partir de este punto se han sucedido gran cantidad de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) al respecto.

Hoy traemos aquí una revisión general  (“umbrella review”) o en “paraguas” con la que sintetizar las evidencias hasta el momento destacando los sesgos y las lagunas del conocimiento al respecto. Para ello se hizo una búsqueda en PubMed, Embase, y la Cochrane Library hasta diciembre del 2019, buscando para ello metaanálisis y revisiones sistemáticas entre los distintos fármacos antidiabéticos y el riesgo de eventos CV (EvCV). La definición de los ECA incluyó que fueran prospectivos, aleatorizados sobre fármacos antidiabéticos y que incluyeran a más de 1000 individuos con o en riesgo de DM2. Todos ellos debían tener objetivos CV y durar más de un año.

El objetivo de esta revisión  fue examinar la asociación entre la medicación antidiabética y todo el amplio rango de objetivos CV, evaluando la fuerza de la evidencia de dichas asociaciones. Los objetivos CV incluyeron los EvCV,  muerte CV (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculocerebral (AVC), insuficiencia cardiaca (IC), angina de pecho inestable, y fibrilación auricular (FA). Para cada metaanálisis se estimó el riesgo relativo (RR). A su vez se creó un mapa de evidencias que  mostrara los beneficios y daños de cada intervención.

Se evaluaron 232 metaanálisis sobre 10 clases de antidiabéticos. Fueran orales o inyectables; de éstos se identificaron 6 asociaciones de riesgo y 38 protectoras mostrando cada una de ellas la fuerza de la evidencia que mostraban.
De éstas hubo 6 asociaciones que aumentaron el riesgo CV (RCV), se incluía la glimepirida (AVC, RR 2,01), la rosiglitazona en IAM, RR 1,28 e IC RR 1,7 y la pioglitazona en IC, RR 1,4. (He omitido los intervalos de confianza al 95% a los efectos de claridad en la lectura, en caso de precisarlos ir al documento original).
A su vez se encontraron 38 asociaciones que reducían el RCV, que incluían a análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), así EvCV RR 0,88, MCV RR 0,87, IAM RR 0,92, AVC RR 0,84, y IC RR 0,9.  El albiglutide en EvCV RR 0,8, IAM RR 0,77, IC RR 0,71; en el dulaglutide  AVC RR 0,78; en el exenatide EvCV RR 0,91; en el liraglutide EvCV 0,81; en el semaglutide EvCV RR 0,76, y AVC RR 0,67.

En los  inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) el RR de EvCV el RR 0,87,  MCV RR 0,82, IAM 0,86 y en IC RR 0,67. Según cada fármaco la canaglifozina en EvCV RR 0,84, MCV RR 0,82, e IC RR 0,65; la dapagliflozina en IC RR 0,7; la empagliflozina en EvCV 0,85, MCV 0,62, e IC 0,64.
En cuanto a la pioglitazona, los EvCV RR 0,84, IAM 0,8, e AVC 0,79.

La conclusión es que en esta revisión general (la primera en este sentido) se muestran gran variedad de asociaciones de fármacos antidiabéticos con el RCV, unos lo previenen al tiempo que otros lo empeoran. Con todo, existen matizaciones.

Demuestran como los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP-4) son neutros a nivel CV, excepto la saxagliptina (estudio SAVOR TIMI 53), pues incrementa el riesgo de IC. En el caso de presentar el paciente con DM2 esta condición se recomienda utilizar primariamente los iSGLT2 o los aGLP-1. La vildagliptina, por su parte no tiene ECA de no inferioridad CV por lo que la influencia de esta en las conclusiones es baja.

En cuanto a los aGLP1 reducen el riesgo de EvCV y el riesgo de IC, aunque existen dudas entre ellos según de la seguridad, como un efecto específico de éstos o de clase. En este sentido, reducen los EvCV mayormente en el IAM con el albiglutide, o en los AVC en el dulaglutide y el semaglutide. Se comenta la duración de los ECA  y el RCV de los pacientes incluidos como una explicación de los distintos resultados entre ellos.

De la misma forma, los iSGLT2 reducen el riesgo de los tres más importantes EvCV, pero no el riesgo de AVC. Y todos ellos son consistentes en la reducción de la IC. De ahí que se recomienden a esta familia en pacientes con ECV establecida o con IC. Más en la canaglifozina y la empagliflozina, y por encima de la dapagliflozina.

Sobre las SU existen metaanálisis de estudios observacionales que sugieren un aumento del RCV, sin embargo, no pueden desligarse de los sesgos típicos de estos estudios (de selección, de mala clasificación, de retraso temporal...). La evidencia, señalan, y utilizando evidencias más recientes mostrarían un efecto neutro a nivel CV. Con todo, al tiempo que la glipizida  aumentaría el RCV, la glimepirida lo haría en el AVC, y la gliclazida sería la que tendría menor RCV.

Se sugiere que la rosiglitazona estaría asociada a un aumento del riesgo de IAM, al tiempo que la pioglitazona reduciría el riesgo de EvCV, fueran IAM o AVC. Y ambas incrementarían el riesgo de IC.
Las α-glucosidasas, en concreto la acarbosa, según el estudio Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) reduciría el RCV aunque con pocos eventos, lo que podría ser causal, señalan; habida cuenta que no se demostraron con el estudio Acarbose Cardiovascular Evaluation (ACE) (diferente población, más joven). Cuanto menos la acarbosa sería neutra.

En cuanto a la MET, tanto el UKPDS como metaanálisis como el de Lamanna sugerirían que ésta reduciría el RCV frente a placebo, o a la ausencia de tratamiento, pero este efecto desaparece cuando existe un comparador activo.
En cuanto a la insulina (INS) los metaanálisis de ECA muestran un efecto neutro sobre el riesgo de EvCV, no existiendo diferencias entre las distintas INS (degludec frente a glargina, lispro frente a NPH...).

Nada nuevo pero una puesta a punto interesante.

Zhu J, Yu X, Zheng Y, Li J, Wang Y, Lin Y, He Z, Zhao W, Chen C, Qiu K, Wu J. Association of glucose-lowering medications with cardiovascular outcomes: an umbrella review and evidence map.Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Mar;8(3):192-205. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30422-X. Epub 2020 Jan 29.


miércoles, 12 de febrero de 2020


***Sin evidencia del legado. Seguimiento a 15 años del control intensivo de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Hace años que el estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) afirma que el control estricto de la glucemia retrasa la aparición de complicaciones y eventos  cardiovasculares (EvCV) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo, estudios posteriores como ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) (suspendido precozmente por aumentar mortalidad y no llegar al objetivo primario) o el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified-release Control Evaluation) demostraron que no se obtienen mejorías macrovasculares bajo un control glucémico estricto.
Así mismo, la revisión sistemática publicada hace escasos meses Rodriguez-Gutierrez et al. (BMJ 2019) llegaba a las mismas conclusiones que estos dos últimos estudios. Y es que ninguno de los 24 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y metaanálisis analizados con 37.167 pacientes concluía que el tratamiento intensivo mejorase los EvCV o los resultados microvasculares.

Por otro lado, el ya conocido, estudio VATD (Veterans Affairs Diabetes Trial) ha sido unos de los mayores estudios hasta la fecha que ha trabajado este aspecto. En su primera publicación, con un seguimiento de 5,6 años, la principal conclusión fue que no existían diferencias significativas entre el control estricto de las glucemias y el tratamiento estándar en cuanto a EvCV mayores, mortalidad o complicaciones microvasculares (salvo la microalbuminuria) presentando un hazard ratio (HR) de 1,07 (IC 95%, 0,81-1,42).

Posteriormente, a los 10 años, mostraron que los pacientes que había sido asignados al grupo de control intensivo de glucemias, presentaban una tasa menor de EvCV mayores HR 0,83 (IC 95% 0,70-0,99) con respecto al grupo de terapia convencional con una reducción absoluta del riesgo (RAR) de 9,6 eventos por 1000 persona-años. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en la tasa de supervivencia global entre ambos grupos HR 0,88 (IC 95% 0,64- 1,20).

**El artículo que hoy os traemos comentado es el derivado de los resultados a 15 años del seguimiento de estos pacientes.

El estudio original es un ensayo sobre 1791 veteranos estadounidenses con DM2 que se asignaron de forma aleatoria a un control intensivo de las glucemias frente a un control estándar. El seguimiento de los paciente que aún están vivos a los 15 años se ha realizado mediante encuestas y obteniendo los datos del Veterans Affairs Data Base de Medicare and Medicaid Services. El objetivo primario del estudio fue el evento compuesto por infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebrovascular (ACV) no falta, insuficiencia cardiaca (IC) de novo o empeoramiento de la misma, amputaciones por isquemia, y mortalidad por causas CV.
Aunque la mediana de HbA1c en el grupo de terapia intensiva era 6,9% con una separación del otro grupo de al menos 1,5% en los primeros 5,6 años; ambas curvas se han ido acercando 0,2-0,3% desde los 3 años siguientes a finalizar el estudio hasta estabilizarse en torno a 8% en ambos grupos.

Con una mediana de seguimiento de entre 13,6 y 15 años no se observaron diferencias significativas en el evento primario compuesto entre ambos grupos, aunque fuera levemente menor en el grupo intensivo; HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06). Tampoco se encontraron diferencias significativas en los eventos diabéticos mayores (enfermedad renal terminal (ERT) o amputación atraumática), la mortalidad por causa CV (MCV), ni la mortalidad por cualquier causa (MCC); HR 0,90 (IC 95% 0,78-1,04), HR 0,94 (IC 95% 0,73-1,20) y HR 1,02 (IC 95% 0,88-1,18) respectivamente.

Con estos resultados, podría surgir la duda siguiente: ¿Aunque los pacientes no vayan a vivir más, ni vayan a tener menos EvCV, mejorará su calidad de vida el hecho de tratarlos de forma intensiva? Pues esto mismo ha sido valorado por los autores obteniendo datos sobre la calidad de vida percibida por los pacientes en torno a su salud. El grupo que había pertenecido al tratamiento intensivo obtuvo una puntuación sobre 100 de 63,8 (DE=17,2) en el score Health-Related Quality-of-Life frente a los 62,2 (DE= 17,6) puntos del grupo de terapia convencional, sin obtener diferencias significativas entre ambas cohortes. Es decir, los pacientes no percibieron que su salud o su calidad de vida fuera mejor por pertenecer a un grupo u otro.

Los autores han discutido y valorado las diferencias obtenidas en su estudio, con los resultados del UKPDS o del estudio DCCT (Diabetes Control and Complications Trial). Abogan por explicar estas diferencias mediante el análisis de otros factores de riesgo CV para sus pacientes. Según ellos, es posible que los efectos CV beneficiosos del control estricto de las glucemias, se vean objetivamente lastrados en los casos en los que el resto de factores como la tensión arterial (TA) o los lípidos están correctamente controlados. Y por tanto, el control de las glucemias, no sea más que uno de los parámetros a tener en cuenta a controlar en la DM2. Igualmente, no descartan que esfuerzos mayores y más prolongados en el control intensivo de la glucemia, puedan obtener mejores resultados.

En resumen, en el grupo de pacientes que había permanecido 5,6 años bajo un tratamiento intensivo para reducir sus glucemias, no mejoró la incidencia del EvCV tras 13,6 años, ni redujo su mortalidad a los 15 años, ni mejoró su percepción de calidad de vida. Podemos concluir por tanto (y supongo que muy a nuestro pesar) que no hay evidencia del legado en el control estricto de las glucemias en pacientes con DM2. Al final, la famosa frase parece cada vez más cierta, y es que: "es mejor vivir con una HbA1c de 7,5% que morir con una de 6,4%"

Reaven PD, Emanuele NV, Wiitala WL , et al for the VADT Investigators. Intensive Glucose Control in Patients with Type 2 Diabetes- 15-Year Follow-up. N Engl J Med 2019;380:2215-24. DOI: 10.1056/NEJMoa1806802

Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39. DOI: 10.1056/NEJMoa0808431

Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL, Bahn GD, Reda DJ, Ge L, McCarren M, et al. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 4;372(23):2197-206. DOI: 10.1056/NEJMoa1414266.

Rodriguez-Gutierrez R, Gonzalez-Gonzalez JG, Zuñiga-Hernandez JA, McCoy RG. Benefits and harms of intensive glycemic control in patients with type 2 diabetes. BMJ. 2019 Nov 5;367:l5887. DOI: 10.1136/bmj.l5887.


miércoles, 29 de enero de 2020


***La dieta de tres ingestas es superior a la de seis en el paciente con diabetes e insulina

Sobre los horarios de las comidas o el fraccionamiento de la dieta en más o menos ingestas no se estudia demasiado, se da por bueno que cuando más fraccionada es la dieta mejor pues los niveles glucémicos son más bajos y con ello se mejora el control metabólico.

Hace años comentamos un artículo de revisión de la evidencia sobre el horario de las comidas y el riesgo cardiovascular (RCV) pues horarios de sentarse a la mesa (meal) y de tomarse un tentempié (snack) han cambiado en los últimos 40 años en Estados Unidos (EEUU) y sobre todo en el mundo anglosajón. Mostrando como entre el 20-30% de los adultos de EEUU no desayuna, al tiempo que esta reducción se ha asociado con un aumento de la obesidad (adiposidad), el riesgo cardiometabólico y enfermedades crónicas, se comentaba. Y es que el  desayuno como tal, ha ido desapareciendo en los últimos 40 años en el mundo anglosajón creándose una patrones de alimentación irregulares que al parecer son menos favorable a nivel cardiovascular (CV).

Hoy sin embargo hablamos del paciente con diabetes (DM) si la clásica recomendación de hacer seis pequeñas ingestas (6Mdiet) es mejor que tres ingesta diarias (3Mdiet) cara al control glucémico. Como influye estos tipos de ingesta en la insulinorresistencia, en la claudicación progresiva de las células betapancreáticas o sobre el peso o las unidades de insulina (INS) que se necesitan diariamente. 

El propósito de este estudio experimental es si una 3Mdiet compuesta de un desayuno rico en hidratos de carbono (HC), una comida sustancial y una pequeña cena, podría regular la expresión del gen horario (reloj) y  con ello permitir la reducción de la dosis de INS, la pérdida de peso y un mejor control glucémico en comparación con una dieta isocalórica pero  6Mdiet.

Para ello se estudiaron a 28 voluntarios con DM de al menos 5 años de duración en tratamiento con INS durante al menos un año y con un índice de masa corporal (IMC) de  32,4 ± 5,2 kg/m2, una HbA1c de 8,1 ± 1,1% (64,5 ± 11,9 mmol/mol) aleatorizados a una  3Mdiet o una  6Mdiet de las mismas calorías. Las necesidades de INS de todos ellos superaban las 25 UI.

Se evaluó el peso corporal, el control glucémico, la monitorización continua de la glucosa (MCG), el apetito, y la expresión del gen reloj  al inicio, a las 2 semanas y al finalizar las 12 semanas.

Los resultados fueron tan sorprendentes como si se hubiera añadido análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), así la 3Mdiet  frente a la 6Mdiet produjo una reducción del peso de −5,4 ± 0,9 kg (p  inferior a  0,01), y de la HbA1c de −1,2% (−12 mmol/mol)  (p  inferior a 0,0001) a las 12 semanas. También la glucosa basal (GB)  y los niveles nocturnos de glucemias fueron inferiores con la 3Mdiet si bien es cierto que bajaron en ambos tipos de dietas. Del mismo modo la MCG mantuvo niveles inferiores significativos en hiperglucemia con la 3Mdiet, se incrementó la normoglucemia de un 59 a un 83% del inicio a las 12 semanas .

Las dosis diarias de INS se redujeron en 26 ± 7  en la 3Mdiet, de 60 UI al inicio a 34 UI en las 12 semanas de seguimiento, al tiempo que se aumentaba en UI en el grupo de las 6Mdiet.
También se redujo la sensación de hambre y de antojos (“cravings”) de dulces u otros alimentos en  la 3Mdiet.
El denominado gen del reloj tuvo oscilaciones que incrementaron su expresión o tuvieron mayor expresión y mayor  amplitud en la 3Mdiet que con la 6Mdiet.

Concluyen que la 3Mdiet frente a una dieta isocalórica con los mismos macronutrientes pero 6Mdiet durante 12 semanas permite mayor pérdida ponderal, reducción de la HbA1c, de la glucemia global, del apetito y de las necesidades diarias de INS.

La regulación de los genes horarios con esta dieta permite mejorar el metabolismo glucémico.
Con todo, dado los espectaculares resultados más propios de un tratamiento farmacológico que de un cambio de dieta y de que la cantidad de individuos incluidos en el estudio es pequeño habrá que  esperar a estudios de más alcance para dar recomendaciones claras. Sí que es cierto que da que pensar sobre los sesgos que pueden haberse producido en ciertos ECA farmacológicos que no se han tenido en cuenta este aspecto.

El desayuno en general y en los pacientes con DM en particular, debería ser la comida con más cantidad de calorías e HC en forma de almidón (panadería) con lo que ajustar las necesidades de ADNI o de INS del resto del día. En este estudio la  3Mdiet  mostraba un contenido de 700 calorías en el desayuno, 600 cal en la comida y 200 cal en la cena sin almidón, frutas o dulces.
La explicación de estos resultados la achacan a que la introducción de un patrón dietético circadiano que induzca la termogénesis con picos de ésta después del desayuno hipercalórico explicarían la pérdida de peso y con ellos sus consecuencias metabólicas y en consumo de INS.

Jakubowicz D, Landau Z, Tsameret S, Wainstein J, Raz I, Ahren B, Chapnik N, Barnea M, Ganz T, Menaged M, Mor N, Bar-Dayan Y, Froy O. Reduction in Glycated Hemoglobin and Daily Insulin Dose Alongside Circadian Clock Upregulation in Patients With Type 2 Diabetes Consuming a Three-Meal Diet: A Randomized Clinical Trial.  Diabetes Care. 2019 Dec;42(12):2171-2180. doi: 10.2337/dc19-1142. Epub 2019 Sep 23.

St-Onge MP, Ard J, Baskin ML, Chiuve SE, Johnson HM, Kris-Etherton P, Varady K; American Heart Association Obesity Committee of the Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Clinical Cardiology; and Stroke Council. Meal Timing and Frequency: Implications for Cardiovascular Disease Prevention: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2017 Feb 28;135(9):e96-e121. doi: 10.1161/CIR.0000000000000476. Epub 2017 Jan 30.


domingo, 26 de enero de 2020

Buenos resultados nefroprotectores de los iSGLT2 en el CVD-REAL 3

En dos ocasiones hemos comentado sobre el CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors), el más importante estudio en vida real con una metodología fiable que vino a refrendar lo que los ensayos clínicos de no inferioridad cardiovascular (ECNICV) había demostrado, fuera en su día el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose) con la empagliflocina, el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) con la canagliflocina o el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), todos ellos realizado a instancias de la Food and Drug Administration (FDA).

Como vimos el  CVD-REAL original se realizó sobre 309.056 pacientes con DM2 (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en aquellos que tomaban inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) u otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Así, en éste se demostró que el comportamiento de los iSGLT-2 (básicamente canagliflocina y dapagliflocina) en la vida real y en  la comunidad  con un riesgo cardiovascular (RCV) bajo RCV (87%) y comparado con otros ADNI era parecido al % de los ECNICV  frente a placebo realizados hasta el momento. Se demostró que  la incidencia de insuficiencia cardíaca  (IC) fue inferior en los pacientes que estaban tratados con iSGLT-2 que los que estaban tratados con otros ADNI, siendo el  hazard ratio (HR) 0,61 (IC95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001).

En el segundo análisis, que comentamos, esta vez en 235.064  personas con DM2 en otros países y teniendo como objetivos además de la mortalidad por cualquier causa (MCC) y la IC, el  infarto agudo de miocardio (IAM), y el accidente vasculocerebral (AVC) e incluyendo otros iSGLT2 además de  la dapagliflocina (75%), canagliflocina (4%), o la empagliflocina (9%) como la   ipragliflocina (8%), la tofogliflocina (3%) y a la luseogliflocina (1%), se demostró una reducción del riesgo de  MCC HR 0,51 (IC95% 0,37–0,70; p inferior a 0,001), de hospitalización por IC HR 0,64, (IC95%  0,50–0,82; p 0,001), y de  MCC o IC HR 0,60 (IC 95% 0,47–0,76; p inferior a 0,001).  A su vez los dos nuevos objetivos, fuera el  IAM HR 0,81 (IC 95% 0,74–0,88; p inferior a 0,001) y en el AVC HR 0,68 (IC95% 0,55–0,84; p 0,001).

Y lo más importante los resultados se mantuvieron según los subgrupos fueran con EAC previa o solo con FRCV.
*Faltaba, con todo conocer su asociación con la función renal en el mundo real.  De ahí que el  CVD-REAL 3 utilizando las fuentes disponibles comparó la asociación entre la iniciación de los iSGLT2 frente el tratamiento con otros ADNI y las tasas de reducción del filtrado glomerular estimado (FGe) así como otros objetivos renales  en pacientes con DM2 de 5 países de lugares geográficos distintos (Israel, Italia, Japón, Taiwan y Reino Unido -UK) entre los años 2013-18. Los iSGLT2 fueron la dapagliflocina y la empagliflocina en todos ellos, la canagliflocina en Italia, Japón y UK…

Se introdujeron adultos mayores de 18 años con DM2 con un año al menos de historia clínica y al menos dos FGe antes de la fecha índice del inicio el ECA y al menos una FGe dentro de los 180 días tras la misma. Se aplicó un sistema analítico por “Propensity scores (puntaje por propensión “PS)” según parejas (1/1), características de los pacientes y países. En el  PS se incluyeron diversas variables clínicas y demográficas, FGe al inicio, según la pendiente de la misma y según los distintos ADNI utilizados.

El objetivo principal fue la tasa de FGe y la línea descendente de la misma según un modelo de regresión mixto lineal. También se evaluó un objetivo compuesto de una reducción del 50% del FGe o enfermedad renal terminal.
Tras determinar el emparejamiento con el PS se identificaron 35.561 episodios de inicio de tratamiento en cada grupo de 65.231 pacientes estudiados. Así los episodios fueron un 57,9% por dapagliflocina, 34,1% empagliflocina, 5,7% canagliflocina, 1,4% ipragliflocina, 0,5% tofogliflocina y 0,4% para luseogliglocina. Al inicio 29.363 (41,3%) de las 71.122 inicios de tratamiento fueron en mujeres, y la edad media fue de 61,3 años, la HbA1c de 8,71% (72 mmol/mol) y la media de FGe de 90,7 ml/minuto por 1,73 m2.

Durante el seguimiento los que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 se asociaron con una reducción en el declinar de la FGe  (diferencia en la pendiente de los iSGLT2 frente a otros ADNI de 1,5 ml/minuto por 1,73 m2 y año (IC 95% 1,34 a 1,72, p inferior a 0,0001)
Durante un seguimiento medio de 14,9 meses, 351 eventos renales ocurrieron, 114 (3 eventos por 10.000 pacientes y año) en los que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 frente a los 237 (6,3 eventos por 10.000 pacientes y año) de aquellos que iniciaron el tratamiento con otros ADNI, siendo el hazard ratio (HZ) de 0,49 (IC 95% 0,35–0,67; p inferior a 0,0001).  Unos resultados consistentes en los distintos países y subgrupos preespecíficos, así la heterogeneidad fue de 0,1.

Estos datos van a la par a lo mostrado en ECA al uso como el  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) el único ECA  diseñado y finalizado para evaluar los efectos nefroprotectores y cardioprotectores de los iSGLT2 (canagliflocina, en este caso) en pacientes con DM2 y ERC, en espera de otros iniciados con la dapagliflocina (DAPA-CKD), la empagliflocina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflocina (SCORED). Con todo, sería el primer estudio en la práctica habitual publicado al respecto con una metodología precisa que demuestra que los iSGLT-2 tendrían un efecto nefroprotector frente a otros ADNI en el paciente con DM2, de tal modo que reducirían hasta en un 51% el riesgo de un objetivo compuesto renal y un 50% la estimación de la pendiente de la FGe y de la enfermedad renal terminal.

Con todo hay que advertir que dada la función de los iSGLT-2 no se recomiendan utilizarlos en la práctica habitual por debajo de FGe 45ml/minuto por 1,73 m2 dado que su eficacia en HbA1c es muy limitada, de ahí que  la cantidad de pacientes en esta situaciones fueran escasos y que por ello no pueden extrapolarse estos resultados a pacientes con ERC moderada o grave. En el ECA CREDENCE los pacientes podían llegar a niveles de FGe de 30–45 ml/minuto por 1,7 m2.

Los mecanismos de este efecto nefroprotector se explicarían por la corrección de la hiperfiltración glomerular que tienen estos pacientes, que reduciría la FGe.

En relación a los CVD-REAL ya comentamos los diversos sesgos que podían presentarse en su análisis como el “sesgo de inmortalidad”, con un análisis puntual “tiempo por persona” en los nuevos tratamientos. Y el sesgo de retraso temporal (time lag bias) o aquel debido a la diferente situación clínica de la evolución de la enfermedad y los fármacos entre los distintos grupos estudiados.

Heerspink HJL, Karasik A, Thuresson M, Melzer-Cohen C, Chodick G, Khunti K, Wilding JPH, et al . Kidney outcomes associated with use of SGLT2 inhibitors in real-world clinical practice (CVD-REAL 3): a multinational observational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jan;8(1):27-35. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30384-5.

-Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. pii: S0735-1097(18)33528-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.009. [Epub ahead of print]

-Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.


sábado, 25 de enero de 2020

***El semaglutide oral comercializado en EEUU

Del semaglutide hemos hablado en distintas ocasiones, básicamente en su forma inyectable (0,5-mg y 1,0-mg) añadido al tratamiento habitual  a partir de su estudio de no inferioridad cardiovascular (CV) realizado a los dos años frente a placebo en pacientes diabetes tipo 2 (DM2) y alto riesgo cardiovascular (RCV); el conocido Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN 6), comentado en este blog hace tres años (2016) y su aprobación  por la Food Drug Administration  (FDA) el diciembre del 2017 en el tratamiento de adultos DM2.

Posteriormente a raíz de los resultados de dicho estudio se aprobó la indicación para la reducción del RCV, de eventos CV (EvCV) en pacientes con enfermedad CV (ECV) previa,  fueran muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), y accidente vásculocerebral (AVC). En el SUSTAIN 6 se demostraron reducciones significativas del IAM (26%) y del AVC (39%), en este sentido.

El semaglutide oral, por su parte,  con formulaciones netamente superiores de 7 o 14 mg por dosis, fue aprobado para el tratamiento de la DM2 en septiembre del 2019, y sería el primer análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) vía oral que se comercializa.

La noticia que nos informa Medscape es que la FDA ha actualizado en la ficha de la presentación oral la información de los estudios al respecto en la que se incluye, el estudio de no inferioridad CV frente a placebo que hemos comentado recientemente el Trial Investigating the Cardiovascular Safety of Oral Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes (PIONEER 6) que fue publicado en junio del año pasado. En éste se encontró una reducción no significativa del 21% de un objetivo compuesto de tres EvCV (el clásico “MACE”) con esta nueva presentación oral.
En esta noticia nos informamos que está en marcha un nuevo estudio el A Heart Disease Study of Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes (SOUL) iniciado el junio pasado sobre 9.442 individuos adultos con DM2 y ECV establecida con la idea de valorar los efectos a largo plazo de los EvCV. Se tiene previsto finalizarlo en julio del 2024.

Miriam E. Tucker. FDA Approves CVD Benefit for Once-Weekly Semaglutide. Medscape  January 17, 2020

Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR; PIONEER 6 Investigators.  Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851. doi: 10.1056/NEJMoa1901118. Epub 2019 Jun 11.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print].


domingo, 19 de enero de 2020

La glimepirida ha demostrado sus bondades cardiovasculares

Las sulfonilureas (SU) siguen generando ríos de tinta. Los nuevos fármacos no han logrado eclipsarlas, ni por potencia ni por durabilidad, aunque lo han intentado por los efectos secundarios dejándolas como medicación antigua o pasada de moda. La realidad es que siguen siendo la medicación más coste efectiva y los efectos secundarios, habiéndolos, son pocos y arrastrados de moléculas que en la actualidad están retiradas del mercado.

La diferencia fundamental con los nuevos fármacos es que su mecanismo de acción se produce sobre receptores de la célula beta pancreática, aumentando con ello los niveles de insulina (INS) de manera constante  pero independientemente de la ingesta, lo que condiciona sus dos principales efectos secundarios, la hipoglucemia y el aumento de peso, tanto uno como otro se han querido relacionar con seguridad cardiovascular (CV), sin que de manera real se haya podido. Sí que es cierto que las nuevas SU (glibenclamida, gliclacida, glimepirida, glipizida...), cambiaron el panorama de efectos secundarios que mostraban las antiguas (tolbutamida, clorpropramida) ya retiradas del mercado pero no han podido evitar arrastrar la mala fama de las mismas. 

Los metaanálisis que relacionan las SU con los eventos CV (EvCV) o la mortalidad CV (MCV) no han podido demostrar diferencias claras a nivel CV hasta el momento, sí que es cierto que con las limitaciones de los estudios observacionales se destacan diferencias en MCV entre ellas.  

Dentro de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) el estudio (Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents.Intervention Trial) TOSCA.IT, comparando a las SU (principalmente gliclacida y glimepirida) frente a pioglitazona añadidas a la MET en pacientes de escaso riesgo CV (RCV),  no encontró diferencias en el objetivo primario compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), mortalidad por cualquier causa (MCC), MCV, accidente vásculocerebral (AVC) y revascularización coronaria a  los 57 meses.

Si que es cierto que los nuevos fármacos, sean los análogos del receptor del glucagón-like-péptido1 (aGLP1), o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2) y sus efectos a nivel CV han cuestionado la utilización de las SU. Dentro de estos fármacos los estudios de no inferioridad CV del liraglutide, la  semaglutida, la dulaglutide,  la empagliflocina o canagliflocina han mostrado incluso efectos preventivos CV.
No así, en cambio, hasta el momento los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa -4 (iDPP4).
Con todo, sean los Standard of Medical Care (SMC) de la American Diabetes Association (ADA) como  las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) siguen recomendando esta familia de fármacos dada su potencia, escasos efectos secundarios, durabilidad y bajo coste.

**Un articulo de Riddle MC viene a apoyar la idea de que existen diferencias entre las distintas SU, fueran la glibenclamida (glyburide) o la glimepirida o la gliclazida.  Y es que aún a falta de evidencias comparando las mismas head-to-head, el que estas últimas no se opongan al preacondicionamiento isquémico (un mecanismo protector cardíaco), como si lo hace la glibenclamida,  sugeriría un mecanismo cardioprotector que explicaría las diferencias de algún metaanálisis.

Vuelve a traer a colación la experiencia del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) que a los 10 años de seguimiento tanto la INS basal como las SU no alteraron los resultados CV, al tiempo que la MET reducía la MCV y MCC.
A su vez comenta como existen pocos estudios que comparen distinto fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en las que una de ellas sea una SU. Recuerda como en el clásico A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) se compararon la glibenclamida  con la MET y la rosiglitazona mostrando como tanto en la durabilidad como los objetivos a nivel CV fueron parecidos a los 3 años. En el  TOSCA y en el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) tampoco se demostraron evidencias de acción CV.

Y más recientemente, ya comentado con profusión, el estudio CAROLINA  (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) comparando los efectos de la glimepirida y la linagliptina, una iDPP4, en 6.033 pacientes de alto RCV y durante un tiempo dilatado (6,2 años); al margen de alcanzar los mismos niveles de HbA1c, un incremento de 1,5  kg de peso, y mayores tasas de hipoglucemias, no se demostraron mayores tasas de EvCV, fueran IAM, AVC, o MCV; siendo hazard ratio (HR) de la linagliptina frente a la glimepirida de  0,98 (IC 95% CI 0,84 a 1,14), con una p de no inferioridad inferior a 0,0001 y de superioridad de la linagliptina de 0,76.

Lo que sugeriría un efecto neutral a nivel CV de la glimepirida y además de ser segura para el manejo clínico.
En cuanto a la insuficiencia cardíaca (IC) no se demostraron diferencias estadísticamente significativas entre la linagliptina frente al placebo en el estudio CAROLINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus)  que frente a la glimepirida en el CARMELINA.

Se comenta un estudio puesto en marcha que podrá darnos respuestas al respecto.  El GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study)  un ECA que evalua la medicación (glimepirida, sitagliptina, liraglutide o INS glargina) que se añade a la MET en 5.047 pacientes con DM2.

Con todo seguimos pensando que las SU en general (y la glimepirida en particular) siguen siendo la alternativa en el segundo escalón de tratamiento más coste-efectiva a nivel general, por su potencia, seguridad CV y por tener una durabilidad semejantes a otros ADNI. Sus efectos secundarios tipo incremento de peso (variable entre 0,8-4 Kg) es moderado y su riesgo de hipoglucemias bajo (en el 90% de los individuos que las utilizan están ausentes).
De todas ellas la glimepirida habría demostrado su bondades CV
A modo de apunte, informar que los SMC del ADA recomiendan que se utilicen con precaución en individuos en adultos mayores por el riesgo de hipoglucemias (aunque bajo existe), y de utilizarlas evitar la glibenclamida (glyburide) y prescribir las de menor duración, sean la glimepirida  o la glipizida.

Riddle MC. A Verdict for Glimepiride: Effective and Not Guilty of Cardiovascular Harm. Diabetes Care. 2019 Dec;42(12):2161-2163. doi: 10.2337/dci19-0034.

Wexler DJ, Krause-Steinrauf H, Crandall JP, Florez HJ, Hox SH, Kuhn A, Sood A, Underkofler C, Aroda VR; GRADE Research Group. Baseline Characteristics of Randomized Participants in the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). Diabetes Care. 2019 Nov;42(11):2098-2107. doi: 10.2337/dc19-0901. Epub 2019 Aug 7.

Varvaki Rados D1, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Apr 17. doi: 10.1111/dom.12116. [Epub ahead of print

Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]



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