EASD. Berlin.2018. El albiglutide muestra su beneficio cardiovascular. El estudio Harmony Outcomes

EASD. Berlin.2018. El albiglutide muestra su beneficio cardiovascular. El estudio Harmony Outcomes

Los análogos del Glucagon like peptido-1 (aGLP-1) son unos derivados incretínicos con unas características muy interesantes, pues reducen en monoterapia la HbA1c  en un 1% dependiendo del producto, y de su tipo de acción;  tienen un bajo riesgo de hipoglucemias, mejoran el peso corporal, con pérdidas de alrededor de 3 kg por diversas acciones sobre el funcionamiento gástrico y cerebral  y  en general tienen un buen comportamiento cardiovascular (CV), sobre la presión arterial (PA) y el perfil lipídico, previenen en algunos de ellos y en solitario, la mortalidad y los eventos cardiovasculares (EvCV). Además de un bajo riesgo en cuanto a la seguridad, parecen tener un comportamiento correcto en la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica (estudio LEAN con liraglutide).
Según su vida media se distinguen, los de  acción corta, que actuan básicamente sobre la hiperglucemia posprandial y los de acción larga que a su vez actuan sobre la glucemia basal en ayunas (GBA). Los primeros son menos potentes sobre la HbA1c que los de acción larga.
Según los estudios de no inferioridad CV (ENICV) los aGLP-1 han mostrado una buena seguridad CV, si bien es cierto que el liraglutide (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results -LEADER-, y el semaglutide (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Longterm Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes -SUSTAIN-6- han demostrado un beneficio CV estadísticamente significativo, el primero en reducciones de la mortalidad por cualquier causa (MCC) y  CV (MCV) y el segundo en los accidentes vasculo-cerebrales (AVC). Ambos, redujeron la macroalbuminuria, y en concreto el liraglutide fue capaz de reducir el empeoramiento de la filtrado glomerular estimado (FGe) en pacientes con FGe entre 30-59 ml/min/1,73 m². Sin embargo, el resto de moléculas estudiadas al margen de mostrar su no inferioridad CV frente a placebo, no han demostrado efectos preventivos en este aspecto. Así comentan, que los derivados de la estructura original del GLP-1 (liraglutide y semaglutide) tendrían efectos preventivos CV, no así los asociados a la estructura  del exendin-4, como el lixisenatide y el exenatide.
En este momento, y según lo comunicado en la última reunión del European Association for the Study of diabetes (EASD) que se celebra en Berlin esta semana, una molécula de este grupo que había sido dejado de comercializarse en nuestro país, ha mostrado efectos sorprendentes que harán modificar la idea que se tenía de esta.
El albiglutide es un aGLP-1 producto de la fusión genética de dos copias el GLP-1 humano en tandem y la albúmina humana generando una nueva proteína con una acción prolongada que llega a la semana.
El Harmony Outcomes es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de ENICV realizado en 610 lugares de 28 países entre América, Europa, Africa y Ásia, en individuos mayores de 40 años con diabetes tipo 2 (DM2) con enfermedad CV establecida (sea coronaria, cerebrovascular, arteriopatía periférica..) y en los que la HbA1c se encontrara por encima de 7%. 
La aleatorización se hizo 1/1 en la que un grupo recibió una inyección subcutánea de albiglutide (30-50 mg, según respuesta y tolerabilidad) y el otro un placebo de las mismas características  en volumen y apariencia y semanalmente; todo ello añadido a su tratamiento habitual. Entre julio del 2015 y noviembre del 2016 se identificaron a 10.793 pacientes, de los que 9.463 fueron al final introducidos en la aleatorización; 4.731 en el grupo del albiglutide y 4.732 en el del placebo.
El propósito fue demostrar que el albiglutide no fue inferior al placebo en un objetivo primario compuesto de MCV, infarto agudo de miocardio (IAM), y AVC, en un análisis por intención de tratar.
En noviembre del 2017 a los 1,5 años de seguimiento medio se alcanzó  la cifra de 611 eventos en el objetivo primario, por lo que se finalizó el estudio, la última visita se hizo en marzo del 2018. Así el objetivo primario se manifestó en 338 (7%) de 4.731 pacientes con una tasa de incidencia de 4,6 eventos por 100 personas y año en el grupo del albiglutide y en 428 (9%) de 4.732 personas, con una tasa de incidencia de 5,9 eventos por 100 personas y año en el grupo placebo, la tasa de riesgo, hazard ratio (HR) fue de 0,78 (IC 95% 0,68-0,90), mostrando que el albiglutide se mostraba superior al placebo en la consecución del objetivo primario (p inferior a 0,0001 para no inferioridad; p=0,0006 para superioridad). 
En comparación el estudio LEADER con liraglutide y  9340 pacientes DM2 y ECV seguidos durante una media de 3,8 años mostró  una HR de  0,87 (IC 95% 0,78–0,97; p inferior a 0,001 para no inferioridad; p=0,01 en superioridad) . Y el SUSTAIN-6 con semaglutide  con 3.297 pacientes DM2 seguidos durante 2,1 años mostró un HR en EvCV de 0,74 (IC 95% 0,58–0,95; p inferior a 0,001 para no inferioridad) frente a placebo.
Sin embargo, el ELIXA con lixisenatide con  6068 pacientes con DM2 y síndrome coronario agudo reciente seguidos durante 2,1 años mostró una tasa de riesgo HR de EvCV y angina inestable de 1,02 (IC 0,89–1,17; p inferior a 0,001) de no inferioridad para placebo. De la misma forma que  en el  EXSCEL con el exenatide semanal y 14 752 pacientes con DM2 y ECV o FRCV seguidos durante 3,2 años  el HR de EvCA fue 0,91 (IC 0,83–1,00; p inferior a 0,001 para no inferioridad y de p=0,06 en superioridad).
En cuanto a la seguridad de la molécula (hay que señalar que el tiempo estudiado es muy corto), la incidencia de pancreatitis , cáncer de páncreas, o carcinoma medular de tiroides …fueron parecidos entre el grupo del albiglutide y el del placebo.
Se concluye que el albiglutide es superior al placebo a los efectos de prevención de un objetivo compuesto CV con un comportamiento correcto a nivel de seguridad, siendo capaz de reducir en un 22% el riesgo o de un objetivo compuesto por MCV, AVC y IAM frente a placebo en pacientes con DM2 y EvCV previos, lo que en términos absolutos se traduce que se han de tratar 50 pacientes en estas condiciones con albiglutide para preveir un evento durante 1,6 años.  Dentro de los EvCV el que muestra un efecto más destacable es el del IAM, lo que le da un valor suplementario, aunque todo ello sin afectar a la MCV o a la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC), algo que si se manifestó en el LEADER (duración netamente mayor).
Otro tema que muestra la potencia de esta molécula es que de una HbA1c basal de 8,7% fue capaz de producir un descenso de un 1% superior a otros aGLP1, sin afectar claramente al peso.
Buenas noticias para esta molécula.

*Adrian F Hernandez, Jennifer B Green, Salim Janmohamed, Ralph B D’Agostino Sr, Christopher B Granger, Nigel P Jones, Lawrence A Leiter, Anne E Rosenberg, Kristina N Sigmon, Matthew C Somerville, Karl M Thorpe, John J V McMurray, Stefano Del Prato, for the Harmony Outcomes committees and investigators* . Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. ww.thelancet.com   Published online October 2, 2018   http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32261-X

*Green JB, Hernandez AF, D'Agostino R, Granger CB, Janmohamed S, Jones NP, Leiter LA, Noronha D, Russell R, Sigmon K, Del Prato S, McMurray JJV. Harmony Outcomes: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effect of albiglutide on major cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus-Rationale, design, and baseline characteristics. Am Heart J. 2018 Sep;203:30-38. doi: 10.1016/j.ahj.2018.03.030. Epub 2018 Jun 12.


EASD Annual Meeting 2018. 

Metaanálisis sobre la seguridad de los análogos del Glucagon-like peptido-1

Metaanálisis sobre la seguridad de los análogos del  Glucagon-like peptido-1

Los agonistas o análogos de los Glucagon-like peptido-1 (aGLP-1) son un tratamiento cada vez más utilizado en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2), sobre todo con sobrepeso u obesidad (IMC ≥35), habida cuenta su efectividad en el control metabólico, bajas tasas de hipoglucemias y su buen comportamiento sobre el peso corporal.
Su comportamiento a nivel cardiovascular (CV) en general es bueno pero variable según las sustancias, y aunque no bien conocidas, probablemente debido que son capaces de reducir moderadamente la presión arterial sistólica (PAS), las concentraciones de lípidos en la sangre, mejorar el acondicionamiento isquémico, la función endotelial, la función cardíaca, las propiedades antiinflamatorias, …entre otros.
La mayoría de los  aGLP-1 tienen estudios de no inferioridad CV finalizados con resultados variables. Los cuatro finalizados, son el  ELIXA con lixisenatide, el LEADER con el liraglutide y el SUSTAIN con el semaglutide, y por último el EXSCEL con la fórmula de liberación prolongada del exenatide; todos ellos comentados en este blog. Todos ellos han demostrado su no inferioridad frente a placebo en seguridad CV, sin embargo, dos de ellos el LEADER  y SUSTAIN mostraron reduciones significativas en el objetivo primario CV compuesto por infarto agudo de miocardio (IAM), mortalidad cardiovascular (MCV) y accidente cerebrovascular (AVC) no fatal.  Si bien es cierto que solo el liraglutide (LEADER) mostró una reducción significativa en la mortalidad por cualquier causa (MCC) y por MCV y que solo el semaglutide (SUSTAIN) se asoció con una reducción significativa de los ACV no fatales. 
La idea de este estos dos metaanálisis (Bethel MA, Jia X, et al)  es si se puede generalizar las conclusiones de los aGLP-1 como características de clase. Para ello se introdujeron los datos provenientes del  ELIXA, LEADER, SUSTAIN, y EXSCEL.
La búsqueda del  Bethel MA et al fue hasta septiembre del 2017 y se introdujeron en el metaanálisis 12 artículos entre los que se encontraban el  ELIXA (lixisenatide), el LEADER (liraglutide), el SUSTAIN (semaglutide), y el EXSCEL utilizando un métodos estadístico de efectos aleatorios y calculando la tasa de riesgo (hazard ratio, HR) y los odds ratios (OR) para los objetivos CV. El metaanálisis de  Jia X, et al se hizo exclusivamente sobre estos 4 últimos (33.457  pacientes) utilizando el mismo  método estadístico pero calculando la tasa de riesgo (risk ratio, RR) para los objetivos CV.
Según el metaanálisis de  Bethel MA et al los aGLP-1 en comparación con el placebo producen una redución de un 10% del RR en los tres objetivos CV, siendo el HR de los mismos, de 0.90 (IC 95% 0,82–0,99; p 0,033). La redución del RR (RRR) fue del 13% (0,87, IC 95% 0,79–0,96; p 0,007) en MCV, y del 12% del RRR en MCC  (0,88, IC 0,81–0,95; p 0,002), con una baja/moderada heterogeneidad. 
Según el metaanálisis de Jia X, et al los aGLPi reducen de manera significativa la MCC RR 0,89 (IC 95% 0,82 -0,96) y la MCV RR 0,88 (IC 95% 0,80-0,97) cuando se comparan con el placebo. Cuando se analizaron en solitario cada uno de los aGLP-1 también hubo una reducción significativa en los eventos CV (EvCV) RR 0,88 (IC 95%, 0,81-0,97) y de los AVC no fatales  RR 0,87 (IC 95% 0,76 -0,99). 
No se encontró que los aGLP-1 aumentaran el riesgo de IAM, AVC, ingreso por angina inestable, o por insuficiencia cardíaca (IC). Tampoco el metaanálisis de  Bethel MA et al encontró diferencias en hipoglucemias graves, pancreatitis, cáncer de páncreas, cáncer medular del tiroides entre los aGLP-1 y el placebo.
Según estos metaanálisis de ECA de seguridad CV los aGLP-1 puede reducir los EvCV, la MCV, la MCC, pero con variaciones según los fármacos, y sin que ellos pueda levantar sospechas de algún riesgo sobre la seguridad CV de estas sustancias

Bethel MA, Patel RA, Merrill P, Lokhnygina Y, Buse JB, Mentz RJ, Pagidipati NJ, Chan JC, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Öhman P, Poulter NR, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF, Holman RR; EXSCEL Study Group. Cardiovascular outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb;6(2):105-113. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30412-6. Epub 2017 Dec 6.

Jia X, Alam M, Ye Y, Bajaj M, Birnbaum Y.  GLP-1 Receptor Agonists and Cardiovascular Disease: a Meta-Analysis of Recent Cardiac Outcome Trials. Cardiovasc Drugs Ther. 2018 Feb;32(1):65-72. doi: 10.1007/s10557-018-6773-2.

EASD. Lisboa 2017. La seguridad cardiovascular el exenatide semanal

EASD. Lisboa 2017. La seguridad cardiovascular el exenatide semanal

Continuando con los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de seguridad cardiovascular (CV) de fármacos antidiabéticos comentamos al exenatide en su forma retardada semanal. Hemos hablado en otras ocasiones de como los inhibidores de los inhibidores de los dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), saxagliptina, alogliptina y sitagliptina no generaron más eventos cardiovasculares (ECV) que el grupo control, aunque hubo un significativo aumento de los ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) en uno de ellos (saxagliptina). De cómo, a grandes rasgos, en los análogos del peptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), el lixenatide no se diferenció del grupo control, y el liraglutide y el semaglutide redujeron los eventos cardiovasculares (ECV).  Y de cómo los inhibidores  de los cotransportadores 2 de la bomba de sodioglucosa (Inh SGLT2) sobre todo la empagliflocina, y menos canagliflocina, fueron capaces también de tener un efecto preventivo. 
El exenatide en su fórmula de liberación retardada semanal permite reducir el peso, la presión arterial (PA), los niveles lipídicos y la glucemia, con un aumento de la frecuencia cardíaca.
El estudio Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL), que comentamos, evalúa la seguridad CV y la eficacia de utilizar el exenatide una vez a la semana en paciente con diabetes tipo 2 (DM2) con un amplio rango de riesgo cardiovascular (RCV). En este caso los pacientes con DM2 introducidos,  recabados de la consulta habitual, tenían o no  enfermedad cardiovascular previa, y fueron aleatorizados a recibir una inyección semanal de exenatide retardado de 2 mg o de placebo. 
El objetivo primario fue un objetivo compuesto por muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio no fatal (IAM) o accidente vásculocerebral no fatal (AVC).
La hipótesis de partida es que esta molécula en presentación semanal no era inferior al placebo con respecto a la seguridad y superior a éste en eficacia.
De los 14.752 pacientes incluidos el 73,1% (10.782) habían tenido una ECV previo, y todos fueron seguidos durante un tiempo medio de 3,2 años (rango intercuartil 2,2-4,4).
El objetivo compuesto primario ocurrió en 839 de los 7.356 (11,4%; o 3,7 eventos por 100 pacientes y año) del grupo de exenatide y en  905 de los 7.396 pacientes (12,2%; 4,0 eventos por 100 pacientes y año) del grupo control, siendo el hazard ratio (HR) de 0,91 (IC 95%, 0,83-1,00) según un análisis por intención de tratar.  Según ésto el exenatide semanal no es inferior al placebo en seguridad CV (p inferior 0,001 para no inferioridad) y no superior al placebo en la eficacia (p 0,06 para superioridad).
Según el análisis desagregado tanto la MCV, el IAM, el AVC, la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC)  o por síndrome coronario agudo, las tasas de pancreatitis, el cáncer de páncreas, el carcinoma medular de tiroides u otros eventos graves no difirió significativamente entre ambos grupos.  
En general, el riesgo de muerte por cualquier causa (MCC) fue del 6,9% en el grupo del exenatide y del 7,9% del grupo placebo HR 0,86 (IC 95% 0,77 -0,97), o sea un 14% inferior.
Concluyen que en los pacientes con DM2 con o sin EVC previos la incidencia de ECV no difiere significativamente entre los pacientes que recibieron exenatide o placebo. El tipo de paciente y el medio donde se hizo el estudio permiten la generalización de los resultados.

Estos resultados difieren, sin embargo, de los aportados por el Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), también de seguridad CV con el liraglutide, donde el objetivo primario CV fue inferior al placebo HR 0,87 (IC 95%
0,78 -0,97), aunque en éste el 81% del la población tenía ECV establecida o alto RCV. En éste, como vimos el riesgo de MCC fue un 15% menor en el grupo del liraglutide que en el placebo, parecido al estudio que comentamos.
O el  Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6) pero con semaglutide, en el que el objetivo primario CV fue inferior al placebo HR 0,74 (IC 95% 0,58 -0, 95), pero en el que el 83% de la población tenía ECV establecida o alto RCV. Con todo, el Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA), con lixisenatide en pacientes con síndrome coronario agudo reciente y durante 2,1 años no mostró diferencias significativas en los ECV o en la MCC, como adelantamos.
En general, a este estudio le ha faltado potencia a nivel de prevención CV si lo comparamos con el LEADER, y  que lo achacan al tipo de población estudiada, a  la duración del estudio, y al nivel de partida de la HbA1c, más que a las diferencias entre los fármacos en sí.

Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, Chan JC, Choi J, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Marso SP, Öhman P, Pagidipati NJ, Poulter N, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF; EXSCEL Study Group.
Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. [Epub ahead of print]

Los nuevos fármacos antidiabéticos y el riesgo cardiovascular.

Los nuevos fármacos antidiabéticos y el riesgo cardiovascular.

Es interesante leer un artículo que haga una puesta a punto de las evidencias actuales sobre el riesgo cardiovascular (RCV) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) que toma fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI).
Clásicamente la metformina (MET) ha sido el único fármaco al que se le han achacado estas propiedades, en buena medida inmerecidas pues los resultados provenían del estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study  (UKPDS) de un pequeño subgrupo de pacientes obesos o con sobrepeso. La reducción de eventos cardiovasculares (ECV) en el UKPDS hubiera sido demasiado reducidos para los estándares actuales en el diseño de ensayos clínicos (ECA) que en este aspecto propugna la American Diabetes Association (ADA). Si bien, es cierto que este estudio como el del Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) debieron transcurrir hasta 10 años para poder observar beneficios cardiovasculare (CV) relacionados con el control glucémico.
En general, la DM2 duplica el RCV de presentar infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC) o enfermedad arterial periférica (EAP), siendo la enfermedad cardiovascular (ECV) la principal causa de muerte (80%) en los pacientes con DM2. Sin embargo, la contribución del control metabólico en forma  HbA1c contribuye de forma muy modesta en este riesgo, no así, sin embargo, otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV) como la presión arterial (PA), o el colesterol que su reducción se traduce en disminuciones en la mortalidad por esta causa en estos pacientes.
Al margen de la MET, el PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) con la pioglitazona,  mostró ya hace algunos años, una reducción del 16%  en los ECV en un objetivo compuesto  cardiovascular (IAM, AVC, muerte cardiovascular -MCV).
Sin embargo, no ha sido hasta hace poco tiempo en que estudios, que ya hemos comentado, como el LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) o el  SUSTAIN (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) hayan mostrado como el grupo de los agonistas de los receptores  glucagon-like peptide 1(GLP-1) se reducía el RCV al tiempo que mejoraban otros FRCV al margen de la glucemia en pacientes con ECV ya establecida. 
En el  LEADER, el liraglutide redujo un 13% los ECV y un 22% de la MCV (p 0,007). El IAM se redujo un 12% y el AVC un 11%.
En el  SUSTAIN la semaglutida   redujo el objetivo primario un 26%, fundamentalmente por disminución del AVC un 39% y un 26% del IAM, aunque la MCV apenas se modificó (HR 0,98).
El EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), como el   PROactive o el IRIS (Insulin Resistance Intervention After Stroke Trial)  inaguraron una nueva era en donde, independientemente de los niveles de glucemia y de otros FRCV, la utilización de ADNI eran capaces de reducir el RCV. En estos últimos, el mecanismo subyacente, la insulinorresistencia, se identificó como la causa de diversos FRCV, fueran dislipemia, HTA, disfunción endotelial o estado procoagulante. En el IRIS la pioglitazona redujo la incidencia de AVC recurrente y del IAM en un 24% en pacientes con insulinoresistencia pero sin DM2, aunque con antecedentes de AVC o AIT.
En el estudio  PROactive el objetivo principal secundario se redujo significativamente HR 0,84 (p  = 0,027), previniendo el IAM, AVC y la mortalidad. La pioglitazona en el IRIS a los 4,8 años en individuos resistentes a la insulina, pero no DM2,  y AIT reciente redujo en un 24% el AVC junto con el IAM -HR 0,76 (p= 0,007)- con una ligera reducción de la mortalidad (7%), no significativa.
En el  EMPA-REG OUTCOME, como comentamos, la empagliflozina produjo una reducción del 14% (p = 0,004 para superioridad) en los tres ECV incluidos en el objetivo primario en pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida  durante 3,1 años.  Sus beneficios tempranos en la reducción de la mortalidad se debieron a la disminución en la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).
Sí que es cierto, sin embargo, que las diferencias entre  LEADER, SUSTAIN, y el PROactive con respecto al  EMPA-REG OUTCOME se debieron a que la separación de las curvas de la empagliflozina frente al placebo se produjo muy precozmente (a los tres meses) en la reducción de los objetivos primarios. 
Si se busca una explicación metabólica todos estos estudios generaron  beneficios glucémicos dispares, reducciones de un 0,3% en el EMPA-REG OUTCOME, del 1,0% en el SUSTAIN-
del 0,4% en el  LEADER, y de 0,5% en el  PROactive, por lo que no sería una explicación de los resultados CV. Y por otro lado, los beneficios CV del buen control glucémico, aunque pequeños, no se manifestaron hasta muchos años como se vio en el UKPDS y el VADT. La misma razón (escaso tiempo en alcanzarse los objetivos) sería la que rechazaría la explicación de la prevención de la arteriosclerosis en estos ECA.
En este documento, se muestran los efectos cardioprotectores de los GLP-1 en animales y en seres humanos, que aunque no del todo comprendidos, sus mecanismos a nivel molecular serían parecidos en todo el grupo.
En los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa  (inh SGLT-2)  la rápida reducción de la PA (postcarga), del volumen intravascular (precarga) y de la rigidez arterial, y otros efectos hemodinámicos explicarían la reducción de la mortalidad y de la IC. La empagliflocina ha demostrado que a los 3 meses ya actúa sobre el ventrículo izquierdo y mejora la función diastólica. Otros factores para explicar estos resultados se han relacionado con el incremento en la circulación de cuerpos cetónicos, reducciones del ácido úrico, aumentos de la angiotensina y de la actividad del receptor 2 de la angiotensina...
En fin, un tema de rabiosa actualidad en un documento que resume perfectamente el estado de la cuestión.


Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.

El estudio SUSTAIN con semaglutide también demuestra beneficios cardiovasculares

El estudio SUSTAIN con semaglutide también demuestra beneficios cardiovasculares

Estos días nos hemos hecho eco de un nuevo estudio de no inferioridad cardiovascular en análogos agonistas del receptor glucagon-like peptido 1 (GLP-1) dentro de los requerimientos de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) sobre seguridad cardiovascular (SCV) de los nuevos fármacos antidiabéticos comercializados. El primero que comentamos fue del lixisenatide con el Evaluation of  LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA) el año pasado y el segundo con el liraglutide “Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of  cardiovascular Outcome Results (LEADER) hace escasos meses, ambos mostraron su no inferioridad cardiovascular frente a placebo en pacientes de alto riesgo cardiovascular ( con eventos cardiovasculares previos). El LEADER, por su parte mostró una mortalidad por cualquier causa (MCC) y cardiovascular (MCV) por infarto agudo de miocardio (IAM) inferior al grupo placebo.
Estudios de esta familia farmacológica pendientes de concluir se encontraba el Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN) con el  semaglutide , el The Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering  (EXSCEL) con exenatide, y el Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes REWIND con dulaglutide.
Estos días en el EASD se han presentado los datos del SUSTAIN con el semaglutide, un fármaco GLP-1 aún no comercializado en España. Un GLP-1 con una vida media de una semana, lo que permite una sola inyección semanal.
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) frente a placebo realizado en 230 lugares de 20 países sobre 3.297 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con una aleatorización 1/1, 1/1 a recibir 0,5 o 1,0 mg una vez semanal vía subcutánea o placebo inyectable del mismo volumen (ciego) y un período de observación de 109 (104 efectivas) semanas. El objetivos compuesto primario evaluado fue la aparición de MCV, IAM no fatal y accidente vásculocerebral (AVC) no fatal. El criterio de no inferioridad frente a placebo tenía que ver con no superar el 1,8 del límite superior del objetivo con un intervalo de confianza (IC) del 95% del hazard ratio (HR).
Al inicio el 83% (2.735) de los pacientes seguidos tenían un ECV previo o enfermedad renal crónica (ERC). El objetivo primario se manifestó en 108 (6,6%) de los 1648 pacientes del grupo de intervención (semaglutide) y en 145 (8,9%) de los 1649 del grupo placebo. Según esto el HR del grupo de intervención fue de 0,74 (IC 0,58 a 0,95; p inferior a 0,001 para no inferioridad).
El IAM no fatal se manifestó en el 2,9% de los pacientes del grupo de semaglutide y en el 3,9% del grupo placebo, HR 0,74 (IC 95% 0,51-1,08; p = 0,12). El AVC no fatal en el  1,6% del grupo de semaglutide y el 2,7% de placebo, HR 0,61 (IC 95% 0,38 a 0,99; p = 0,04). Si bien es cierto que las tasas de MCV fueron parecidas en ambos grupos.
Las tasas de empeoramiento de la ERC fueron más reducidas en el grupo de semaglutide (3,8 frente a 6,1%) HR 0,64 (IC 95% 0,46 a 0,88; p = 0,005), si bien las complicaciones derivadas de la retinopatía (hemorragia vítrea, ceguera, o condiciones que requirieran tratamiento intravitreo o fotocoagulación) aun siendo muy pocas (3,0 frente a 1,8%), fueron significativamente más altas  HR  1,76 (IC 95% 1,11 a 2,78; P = 0,02).
No se detectaron más eventos adversos en el grupo de semaglutide que en el placebo, aunque hubo pacientes que interrumpieron el tratamiento por problemas gastrointestinales.
Concluyen que en pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular las tasas de IAM y AVC fueron significativamente más bajas en los pacientes que recibieron semaglutide que placebo, lo que apoya la hipótesis de no inferioridad cardiovascular del semaglutide.
En concreto, el tratamiento con semaglutide mostro un 26% menor riesgo del objetivo compuesto primario, a expensas de un 39% de descenso de los AVC y un 26% de IAM pero sin diferencias a nivel de MCV. Unos datos que se mantuvieron con ambas dosis de semaglutide. En riesgos absolutos, el número de pacientes a tratar para prevenir un ECV en los 24 meses del estudio fue de 45. 
Las reducciones en la HbA1c, del peso y de la presión arterial sistólica (PAS) en el grupo del semaglutide pueden ser las causas de las diferencias de riesgo entre ambos grupos.
Se desconoce el mecanismo del empeoramiento de las complicaciones en la retinopatía diabética y no se puede descartar que se debiera a un efecto directo del fármaco.
Según este estudio, y al margen de las complicaciones de la retinopatía, el semaglutide tendría un perfil de seguridad parecido al resto de GLP-1.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print]


Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, et al; LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]