Diabetes atípica: ¿Qué hemos aprendido y qué nos espera en el futuro?

 

 

Comentario de Carlos Hernández Teixidó (@carlos_teixi)

Como si de un estudio clásico se tratara, aunque sólo tenga 6 años, el estudio finlandés de Ahlqvist et al. publicado en Lancet Diabetes Endocrinology en 2018, se ha convertido en uno de los más referenciados cuando hablamos de diversas formas de diabetes (DM). Y es que, los autores analizaron por clusters casi 10.000 pacientes y llegaron a la conclusión de que la categorización de DM en tipo 1 (DM1) y tipo 2 (DM2) podía ser algo escasa, y podía mejorarse con 5 subcategorías de DM. De esto ya hablamos en su momento en el blog largo y tendido por lo que no me extenderé mucho.

Sin embargo, tenemos otros tipos de DM, que no comparten todas las características con la DM1 y DM2. La Diabetes Atípica se refiere a casos de DM que no se ajustan estrictamente a las definiciones tradicionales de DM1 o DM2. La identificación y el estudio de estas formas atípicas han avanzado significativamente nuestra comprensión de la fisiopatología de la secreción de insulina (INS), la sensibilidad a la misma y la autoinmunidad de los islotes. Este artículo tiene como objetivo proporcionar información sobre estas formas atípicas y sus implicaciones para el futuro del cuidado de la DM. (Sigue leyendo…)

¿Cuál es el papel de los anticuerpos y el péptido C en el tratamiento con insulina?

¿Cuál es el papel de los anticuerpos y el péptido C en el tratamiento con insulina?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La diabetes mellitus (DM) es una patología muy heterogénea en cuanto a fenotipos, causas, necesidad de tratamiento y resultados. Por ejemplo, en comparación con los caucásicos, los asiáticos orientales con diabetes tipo 2 (DM2) son más delgados y tienen una menor capacidad de secreción de insulina (INS). Además de los factores genéticos/epigenéticos, los acontecimientos vitales y los factores ambientales, la autoinmunidad sigue jugando un papel relevante en la etiopatogenia de la DM. 

Dos marcadores autoinmunes de los que ya hemos hablado en este blog, los anticuerpos glutamato antidecarboxilasa (anti GAD)  y el péptido C, son herramientas útiles en el diagnóstico de los pacientes con DM. 
Los anti GAD sirven para la identificación de sujetos con mayor riesgo de desarrollar diabetes latente autoinmune del adulto (LADA). Los pacientes con LADA con anti GAD presentan un alto riesgo de un rápido deterioro glucémico e hipoglucemia. 

En diferentes poblaciones asiáticas con LADA el tratamiento precoz con INS ralentizó la tasa de deterioro glucémico. Por otra parte, el péptido C es capaz de estimar la capacidad de secreción de la INS, ayudando a clasificar los tipos de DM, estratifica el riesgo de complicaciones y guía en las decisiones de tratamiento.

Debido a la importancia de la disfunción de las células β en las poblaciones asiáticas, se realizó un estudio donde se examinó de forma retrospectiva las asociaciones de los anticuerpos GAD y el péptido C con el inicio de la INS, la respuesta glucémica (medida a través de la hemoglobina glucosilada (HbA1c))  y la hipoglucemia grave en DM2.
Los niveles de anti GAD y Péptido C se tomaron de muestras de suero almacenadas de pacientes con DM2 inscritos en el Registro de Diabetes de Hong Kong (HKDR) en 1996-2012. 

La muestra fue conformada por 5.230 pacientes chinos con DM2 inscritos consecutivamente entre 1996-2012 y observados prospectivamente hasta 2019. 
Varones 47,6%. Edad media: 56,5 ± 13,9 años. Mediana de duración de la diabetes: 1,12 años.
La medición retrospectiva de muestras almacenadas indicó que el 28,6% (n = 1.494) tenía Péptido C bajo (inferior a 200 pmol/L), el 4,9% (n = 257) tenía anti GAD positivo (+), y el 2,3% tenía tanto Péptido C bajo como anti GAD+. 

En el grupo de Péptido C bajo, el 8,0% tenía anti GAD+ y, en el grupo anti GAD+, el 46,3% tenía Péptido C bajo. 
El grupo anti GAD+ presentó un cociente de riesgos ajustado (CRA) de 1,46 (IC 95% 1,15-1,84; P = 0,002) para el inicio de la INS frente al grupo anti GAD-, mientras que el grupo de Péptido C bajo presentó un CRA de 0,88 (0,77-1,00; P = 0,051) frente al grupo de Péptido C alto. 

Esto es, el grupo anti GAD+ tenía más probabilidades de ser tratado con INS al inicio del estudio, y el 50% de ellos necesitó INS en 8 años. 
Tras el inicio de la INS, el grupo de anti GAD+ más Péptido C baja presentó la mayor reducción de HbA1c, del 1,9% en el mes 6 y del 1,5% en el mes 12, frente al 1% de los demás grupos.

El riesgo de hipoglucemia grave fue de 1,29 (IC 95%: 1,10-1,52; p = 0,002) en el grupo de Péptido C bajo y de 1,38 (IC 95%: 1,04-1,83; p = 0,024) en el grupo anti GAD+. Es decir, el Péptido C bajo y el anti GAD+ por sí solos no predijeron la respuesta glucémica, pero ambos biomarcadores se asociaron a un alto riesgo de hipoglucemia grave

Este estudio presenta una serie de limitaciones: Es una cohorte prospectiva reclutada en un entorno sanitario público que en el momento de la captación no disponía de mediciones rutinarias de Péptido C y anti GAD. Por lo tanto, el diagnóstico de LADA se pasó por alto en al menos el 5% de los pacientes. Aunque la calidad de las muestras de sangre almacenadas se había asegurado utilizando una refrigeración a -80°C, sigue siendo posible cierta degradación. La medición del nivel de Péptido C se recogió de sangre en ayunas y no se realizó tras estimulación por glucagón, como habitualmente se recomienda. No se midieron otros tipos de autoanticuerpos de los islotes que actualmente están siendo estudiados (autoanticuerpos antifosfatasa de tirosina y antitransportador de zinc 8). Al desarrollarse en un solo centro público no se pudieron captar los casos de hipoglucemia grave ocurridos o tratados fuera del sistema sanitario público. Y, además, al tratarse de un estudio unicéntrico los resultados pueden no ser extrapolables a otras poblaciones.

Esta rica información de una gran cohorte prospectiva de pacientes con DM2 observados durante una media de 6 años, permitió revelar asociaciones diferenciales de Péptido C y anti GAD+ con la necesidad de INS y el riesgo de hipoglucemia grave. 

Utilizando el Péptido C y anti GAD, se consiguió identificar una considerable heterogeneidad fenotípica en pacientes adultos chinos con DM2. Cerca del 5% de los pacientes tenían anti GAD positivo y necesitaban tratamiento precoz con INS. Estos pacientes presentaban una buena respuesta glucémica a la INS, especialmente en presencia de Péptido C bajo, a pesar de su alto riesgo de hipoglucemia grave. Uno de cada cuatro pacientes tenía un Péptido C bajo, probablemente debido a la larga duración de la enfermedad y a otras causas como factores genéticos. El elevado uso de INS en pacientes con Péptido C alto y síndrome metabólico sugiere que la resistencia a la INS podría acelerar la pérdida de células β y aumentar las necesidades de INS. 

En conclusión, existe una heterogeneidad considerable en la autoinmunidad y la disfunción de las células β en la DM2, con anti GAD+ y Péptido C alto asociados con el inicio precoz de la INS, mientras que anti GAD+ y Péptido C bajo, aumentaron el riesgo de hipoglucemia grave. El gran número de agentes y estrategias dirigidos a la deficiencia de INS (análogos de INS y secretagogos de INS) y a la resistencia de INS ( iDPP-4 y aGP-1) exigen un fenotipado detallado, incluida la medición del Péptido C y anti GAD, para aumentar la precisión de la clasificación y el tratamiento en la DM2 y obtener mejores resultados. 

Fan B, Lim CKP, Poon EWM, Lau ESH, Wu H, Yang A, Shi M, Tam CHT, Wong SYS, Lee EK, Wang MHT, Chu NHS, Ozaki R, Kong APS, Chow E, Ma RCW, Luk AOY, Chan JCN. Differential Associations of GAD Antibodies (GADA) and C-Peptide With Insulin Initiation, Glycemic Responses, and Severe Hypoglycemia in Patients Diagnosed With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2023 Jun 1;46(6):1282-1291. doi: 10.2337/dc22-2301. PMID: 37074874; PMCID: PMC10261876. 

¿Aumenta el hábito tabáquico el LADA?

¿Aumenta el hábito tabáquico el LADA?

Hoy comentamos un artículo que nos parece interesante pues aborda dos aspectos no tratados de la diabetes (DM) o que aún hoy son polémicos. La influencia del hábito tabáquico en la prevalencia de la DM y dentro de ésta en un grupo de DM del adulto que recientemente ha sido introducido dentro de la clasificación de la DM como una diabetes tipo 1 (DM1) más, la conocida como LADA (Latent autoimmune diabetes in adults).

Sobre el tabaquismo sabemos sobre su influencia en la DM algo que esta avalado con estudios realizados mediante aleatorización mendeliana que demuestran su acción negativa sobre la sensibilidad a la insulina (INS) e incluso comentamos el efecto contrario de la deshabituación tabáquica también como efecto paradójico en el aumento de la prevalencia. O en la exposición prenatal que la exposición al humo de tabaco reduce el riesgo de la DM1, que postularían por un efecto inmunosupresor de la nicotina. En este sentido la DM LADA tiene componentes de ambos tipos de DM, sea  diabetes tipo 2 (DM2) y DM1. Una reacción inmunológica lenta pero progresiva (insulinitis inmunológica) a la vez de una insulinorresistencia de ahí que su dependencia al tratamiento con INS –retardada- vaya en consonancia. Al igual que la DM1  tendría una cierta asociación con la genética del sistema HLA (Antígeno leucocitario humano)).

Sea esta doble influencia que los estudios hasta el momento sean escasos y den resultados aparentemente discordantes. Así la exposición al tabaco reduciría la prevalencia en el Trøndelag Health Study (HUNT) en Noruega al tiempo que los incrementa en otros utilizando datos previos de esta cohorte caso-control sueca que comentaremos.  De ahí que exista la suposición que pudiera haber una susceptibilidad genética (genotipo HLA con alto riesgo) en ciertos individuos con LADA en los efectos del hábito tabáquico. Una interacción entre estos genotipos y el hábito tabáquico que ya se ha observado en la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple.

Otros tipos de consumo del tabaco en Suecia sin inhalar como el SNUS (Swedish smokeless tobacco) que es alto en nicotina pero sin los otros componentes del tabaco ha sido relacionados también con un aumento del riesgo de la DM2.

De ahí que establecieran la hipótesis de estudio que el consumo de tabaco incrementaría el riesgo de aparición del LADA y si éste interactuaría con ciertos genotipos de HLA de alto riesgo de producir el LADA.

Así el estudio “Study population Epidemiological Study of Risk Factors for LADA and Type 2 Diabetes” (ESTRID) es un estudio poblacional caso control con aleatorización mendeliana en población sueca surgido a raíz de la base de datos proveniente del “All New Diabetics in Scania” (ANDIS) que registra desde el 2010 las características clínicas y genéticas de los casos incidentes de LADA en dicho país. La información sobre los estilos de vida (EV) y demográficos se recogieron mediante un cuestionario facilitado en el momento del diagnóstico.

En el mismo se incluye población control sin DM proveniente del estudio Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis (EIRA), un estudio caso control similar al ESTRID.
El estudio ESTRID incorporó la información sobre hábito tabáquico entre el 2010–2019 de 593 individuos mayores de 35 años con LADA incidente y 2038 con DM2 y entre los controles 3.036 del estudio EIRA (2006-2014), siendo 1.696.503 personas /año de seguimiento. 

Los pacientes con LADA tuvieron anticuerpos antiGAD  -Glutamic Acid Decarboxylase- (GADA) positivo ≥10 U/ml con niveles de péptido C ≥0,2-0,3 nmol/l (depende de la técnica) que  sirvió para separar la DM LADA de la DM1. Este último parámetro también, en usencia de GADA, sirvió para definir a la DM2 superior a 0,60 o 0,72 nmol/l (según la técnica). El HOMA-IR (Homeostasis insulinorresistencia)) y el HOMA-B (Homeostasis de la célula B pancreática)) se calcularon a partir del a glucosa basal (GB)  y los niveles de péptido C.

Según este análisis el hábito tabáquico tubo un risc ratio (RR) de 1,30 (IC 95% 1,06 a 1,59) de fumadores frente a no fumadores y un odds ratio (OR) de SNUS de 1,97 (IC 95% 1,20 a 3,24) de más de 15 cajas/año frente a ningún consumo, de incremento del riesgo de padecer LADA. La estimación en relación al riesgo de DM2 fue de OR de 1,38 (IC 95% 1,28 a 1,49) en el tabaquismo y de 1,92 (IC 95% 1,27 a 2,90) en consumo de SNUS.

Y lo más importante la interacción en el tabaquismo con los genotipos HLA de alto riesgo con especto al LADA que fue de 0,27 (IC 95% 0,01 a 0,53).
Así pues en este estudio realizado con aleatorización mendeliana se confirma la asociación positiva entre el hábito tabáquico y el mayor riesgo de LADA y DM2 con una cierta susceptibilidad genética en el incremento del LADA.

Hay que decir que estos resultados con respecto a análisis previos del LADA estuvieron condicionados por la cantidad de casos introducidos y el tiempo analizado así el primer análisis del ESTRID fue entre el 2010-14 y ahora entre el 2010-19 y el HUNT en entre 1984-2008 y ahora 1984-2019.

Y por último se encontró una asociación positiva entre el HOMA-IR en el LADA y en la DM2 pero no con los  niveles de GADA. Lo que vuelve a indicar que el tabaquismo afecta a la insulinorresistencia pero no directamente a la inmunidad y que del hábito tabáquico la nicotina sería la responsable de este hecho al no haber diferencia entre fumadores y SNUS.

Jessica Edstorp, Yuxia Wei, Emma Ahlqvist, Lars Alfredsson, Valdemar Grill, Leif Groop , et al.. Smoking, use of smokeless tobacco, HLA genotypes and incidence of latent autoimmune diabetes in adults. Diabetologia . 2023 Jan;66(1):70-81. doi: 10.1007/s00125-022-05763-w. Epub 2022 Jul 28.PMID: 35900371 PMCID: PMC9729119 DOI: 10.1007/s00125-022-05763-w

Yuan S, Larsson SC (2019) A causal relationship between cigarette smoking and type 2 diabetes mellitus: A Mendelian randomization study. Sci Rep 9(1):1–4. https://doi.org/10.1038/s41598-019-56014-9

Facchini FS, Hollenbeck CB, Jeppesen J, Ida Chen YD, Reaven GM (1992) Insulin resistance and cigarette smoking. Lancet 339(8802):1128–1130. https://doi.org/10.1016/0140-6736(92) 90730-Q

https://github.com/jeseds/Smoking

-use-of-smokeless-tobacco-HLA-genotypes-and-incidence-of-LADA

¿Para qué sirve el péptido C en diabetes?

¿Para qué sirve el péptido C en diabetes?

La determinación del péptido C en el diagnóstico de la diabetes y su gestión: Una perspectiva clínica

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

El deterioro de la producción de insulina (INS) por las células beta pancreáticas es una piedra angular de la fisiopatología de la diabetes mellitus (DM). El péptido C es capaz de estimar la capacidad de secreción de la INS, ayudando a clasificar los tipos de DM, estratifica el riesgo de complicaciones y guía en las decisiones de tratamiento. 

Esta revisión resume la base de evidencia actual sobre el valor potencial del péptido C en el manejo de las dos formas más prevalentes de DM (Diabetes tipo 2 -DM2- y DM autoinmune) abordando cómo su medición puede ayudar a la práctica clínica diaria y explicando las limitaciones actuales.

Existen problemas en la estandarización de las mediciones de los niveles de péptido C.

 Las muestras para la medición del péptido C en sangre pueden recogerse en ayunas,  sin ayuno previo (el llamado "péptido C aleatorio") o después de una prueba de estimulación. Las diferencias en los valores de corte, la interpretación y conveniencia clínica o de investigación entre las pruebas se derivan principalmente de las diferencias fisiológicas entre las diferentes mediciones.

El estándar de oro actual en el ámbito de la investigación son las pruebas de estimulación pero estas son muy difíciles de utilizar en la práctica clínica, son invasivas y mal toleradas por los pacientes.

Ninguna de las otras dos pruebas, en ayunas y aleatoria, han demostrado que sea una superior a la otra. Para la correcta interpretación de los valores aleatorios del péptido C hay que tener en cuenta el tiempo transcurrido desde la última comida, así como de la composición de la ingesta. Por el contrario, los resultados obtenidos en ayunas se ven menos afectados por los factores de confusión y son más fáciles de estandarizar. Sin embargo, en ayunas es posible la hipoglucemia, y está circunstancia puede reducir la secreción de las células beta, por lo que se debe evitar realizar la muestra con glucemias bajas.

Para una correcta interpretación los valores de péptido C deben valorarse varios aspectos: los niveles de glucemia, tener en cuenta la hora y la composición de la comida previa, y comprobar la función renal para asegurarse de que el aclaramiento renal del péptido C es normal.

El papel del péptido C en el diagnóstico de DM varía dependiendo del tipo de DM que el paciente presente: DM autoinmunes o DM2.

La DM autoinmune se caracteriza por la deficiencia de INS debida a la destrucción autoinmune de las células beta pancreáticas.  Según las clasificaciones internacionales más recientes engloba a la diabetes tipo 1 (DM1) clásica, y la diabetes autoinmune latente en adultos (LADA).
Las personas con DM1 presentan un péptido C en plasma constantemente por debajo del rango normal, tomado como referencia a partir de pacientes sin DM (normalmente por debajo de 0,2-0,4 nmol/L). Estos valores bajos de péptido C son coherentes con el diagnóstico clínico, donde la deficiencia de INS avanzada o severa ha seguido a la pérdida de la mayoría de las células beta pancreáticas. 

En la DM1 los niveles de péptido C presentan niveles muy heterogéneos dependiendo del momento del diagnóstico clínico. El Diabetes Prevention Trial-Type 1 puso de manifiesto que la evaluación del péptido C con pruebas de estimulación durante la fase prodrómica de la DM1, es un marcador valido para predecir la progresión de la enfermedad. Y, por otra parte, tras la aparición clínica la medición del péptido C puede ser útil para confirmar el déficit de INS en pacientes con signos de autoinmunidad relacionada con la DM, sin tener un fenotipo claro de DM1, o una diabetes monogénica. 

En los pacientes con DM tipo LADA también existe una gran heterogeneidad en la función de las células beta que difiere en función de la gravedad del proceso autoinmune. En los pacientes con LADA  el péptido C en ayunas al inicio de la enfermedad puede ser incluso mayor que en pacientes sin DM, lo que sugiere que, además del déficit de secreción de INS, la resistencia a la INS desempeña un papel crucial en la patogénesis de esta forma de DM.

Un panel internacional de expertos sugiere apoyarse en la medición del péptido C en pacientes LADA para tomar decisiones terapéuticas. Recomiendan un régimen de INS múltiple para las personas con un péptido C aleatorio inferior a 0,30 nmol/L, y un enfoque más flexible en aquellas personas con concentraciones aleatorias de péptido C de 0,30-0,70 nmol/L, que podrían ser tratados con INS en combinación con otras terapias para prevenir las complicaciones vasculares, y que pueden beneficiarse de un seguimiento regular de la reserva de células beta mediante control de los niveles de péptido C al menos cada 6 meses. 

Pero hay que tener en cuenta que, debido al descenso gradual del péptido C, estos puntos de corte son bastante arbitrarios. Por lo tanto, la evaluación longitudinal de los cambios del péptido C a lo largo del tiempo podría ser más apropiada para tomar decisiones clínicas que los límites definidos en mediciones transversales, al igual que es más importante identificar a las personas con riesgo de progresar a una terapia de INS temprana que tratar de clasificar si padecen DM1 o DM2.

En general, más que la edad de inicio de la DM, son el péptido C y los autoanticuerpos los que definen que pacientes padecerán deficientes controles glucémicos y predicen el riesgo cardiometabólico. Por lo tanto, la medición del péptido C a intervalos regulares en la diabetes autoinmune es útil para controlar la progresión de la enfermedad y estratificar el riesgo de descompensación metabólica.

En el caso de la DM2 el origen de la hiperglucemia es una combinación de la disfunción de la célula beta pancreática junto con la resistencia a la INS. Sin embargo, la progresión de la hiperglucemia está principalmente ligada al deterioro de la función de las células beta. El péptido C en la DM2 evoluciona con ritmos variables. Inicialmente existe una fase prodrómica de hiperinsulinemia en respuesta al aumento de la resistencia a la INS que precede al progresivo deterioro funcional de la célula beta. En esta fase prediabética, los niveles elevados de péptidos C se asocian a un mayor riesgo de progresión hacia la DM2. Pero, tras la aparición de la DM2, el péptido C disminuye progresivamente, aunque puede seguir siendo detectable durante más de 20 años, incluso en personas que están siendo tratadas con INS.

En el paciente con DM2 estas fluctuaciones en los niveles de péptido C y la presencia de la resistencia a la INS limitan la interpretación de la función beta pancreática por parte del péptido C. También se debe tener en cuenta que algunos fármacos antidiabéticos, como las terapias incretínicas, podrían teóricamente afectar a la interpretación clínica del péptido C. En definitiva, las posibles aplicaciones clínicas del péptido C en DM2 son sólo hipotéticas y aún no están respaldadas por una evidencia científica firme.

El péptido C también puede servir para ayudar a la estratificación del riesgo de complicaciones de la DM. Aunque existe cierta controversia, parece que el péptido C puede ser de utilidad en el pronóstico de enfermedad microvascular. Algunos estudios como el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) y el  Scottish Diabetes Research Network Type 1 Bioresource sugieren que las personas con DM1 y un valor de péptido C estimulado 50% más elevado de los normal (0,10-0,15 nmol/L) presentan una reducción del 25% en el riesgo de retinopatía. La asociación entre el péptido C y las complicaciones macrovasculares de la DM es aún más controvertida.

En general, dado su bajo coste, la medición del péptido C puede ser una herramienta valiosa y rentable para seleccionar y adaptar el tratamiento de la DM en algunos contextos clínicos. El péptido C refleja la función de las células beta, siendo un valioso biomarcador clínico en la DM autoinmune y especialmente en la DM de inicio en la edad adulta. No obstante, la falta de pruebas sólidas sobre la utilidad clínica de la medición del péptido C en la DM2, en la que la resistencia a la INS es un factor de confusión importante, limita su uso en estos pacientes. 

Maddaloni E, Bolli GB, Frier BM, Little RR, Leslie RD, Pozzilli P, Buzzetti R. C-peptide determination in the diagnosis of type of diabetes and its management: A clinical perspective. Diabetes ObesMetab. 2022 Oct;24(10):1912-1926. doi: 10.1111/dom.14785. Epub 2022 Jun 28. PMID: 35676794; PMCID: PMC9543865. 

 

Hacia una diabetología de precisión

Hacia una diabetología de precisión 

Un tema que interesa (por el número de entradas en el blog) pero sobre el que aún se siguen haciendo propuestas novedosas es el de la clasificación, o reclasificación de la diabetes (DM) vistos las evidencias fisiopatológicas de los nuevos fármacos utilizado en el tratamiento de la DM.

Sobre ello hemos escrito en alguna ocasión, y en este momento hace un año del comentario de dos estudios uno de Ahlqvist E et al, de Xiong XF y previos al diagnóstico de Wagner et al que hizo nuestro compañero el Dr Joan Barrot.

Y es que el fenotipo es importante cara a la evolución, pronóstico y tratamiento. El fenotipo se produciría por la expresión físiopatológica generada por la interacción entre el genotipo, el medio ambiente y el estilo de vida; si bien es cierto que no existiría un solo tipo de fenotipo en el individuo pudiendo variar según diversos condicionantes entre los que se incluiría la edad del paciente.
Un tema complicado por lo heterogéneo que obliga a múltiples clasificaciones, más allá de la conocida de  Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y la Diabetes mellitus tipo 2 (DM2), o la DM monogénica  (MODY-“Maturity-Onset Diabetes of the Young”).

La subclasificación de la DM2 ayudaría a aplicar la conocida como “medicina de precisión” a la hora de prescribir un  tratamiento.

Y es que los pacientes con DM tienen una gran variedad de características que van desde la insulinorresistencia (RI) a la disfunción de la célula beta pancreáticas, que incluirían  alteraciones del desarrollo y de la función de los islotes pancreáticos, procesos de autoinmunidad, de inflamación, de sensibilidad a la insulina (INS), de actividad incretínica y de función del tejido adiposo. Una paleta de colores base con la que ir haciendo un cuadro a medida del paciente. Algo que se estudia pero que no está contemplado en forma de recomendaciones en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC).
En este sentido, en contraposición de la DM MODY basada en la mutación de un solo gen, tanto la DM1 como la DM2 serían poligénicas al tiempo que multifactoriales en su expresión clínica.

El objetivo de la medicina de precisión tanto en la DM2 como en la DM1 sería la de crear subgrupos con los que estratificar el tratamiento de estos pacientes según los distintos perfiles de riesgo, entre los que se encontrarían los efectos adversos de la medicación, las complicaciones, la mortalidad, los costes y la utilización de recursos.

Lo que traemos aquí hoy es una actualización del tema, una revisión de los estudios publicados sobre la reclasificación de la DM hasta la fecha  con sus implicaciones y riesgo de complicaciones.

La gran variabilidad de presentación de la DM2 al tiempo que existe una fase preclínica en ésta no suficientemente conocida antes de la hiperglucemia  y de la evolución de la DM en general genera una alta heterogeneidad, lo que da lugar a una diversidad de subclasificaciones según las cohortes estudiadas, sean la  German Diabetes Study (GDS),  la de Verona Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Study (VNDS) o la de All New Diabetics in Scania (ANDIS)…. 

Se hace en este artículo un análisis de las mismas, encontrando grandes diferencias fenotípicas (GDS) tras 12  meses del diagnóstico relativas a la sensibilidad al INS, función betapancreática, la autoinmunidad, los lípidos y la presión arterial (PA). Unas diferencias que estarían relacionadas en la DM2 con la progresión de la misma y la presencia de complicaciones como la enfermedad renal crónica (ERC), la polineuropatía periférica (PNP), la neuropatía autonómica cardiovascular (NAC), la retinopatía (RD) y la esteatosis hepática  (NAFLD -Non-Alcoholic Fatty Liver Disease).
En este sentido, aplicando una tabla de riesgo poligénico (TRP), validada en más de 136.000 variantes de la base de datos UK Biobank, se demostró diferencias de hasta diez veces en la distribución del  TRP en la prevalencia de DM2, con lo que hay un amplio margen.

Los subgrupos se realizan en general (estudio sueco) según 6 variables, entre las que se encuentran los anticuerpos anti GAD (Ácido Glutámico Decarboxilasa), edad del diagnóstico, índice de masa corporal (IMC) al diagnóstico, la HbA1c, el HOMA-2 (Homeostasis Model Assessment-2) ) y función de la célula betapancreática a partir de la glucemia y el péptido C. Surgiendo a partir de éste subgrupos que van de la DM con autoinmunidad grave (incluiría a la DM1 y a la LADA -Latent Autoimmune Diabetes of Adults), la DM con insulinodeficiencia grave, la DM con RI grave, la DM leve relacionada con la obesidad y la DM leve relacionada con la edad. Una clasificación que se aplicó a distintas cohortes de Europa, Norte América y Asia.

En este aspecto en los subgrupos que impera la insulinodeficiencia la cetoacidosis al diagnóstico es más frecuentes.  Existiría en esta mayor riesgo de PNA, NAC al tiempo que RD; mientras que la ERC y la NAFLD serían más frecuentes en la DM por RI.
A nivel bioquímico en este último los triglicéridos (TRIG) serían más altos y los HDL-colesterol (lipoproteínas de alta densidad-colesterol)  ) más bajos aunque no las LDL-colesterol (Lipoproteina de baja densidad-colesterol).

Los niveles más elevados de proteína angiopoyetina-like 8 (ANGPTL8) un regulador del metabolismo lipídico fue más alto en la insulinodeficiencia, IR y en la DM relacionada con la edad en comparación con la DM leve relacionada con la obesidad.
Los niveles circulantes de proteína C reactiva de alta sensibilidad fueron mayores en la IR y la relacionada con la obesidad.
En general existe una asociación entre la inflamación y la IR algo que sería menos relevante en la insulinodeficiencia.

Y por último, dejar claro que existen evidencias de que la distinta dotación genética se relaciona con los distintos subgrupos. Y que  existe por ello una gran heterogeneidad en la DM, sobre todo en la DM2, debido a distintas vías fisiopatológicas  y características clínicas.  Los estudios recientes destacan diferencias que crearían hasta 5 subgrupos  reproducibles en diferentes cohortes asociadas con diferente evolución en la progresión de la enfermedad y de las complicaciones, sea NAC, PNA, RD, ERC y  NAFLD.

Con todo, se precisarían más ensayos clínicos (ECA) con los que demostrar la utilidad de hacer un abordaje específico y preciso en los diversos subgrupos a los efectos de la prevención y el tratamiento.

Christian Herder, Michael Roden.A novel diabetes typology: towards precision diabetology from pathogenesis to treatment. . Diabetologia . 2022 Jan 4. doi: 10.1007/s00125-021-05625-x. PMID: 34981134 DOI: 10.1007/s00125-021-05625-x

Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, Martinell M, Dorkhan M, Carlsson A, Vikman P, Prasad RB, Aly DM, Almgren P, Wessman Y, Shaat N, Spégel P, Mulder H, Lindholm E, Melander O, Hansson O, Malmqvist U, Lernmark Å, Lahti K, Forsén T, Tuomi T, Rosengren AH, Groop L. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association without comes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May;6(5):361-369. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30051-2. Epub 2018 Mar 5. PMID: 29503172.

Xiong XF, Yang Y, Wei L, Xiao Y, Li L, Sun L. Identification of two novel subgroups in patients with diabetes mellitus and their association with clinicalout comes: a two-step cluster analysis. J Diabetes Investig. 2021 Jan 7. doi: 10.1111/jdi.13494. Epubahead of print. PMID: 33411406.

Wagner R, Heni M, Tabák AG, Machann J, Schick F, Randrianarisoa E, Hrabě de Angelis M, Birkenfeld AL, Stefan N, Peter A, Häring HU, Fritsche A. Pathophysiology-based subphenotyping  of  individuals at elevated risk for type 2 diabetes. Nat Med. 2021 Jan;27(1):49-57. doi: 10.1038/s41591-020-1116-9. Epub 2021 Jan 4. PMID: 33398163.

Nuevos subtipos de diabetes y su asociación con resultados clínicos.

Nuevos subtipos de diabetes y su asociación con resultados clínicos.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El fenotipo de un individuo depende de la expresión del genotipo y la interacción del medio ambiente. Los fenotipos son dinámicos y pueden variar continuamente durante la vida a medida que envejece. Mucho se ha descrito y sin que sirva de precedente, analizaremos tres artículos que coinciden en el misma temática desde la perspectiva de la fisiopatología.

La complejidad y heterogeneidad de la Diabetes (DM), impide un preciso diagnóstico y tratamiento. La DM se clasifica en dos formas principales como la Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y la Diabetes mellitus tipo 2 (DM2), esta última sin embargo, incluye situaciones muy distintas, con pacientes que varían enormemente en su presentación, riesgo en las complicaciones y respuesta al tratamiento. Este hecho ha condicionado que se evalúe la necesidad de una subclasificación con la que mejorar el manejo clínicoy ayudar a orientar el tratamiento temprano para pacientes que se beneficiarán más, lo que representa un primer paso hacia la medicina de precisión en DM.

1. El estudio de Ahlqvist et al se basa en un análisis de 8.980 pacientes con diagnóstico reciente de DM2 con una replicación en 3 cohortes independientes de escandinavos. Los “clusters” se basaron en seis variables [anticuerpo glutamato descarboxilasa (anti GAD), edad en el momento del diagnóstico, índice de masa corporal (IMC), hemoglobina glucosilada (HbA1c ) y la evaluación de la homeostasis de la célula beta-pancreática (HOMA2-B) y la insulinorresistencia (IR) (HOMA2-IR)]. Se identificó cinco grupos de pacientes con características significativamente diferentes con distinta progresión de la enfermedad y riesgo de las complicaciones de la DM.

• Subtipo 1 DM: Diabetes con autoinmunidad severa (SAID): joven, con cetoacidosis frecuente al diagnóstico, presencia anti GAD y deficiencia de insulina. IMC relativamente bajo y control metabólico deficiente (HbA1c elevada). 

• Subtipo 2 DM : Diabetes con deficiencia severa de insulina (SIDD):joven, con cetoacidosis, anti GAD negativo,HOMA2-B bajo, IMC relativamente bajo, control metabólico deficiente. Signos tempranos de retinopatía.

• Subtipo 3 DM:  Diabetes con resistencia grave a la Insulina (SIRD): HOMA2-IR elevado y IMC elevado. Alta prevalencia de esteatosis hepática no alcohólica. Mayor riesgo de enfermedad renal crónica (ERC).

• Subtipo 4 DM: Diabetes leve relacionada con la obesidad (MOD): obesidad sin RI.

• Subtipo 5 DM: Diabetes leve relacionada con la edad (MARD): mayor edad en el diagnóstico con control metabólico modesto. 

A pesar del entusiasmo inicial no podemos afirmar que los nuevos clusters representan diferentes etiologías en DM, ni es óptima en la clasificación por subtipos. Al tratarse de pacientes escandinavos, la representación y la aplicabilidad con otras etnias deben ser evaluados. Solo se analizaron dos anticuerpos y no se consideraron los factores de riesgo clásicos como la presión arterial y los lípidos. 

2. Biológicamente, existen pruebas que demuestran  que  los  asiáticos  tienen  más  probabilidad de desarrollar DM con el mismo IMC  o perímetro  de  cintura  que  sus  semejantes  caucásicos. De aquí surge el concepto de Fenotipos asiáticos de la DM. 

El estudio de Xiong et al. quiere determinar si los subtipos de pacientes en la población europea se corresponden en la población china. Analizan 5.414 pacientes de China con un análisis de grupos en dos pasos. 

Primero, confirmar la clasificación europea en población china mediante los seis parámetros. Además, se agregaron los triglicéridos y el ácido úrico para refinar el análisis de clusters. Sólo tres tipos se replicaron en la cohorte de acuerdo con la clasificación de Emma Ahlqvist. Cuando se agregaron otras variables al análisis, se identificaron siete subtipos, incluidos cinco clusters de la clasificación europea  y dos nuevos subtipos. 

• Subtipo 1: SIRD: mal control metabólico con triglicéridos (TG) elevados (alteración lipídica: colesterol total  elevado y la lipoproteína de alta densidad -HDL- reducida) y el ácido úrico bajo. Mayor riesgo de neuropatía periférica diabética, hipertensión y enfermedad renal crónica (ERC).

• Subtipo 2: SIDD: mal control metabólico, pero perfil lipídico y ácido úrico normal. 

• Subtipo 3: MOD: obesidad, diagnóstico reciente, con relativo mal control metabólico, TG y uratos. Sin IR. 

• Subtipo 4: SAID: antiGAD, IMC bajo.

• Subtipo 5: UARD: DM con niveles elevados ácido úrico, leve IR, buen control metabólico. Alto riesgo de enfermedad coronaria, cardiovascular y ERC.

• Subtipo 6: MARD: mayores, moderada alteración TG. Baja proporción de historia familiar. 

• Subtipo 7: IRD: DM con alto porcentaje de historia familiar de DM, niveles moderados de TG, ácido úrico y RI .

Los resultados sugieren que la clasificación europea es relativamente heterogénea entre diversas etnias, regiones, antecedentes genéticos, estilos de vida y entornos naturales. 

3 . La definición actual de la prediabetes (PRED) no refleja subtiposcon distinta fisiopatología ni es predictiva de trayectorias metabólicas futuras. El estudio de Wagner et al. con un rastreo de casi 900 personas tras 25 años intenta extrapolar subtipos en pacientes en alto riesgo de padecer DM. 

Se analizaron parámetros metabólicos clave, como los niveles de glucosa basada en la prueba de tolerancia oral a la glucosa (TTOG), grasa hepática medido con espectroscopia, niveles de lípidos en sangre (HDL-c), riesgo genético y sesiones de resonancia magnética.  Se identificaron seis subtipos de PRED.

• Subtipo 1: Bajo riesgo de DM2 y mortalidad.

• Subtipo 2: Muy bajo riesgo de DM2 y mortalidad. Delgados con un bajo riesgo de desarrollar complicaciones.

• Subtipo 3: Fallo de la célula beta. Mayor riesgo de DM2 y/o enfermedades secundarias relacionadas (nefropatía). Riesgo de mortalidad bajo. 

• Subtipo 4: Bajo riesgo de DM2 y de mortalidad. Obesidad, pero con un metabolismo aún relativamente sano.

• Subtipo 5: Alto riesgo de DM2 y/o un elevado riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares  -CV- y un mayor riesgo de presentar nefropatía que el grupo 3. Obesidad. Hígado graso. Mayor mortalidad. 

• Subtipo 6: Alto riesgo de DM2 y/o enfermedades secundarias relacionadas (nefropatía incluso previa a la DM2). Elevada grasa visceral. Elevada mortalidad.

El autor destaca el hígado graso como factor patogénico importante, y su abordaje fácil por ecografía. El siguiente paso de los investigadores es observar, en estudios prospectivos, hasta qué punto los nuevos hallazgos son aplicables para la clasificación de personas individuales en grupos de riesgo.

El futuro nos depara la elección del tratamiento de la DM basado en el conocimiento fisiopatológico e identificar en el momento del diagnóstico a los que tienen mayor riesgo de complicaciones y permitir regímenes de tratamiento individualizados. Tenemos un largo camino por delante. 

Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, Martinell M, Dorkhan M, Carlsson A, Vikman P, Prasad RB, Aly DM, Almgren P, Wessman Y, Shaat N, Spégel P, Mulder H, Lindholm E, Melander O, Hansson O, Malmqvist U, Lernmark Å, Lahti K, Forsén T, Tuomi T, Rosengren AH, Groop L. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association without comes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May;6(5):361-369. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30051-2. Epub 2018 Mar 5. PMID: 29503172.

Xiong XF, Yang Y, Wei L, Xiao Y, Li L, Sun L. Identification of two novel subgroups in patients with diabetes mellitus and their association with clinicalout comes: a two-step cluster analysis. J Diabetes Investig. 2021 Jan 7. doi: 10.1111/jdi.13494. Epubahead of print. PMID: 33411406.

Wagner R, Heni M, Tabák AG, Machann J, Schick F, Randrianarisoa E, Hrabě de Angelis M, Birkenfeld AL, Stefan N, Peter A, Häring HU, Fritsche A. Pathophysiology-based subphenotyping  of  individuals at elevated risk for type 2 diabetes. Nat Med. 2021 Jan;27(1):49-57. doi: 10.1038/s41591-020-1116-9. Epub 2021 Jan 4. PMID: 33398163.

Hacia una nueva clasificación de la diabetes mellitus

Hacia una nueva clasificación de la diabetes mellitus

La introducción de nuevas familias farmacológicas, de nuevos fármacos, la aparición de nuevas evidencias en el tratamiento tendrían que influir en el sistema de clasificación de la diabetes. La clasificación actual se debate entre la etiología inmune (diabetes tipo 1 -DM1) y la insulinorresistencia (IR) con claudicación pancreática en la diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo, no todos los casos son “típicos” y existen pacientes que se podrían considerar a caballo entre ambas etiologías. Paciente con DM1 que presenten IR y pacientes con DM2 en los que existen una cierta autoinmunidad, entre los que se incluirían los LADA (latent autoimmune diabetes of adults).  Un concepto este último aún controvertido y en el que no acaban de ponerse de acuerdo las diferentes organizaciones diabetológicas.  Por otro lado, utilizar la IR para definir la DM2 es controvertido pues no todos los individuos obesos con IR son o llegan a ser DM2 sin que hubieran otros factores pancreáticos que influyeran en la evolución a esta condición.
Los autores se quejan que la actual clasificación puede crear barreras de cara a un tratamiento adecuado del paciente con DM. El ejemplo es la DM tipo LADA que está posicionada dentro del concepto de DM1 y tratada con insulina, a pesar que pueda presentar alguna capacidad de segregar insulina. La utilización de los nuevos fármacos incretínicos o los inhibidores de los cotransportadores de sodio-glucosa (inh SGLT-2) que en la actualidad están siendo evaluados en estos tipos de pacientes. La metformina (MET) y la pioglitazona son fármacos seguros coadyuvantes a otras terapias independientemente de la clasificación al tiempo que el tratamiento de la DM tipo MODY (maturity-onset diabetes of the young), u otras como debidas a la utilización de esteroides podrán beneficiarse de las nuevas terapias.
Lo que proponen estos autores es hacer una clasificación de la DM centrada en la célula beta-pancreática. Según éste, la alteración de la función de la célula beta-pancreática se reconocería como el principal defecto de la DM. Este sistema reconocería la interacción entre la genética, el ambiente, la IR, el sistema inmunológico y la inflamación de las células beta-pancreáticas. Este nuevo esquema destacaría 8  defectos (el octeto siniestro, “ominous octet”) causantes de esta patología y reconocería hasta 11 entrecruces de vías que podrían contribuir a la hiperglucemia, que van desde la determinación de los niveles de HbA1c, de la osteocalcina hasta la determinación de la HOMA …Y es que la inflamación de bajo grado es común en la DM2, la DM1 y la LADA situación que incrementa la necesidad de insulina, una situación en la que podría ser beneficioso la utilización de derivados incretínicos, por ejemplo. Otro tema es la utilización de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (inh DPP-4) en paciente con LADA incipiente que podría retrasar su evolución, como un reciente estudio parece sugerir. O, los cambios en la microbiota que a su vez están relacionados con la DM, tanto en la DM1 como en la DM2, que explicaría como no todos los pacientes con sobrepeso llegarían a debutar como DM, en donde los probióticos podría tener alguna acción. La reducción de los niveles de amylina…
Todo ello nos lleva que en un futuro inmediato nuestro diagnóstico sea más riguroso utilizando marcadores que en la actulidad reservamos a los pacientes que fenotípicamente sospechamos que tienen una determinada DM. Así la petición del péptido C rutinariamente, los anticuerpos antiGAD,  marcadores de inflamación o de IR… mejoraría nuestra precisión diagnóstica y con ello terapéutica.
En fin, la irrupción de nuevas familias terapéuticas que actúan sobre vías metabólicas distintas ha abierto un campo insospechado de posibilidades que harán cambiar la clasificación de la DM, por una más etiológica y, con ello, más ajustada a los nuevos tratamientos. Un documento interesante.

Schwartz SS, Epstein S, Corkey BE, Grant SF, Gavin JR , Aguilar RB.  The Time Is Right for a New Classification System for Diabetes: Rationale and Implications of the β-Cell-Centric Classification Schema. Diabetes Care. 2016 Feb;39(2):179-86. doi: 10.2337/dc15-1585.

Actualización 2015 del Algoritmo ADA/EASD del tratamiento de la hiperglucemia

Actualización 2015 del Algoritmo ADA/EASD del tratamiento de la hiperglucemia        


Ya hace 3 años de que la American Diabetes Association (ADA) junto con la  European Association for the Study of Diabetes (EASD) publicaran su declaración de consenso sobre el manejo de la hiperglucemia en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2). En tres años se han producido algunos cambios, la incorporación de algunas familias y se han publicado algunos estudios que intentan clarificar, si cabe, las distintas familias de fármacos antidiabéticos (ADO). En esta entrega se incluyen las evidencias publicadas a partir de los últimos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) hasta el año pasado, por lo que este documento no hace más que complementar al anterior. 
La necesidad de individualizar el tratamiento fue el “leitmotiv”  del anterior documento, lo que obligaba a elegir y compartir las decisiones con el paciente. Y es que, al no existir diferencias sustanciales en la potencia entre los diferentes ADO orales, da pie a distintas opciones según las características y preferencias del paciente. Con todo, aún hoy existe una carencia de estudios comparativos entre moléculas a largo plazo.
Los objetivos glucémicos, son el nudo gordiano en la individualización del tratamiento del paciente con DM2. Sin embargo, no debe olvidarse que el tratamiento con ADO de estos está enmarcado en un contexto de reducción de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), dentro de los cuales se haría hincapié a su vez en la actuación sobre el hábito tabáquico, los estilos de vida, el control de la presión arterial (PA), y el control lipídico priorizando el tratamiento con estatinas y en algunas situaciones el tratamiento  con  antiagregantes.
Está demostrado que el control glucémico retarda y reduce la progresión de las complicaciones microvasculares pero su impacto a nivel cardiovascular es modesto y a largo plazo. De tal modo que un control estricto en pacientes con alto RCV no mejora el pronóstico e incluso puede deteriorarlo. Ello nos lleva a la individualización del tratamiento según un balance de  riesgos/beneficios considerando las circunstancias y características del paciente con DM2, sean la edad, la evolución de la enfermedad, la esperanza de vida, el riesgo cardiovascular, la comorbilidad, la situación cognitiva, los recursos, ingresos económicos...En este aspecto, el valor de HbA1c de 7% (53.0 mmol/mol) ha sido propuesto como un punto de partida adaptable a las especiales circunstancias del paciente con DM2. En unos se propugnaran esfuerzos para ajustar al máximo la HbA1c, al tiempo que en otros se podrá ser más laxos en los objetivos, de tal modo que la gradación propuesta no deba considerarse como algo rígido si no como una sugerencia o consejo con el que guiar las decisiones del profesional en este tipo de enfermos.
Dentro de las puntualizaciones terapéuticas, se comentan algunos grupos. 
Se han añadido a la familia de los inhibidores de los cotransportadores 2 de Sodio-Glucosa (SGLT-2), unos ADO que, como hemos comentado en otras ocasiones,  reducen la HbA1c entre 0,5–1,0% (5,5–11 mmol/mol) frente a placebo, aunque comparados en ECA con otros ADO parecen tener una potencia similar. Actúan inhibiendo la  SGLT-2 de la nefrona proximal reduciendo la reabsorción de glucosa y aumentando con ello la excreción urinaria de glucosa de alrededor de 80 gr/día. Al ser su acción independiente de la insulina, los inhibidores del  SGLT2 pueden utilizarse en cualquier nivel de la DM2, incluso cuando la secreción de insulina ha menguado de manera considerable. Su mecanismo de acción hace que produzcan una modesta pérdida de peso (alrededor  de 2 kg estabilizándose a los 6-12 meses) y reducciones de la PA , sea sistólica o diastólica,  alrededor de 2–4/1–2 mmHg respectivamente. Los efectos secundarios se encuentran en el área genital con infecciones micóticas (11% en mujeres y un 4% en varones)  y urinarias . Al producir un efecto diurético pueden generar una depleción de volumen, por lo que deben utilizarse con precaución en los ancianos. Al ser fármacos recientes se desconoce sus resultados finales en prevención de las complicaciones micro y macrovasculares.
En cuanto a las glitazonas (GTZ)  (básicamente la pioglitazona) existe la preocupación en cuanto el riesgo de cáncer de vejiga, un riesgo que al parecer, según los últimos estudios está siendo despejado (como vimos en un post anterior). Las GTZ producen edema periférico y aumento de peso, incrementando la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). El riesgo de fracturas, preferentemente en mujeres, también está aumentado.
En cuanto a los inhibidores de las 4- Dipeptidyl Peptidase (DPP-4), como hemos comentado en otros post, ha habido estudios que no han encontrado riesgos ni beneficios cardiovasculares con la utilización de estos fármacos (saxagliptina-placebo durante 2 años, alogliptina en 18 meses), pero sí más hospitalizaciones por ICC (3,5% frente a 2,8%, p = 0,007). Recomiendan utilizar esta familia de fármacos con precaución si existe ICC previa hasta que no surjan nuevas evidencias. En cuanto a la posible relación con la enfermedad pancreática (aumentos no significativos de pancreatitis o cáncer de páncreas), se recomienda mantener la precaución en casos de historia previa de pancreatitis mientras no existan más datos al respecto.
En general, se deben utilizar los ADO según el balance entre la potencia, los efectos secundarios, los beneficios añadidos, el coste, la necesidad de control…, intentando hacer partícipe al paciente, tanto en el nivel fijado del control glucémico como en la decisión del tipo de ADO a utilizar.

Dentro del algoritmo se mantiene a la metformina (MET) como fármaco inicial en monoterapia, por su seguridad, bajo coste, neutralidad ponderal y escaso riesgo de hipoglucemias. Se hacen eco de la opinión de relajar las recomendaciones a la hora de  prescribirla en la enfermedad renal crónica estable leve o moderada, teniendo en cuenta que el límite absoluto sería un filtrado estimado (eFG) inferior a  30 ml/min/1,73 m2. Recomiendan utilizar el algoritmo terapéutico añadiendo los fármacos con un movimiento vertical, de arriba a abajo, aunque en alguna ocasión pudiera hacerse horizontal. Si no se alcanza el objetivo de la HbA1c en 3 meses se debe considerar una de las 6 opciones terapéuticas que pueden combinarse con la MET, sea una sulfonilurea (SU), GTZ, inhibidores DPP-4, inhibidores SGLT2, agonistas GLP-1, o insulina basal (ISNB), todos ellos según las particularidades del paciente y las preferencias del mismo. Hacen mención aparte de las meglitinidas (secretagogos) como sustitutos de las SU en pacientes con comidas irregulares o hiperglucemias postprandiales. Otros fármacos que los dejan para situaciones especiales son  los inhibidores de las α-glucosidasas, el colesevelam, la bromocriptina, y el pramlintida, y limitados por su eficacia y efectos secundarios.
Consideran empezar con la biterapia cuando la HbA1c  ≥9% (≥75 mmol/mol). 
Aunque los inhibidores SGLT2  se aprobaron en monoterapia, habitualmente se utilizan en combinación con la MET u otros ADO. La combinación con inhibidores  DPP-4 pudiera ser una opción, pero no la combinación de los inhibidores SGLT2 con los análogos GLP-1 pues no existen datos hasta la fecha.
La utilización de insulina (INS) sería una alternativa si el resto de ADO no pueden prescribirse, la hiperglucemia es grave y/o existe sintomatología hiperglucémica o catabólica (pérdida de peso, cetosis).
Iniciar la combinación con ISN cuando la glucemia es ≥300–350 mg/dl (≥16,7–19,4 mmol/L)  y /o la  HbA1c ≥10–12% (≥86–108 mmol/mol).  La dosis de inicio de insulina basal (INSB) sería de 10 U o 0,1–0,2 U/kg dependiendo del nivel de glucemia.
En el consenso del 2012 tras utilizar la INSB (junto o no con MET) se propugnaba añadir la  INS rápida antes de las comidas, aunque en pacientes seleccionados sería posible la utilización de INS premezcladas. A su vez, la opción de la INSB junto con los análogos de los GLP-1 ha mostrado en diversos estudios una eficacia igual o parecida a la adicción de INS prandial con menos incremento de peso y riesgo de hipoglucemia.  
Como más novedoso las insulinas en altas concentraciones  tendrían un papel en aquellos individuos con grandes dosis de INS por día, sin embargo debemos ser cuidadosos en su prescripción para evitar graves equivocaciones con las dosis.
Se hace mención a la diabetes LADA (latent autoimmune diabetes of adult) que puede ser identificada midiendo los anticuerpos contra los islotes pancreáticos, como los GAD. Aunque se pueden controlar inicialmente con ADO al final precisan INS, de la misma forma que la diabetes tipo 1 (DM1), con múltiples dosis de INS, o una pauta basal bolus.
Comentan que  esperan en 1-3 años las conclusiones de varios estudios, y en concreto uno importante para el 2020 sobre los ADO y su repercusión a nivel cardiovascular. Estas perspectivas junto con las evidencias que se vayan produciendo hacen que se esperen actualizaciones de este documento en el futuro.

-Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach: Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes.
Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):140-149.


-Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR; American Diabetes Association (ADA); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. doi: 10.2337/dc12-0413. Epub 2012 Apr 19.

Existen diferencias entre la diabetes LADA (latent autoimmune diabetes) y la diabetes tipo 1 en el adulto

Existen diferencias entre la diabetes LADA (latent autoimmune diabetes) y la diabetes tipo 1 en el adulto

En este post hablaremos de aquellas diabetes (DM) del adulto que habitualmente no llevamos los médicos de primaria, aquellas que con un inicio súbito precisan rápidamente insulina. Me refiero a las DM tipo LADA (latent autoimmune diabetes). Para ello hemos echado mano a dos estudios recientes, un europeo y otro realizado en nuestro país.
Sabemos que la diabetes tipo 1 (DM1) es una enfermedad inmunológica que se da en individuos jóvenes (generalmente niños) y  que sobreviene en una insuficiencia insulinica aguda. Por eso, todos ellos tienen presencia de anticuerpos (Ac), unos Ac que, como se ha demostrado, son predictores del inicio de la enfermedad. Los Ac implicados son autoAc GAD (GADA), los antiinsulinoma asociado al antígeno-2 (IA-2A) y los anti transportadores de Zinc-8 (ZnT8A).
En este aspecto, existen una pequeña proporción de individuos adultos DM que aunque inicialmente no requieren el tratamiento insulinico tienen autoAc, son las llamadas LADA. La epidemiologia de esta forma de DM no es del todo conocida y según la población estudiada varían los resultados.  Se apuntan sesgos debidos a estudiar poblaciones que están en tratamiento, o sólo  con tratamiento insulinico, o individuos no obesos,  a aquellos que a su vez tiene intolerancia a la glucosa.
Hasta el momento se ha establecido que los DM con GADA positivo tienen un fenotipo distinto a aquellos también insulinodependientes pero sin presencia de estos Ac, que habitualmente son DM2.
No existen estudios que comparen la prevalencia de la DM1 y la DM LADA en el adulto, tampoco se conocen los factores asociados a la terapia insulinica en este tipo de pacientes.
El estudio Action LADA es un estudio Europeo que se planteó para contestar estas cuestiones, planteando como hipótesis inicial que la DM LADA debería ser más prevalente que la DM1 en adultos y que ambas poblaciones tendrían fenotipos distintos. A su vez, que la determinación del GADA detectaría más casos de DM autoinmune.
Se trata de un estudio transversal entre 2004-2007 en 9 países europeos (incluido España) que recabó información de todos los debuts de DM acaecidos y los factores de riesgo de debutar con una DM autoinmune. Se trataban de 6.156 adultos entre 30-70 años con DM incidente dentro de los últimos 5 años. Los criterios de padecer una DM LADA fueron: 
-Edad entre 30-70 años
-DM asociada a anticuerpos
-No requerir tratamiento insulínico al menos 6 meses tras el diagnóstico
Por el contrario, la definición de DM1 en el adulto fue la misma con la salvedad de que el tratamiento insulínico se precisó desde el diagnóstico o máximo un mes tras éste. 
De los 6,156 individuos, 541 (8,8%) el GADA fue positivo, y sólo 57 (0,9%) alguno de los autoAc  IA-2A o ZnT8A. El retrato tipo de los individuos  DM con autoAc positivos fueron más jóvenes, delgados, mujeres, tratamiento insulínico (49.5 frente al 13.2%).
Sin embargo los DM LADA (9,7% del total) no se distinguieron clínicamente de los DM sin autoAc (DM2).
La titulación de los autoAc GADA mostró diferencias clínicas entre los DM. Aquellos con más de 200 UI (n=403) frente a los que tenían menos (n=138) eran mujeres, delgadas y con tratamiento insulínico (54,6 frente a 39,7%, p inferior 0,02).
En cuanto a la prevalencia tener autoAc positivos significaba tener positivos los GADA (541 de 598; 90,5%), y significaba tener la DM LADA más que la DM1, con un  odds ratio de 3,3.
Concluyen que la DM LADA es la más prevalente de las DM autoinmunes, aunque ambas comparten el mismo espectro clínico y de autoanticuerpos. 
En realidad tanto la DM LADA como la DM2 son clínicamente indistinguibles en el debut, si bien los LADA suelen ser más jóvenes  y delgados, lo único que los distinguiría sería realizar una prueba de autoAc GADA.
El segundo estudio, español, no tan ambicioso, caracterizaría mejor a los distintos grupos de DM.
Es también un estudio trasversal sobre 82 individuos DM LADA, 75 con DM1 y 485 con DM2, a los que se les estudió si cumplían criterios de síndrome metabólico (SM), la concentración de péptido -c en ayunas, y los niveles de autoAc. En esta serie, la frecuencia del SM  en los DM LADA (37,3%) fue superior a aquellos que tenían DM1 (15,5% p = 0,005) pero inferior a los individuos con DM2 (67.2% p  inferior 0,001).
La concentración de péptido-c en los 36 meses tras el debut fueron más altos en los individuos con DM LADA  que en los DM1 pero inferiores a los DM2 (p  inferior 0,01). 
Como aspecto destacable hubo una asociación inversa entre los títulos de antoanticuerpos GADA y las concentraciones de péptido-c (p inferior 0,001). 
Ambos estudios sirven de alguna manera para definir las características de las distintas poblaciones de DM.

Hawa MI, Kolb H, Schloot N, Beyan H, Paschou SA, Buzzetti R, Mauricio D, De Leiva A, Yderstraede K, Beck-Neilsen H, Tuomilehto J, Sarti C, Thivolet C, Hadden D, Hunter S, Schernthaner G, Scherbaum WA, Williams R, Brophy S, Pozzilli P, Leslie RD; Action LADA consortium. Adult-Onset Autoimmune Diabetes in Europe Is Prevalent With a Broad Clinical Phenotype: Action LADA 7.
Diabetes Care. 2013 Apr;36(4):908-13. doi: 10.2337/dc12-0931. Epub 2012 Dec 17.

Mollo A, Hernandez M, Marsal JR, Esquerda A, Rius F, Blanco-Vaca F, Verdaguer J, Pozzilli P, de Leiva A, Mauricio D.Latent autoimmune diabetes (LADA) is perched between type 1 and type 2: evidence from adults in one region of Spain.
Diabetes Metab Res Rev. 2013 Mar 9. doi: 10.1002/dmrr.2411. [Epub ahead of print]