Empagliflozina en pacientes con Enfermedad renal Crónica. EMPA-KIDNEY

Empagliflozina en pacientes con Enfermedad renal Crónica. EMPA-KIDNEY

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

En la Enfermedad Renal Crónica (ERC ) la reducción progresiva de la tasa de Filtración Glomerular (FGe) y el aumento de la albuminuria (Cociente Albumina-Creatinina -CAC-) incrementan el riesgo de la Enfermedad CardioVascular (ECV) y de la mortalidad. 

En la actualidad el tratamiento de la albuminuria con inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (ISRAA), los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los Antagonista del receptor Mineralocorticoide (ARM) no esteroideos, la fineronona reducen el riesgo de progresión a insuficiencia renal (IR).

El estudio Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) con Canagliflozina (CANA), en pacientes con un FGe de 30 a 90 ml/min/1.72 m2 y un CAC de 300 a 5.000 mg/g, demostró una protección renal y cardiovascular (CV) en pacientes con Diabetes tipo 2 (DM2) y ERC. Los datos basales del estudio: 4.401 pacientes, con un seguimiento medio de 2,62 años, 60% un FGe 30-60 ml/min/1,72 m2, FGe medio 56,2 ml/min/1,72 m2 y CAC medio 923 mg/g). 

El estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) con Dapagliflozina (DAPA), en pacientes con FGe 25-75 ml/min/1,72 m2 y CAC 200-5.000 mg/g, mostró beneficios consistentes en pacientes con o sin DM, FGe (inferior y superior o igual a 45 ml/min/1,72 m2) y CAC (inferior o igual y superior a 1gr). Los datos basales: 4.304 pacientes, 2,4 años de seguimiento, 67,5% DM, 37,4% con ECV, FGe medio 43,1 ml/min/1,72 m2, 14,5% FGe inferior a 30 ml/min/1,72 m2, CAC medio de 949,3 mg/g, 10,3% CAC inferior a 300 mg/dl).

El estudio Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease (FIGARO-DKD), con Finerenona en pacientes con DM2 y FGe 25 a 90 ml/min/1,72 m2  y CAC 30-300 mg/g  o  un FGe inferior a 60 ml/min/1,72 m2 y CAC 300 a 5.000 mg/g,  redujeron el riesgo de progresión con mejora de los objetivos CV. Datos basales: 7.437 pacientes, 3,4 años de seguimiento, FGe medio de 67,6 ml/min/1,72 m2  y CAC medio de 302 mg/g. 

Hasta ahora los estudios publicados se centraban en pacientes con ERC y algún grado de albuminuria, se desconocía los resultados en pacientes con niveles muy bajos o normales de albuminuria. Es de agradecer la valentía a la Universidad de Oxford por dirigir el diseño y análisis del estudio. 

-Presentamos el Study of Heart and Kidney Protection with Empagliflozin (EMPA-KIDNEY) randomizado (1:1), doble ciego con empagliflozina (EMPA) (10 mg una vez al día) comparado con placebo. 

Criterios de inclusión: adultos con FGe al menos 20 ml/min/1,72 m2 pero inferior a  45 ml/min/1,72 m2  independiente del nivel de albuminuria o un FGe al menos 45 ml/min/1,72 m2 pero menos de 90 ml/min/1,72 m2 con CAC de al menos de 200 mg/g. Se requería que los pacientes estuvieran tomando una dosis clínicamente apropiada con ISRAA. Se excluyeron los pacientes con poliquistosis renal y los que habían recibido un trasplante renal. 

El objetivo primario fue un compuesto de muerte cardiovascular (MCV) o progresión de la Enfermedad Renal (definida como enfermedad renal terminal -ERT-, una reducción mantenida de FGe mayor o igual al 40 %  o inferior a 10 ml/min/1,72 m2 desde el inicio o muerte por causa renal). También, la progresión de la enfermedad renal, la MCV y un compuesto de ERT o MCV. 

Los objetivos secundarios fueron un compuesto de la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) o MCV,  hospitalización por cualquier causa y muerte por cualquier causa (MCC) .
Se aleatorizaron 6.609 pacientes, edad media de 63,8 años, 33,2 % mujeres y 54 % sin DM.  La FGe media de 37,3 ml/min/1,72 m2 y 34,5 % tenían un FGe inferior a 30 ml/min/1,72 m2. El CAC medio de 329 mg/g, y 48,3 % un CAC de 300 mg/g o menos. Un comité independiente, sobre la base de 624 eventos, interrumpió el ensayo (ECA) al cumplirse ambas condiciones. El seguimiento fue de 2 años (rango intercuartil, 1,5 a 2,4).

El objetivo primario combinado de MCV o progresión de la enfermedad renal, una reducción del riesgo relativo estadísticamente significativo del 28 %, con una razón de riesgo (HR) 0,72 (IC 95%; 0,64 a 0,82, p inferior a 0,001). La progresión de la enfermedad renal, hubo una clara reducción del 29 % en el riesgo relativo, con un HR 0,71 (IC 95 %, 0,62 a 0,81) y la tasa MCV fue bajo e inferior al esperado, un HR 0,84 (IC 95 %; 0,60 a 1,19). El tiempo hasta la primera diálisis, trasplante renal o MCV fue de 0,73 (IC del 95 %, 0,59 a 0,89).
Los objetivos secundarios: la tasa de hospitalizaciones por cualquier causa fue menor en el grupo de EMPA (24,8 frente a 29,2 hospitalizaciones por 100 pacientes-año), HR 0,86 (IC 95 %, 0,78 a 0,95; P = 0,003).  El resultado compuesto primera HIC o MCV,  HR 0,84 (IC 95 %, 0,67 a 1,07; P  0,15) y la MCC , un HR 0,87 (IC 95%, 0,70 a 1,08; P = 0,21).
Hubo 3 subgrupos clave analizados : resultados consistentes en pacientes con y sin DM,  independientemente del FGe inicial (inferior a 30 ml/min/1,72 m2 , (una nueva evidencia en este grupo menos estudiado), 30 a 45 ml/min/1,72 m2, superior o igual a 45 ml/min/1,72 m2 ) y reducción del riesgo solo en los pacientes con niveles más altos de albuminuria (superior a 300 mg/g).

La tasa anual de cambio en FGe: la diferencia del FGe fue de 0,75 ml/min/1,72 m2 (IC 95 %; 0,54 a 0,96) por año, a favor de EMPA. La EMPA ralentizó la progresión en un 50 %. Un análisis exploratorio de subgrupos (Supplementary Appendix) demuestra que el grupo de EMPA, la tasa de disminución de FGe se ralentiza en todos los subgrupos de albuminuria frente a placebo. Las tasas de eventos adversos graves fueron similares en los dos grupos.
Las fortalezas del ensayo: elevado número de pacientes, un alto nivel de adherencia (90%) y el seguimiento casi completo de todos los pacientes. También, analizar un perfil de pacientes muy diferenciado de los estudios publicados con anterioridad (niveles muy bajos o normales de albuminuria). 

La interrupción temprana del estudio (es el de menor duración) y los pocos eventos presentados redujo el poder estadístico para la evaluación de los resultados CV. 

Restamos a la espera de  posteriores análisis de subgrupos que “aporten luz” a los resultados. 

EMPA-KIDNEY Collaborative Group, Herrington WG, Staplin N, Wanner C, Green JB, Hauske SJ, et al. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2022 Nov 4. doi: 10.1056/NEJMoa2204233. Epub ahead of print. PMID: 36331190.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2295-2306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744. Epub 2019 Apr 14. PMID: 30990260.

Wheeler DC, Stefánsson BV, Jongs N, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Jan;9(1):22-31. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30369-7. PMID: 33338413.

Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, et al; FIGARO-DKD Investigators. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Dec 9;385(24):2252-2263. doi: 10.1056/NEJMoa2110956. Epub 2021 Aug 28. PMID: 34449181.

El nexo cardio-renal

El nexo cardio-renal

Sobre la relación entre el corazón y el riñón, sobre el nexo cardiorenal (CR) se ha escrito mucho tras la aparición de las últimas familias farmacológicas para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). La idea que subyace es que la afectación (disfunción) de un órgano puede por parecidos mecanismos afectar al otro.

El síndrome CR se divide en 5 tipos según el órgano que inicia el síndrome, sea la evolución aguda o crónica de este. Los tipos del 1º y 3º describen el comienzo y el 2º y 4º la posibilidad de cronificación. El 5º se caracteriza por una afectación parecida en el corazón y el riñón debida a alteraciones agudas o crónicas como sepsis o amiloidosis. Es una clasificación para facilitar el diagnóstico y con ello el tratamiento, sin embargo pueden existir cambios en su evolución que modifiquen el manejo, o sea no son inamovibles.

El documento que comentamos se refiere a los síndromes CR 2º y 4º, yendo desde la pato-fisiología, la epidemiología.. al manejo de los mismos, según una revisión no sistemática de la literatura a partir de PubMed.

En cuanto a la epidemiología algunos datos referidos a Estados Unidos (EEUU) nos muestran como el 9% de los adultos presentan enfermedad cardiovascular (ECV) entre los que el 20% tiene insuficiencia cardíaca (IC). Una patología que aumenta con la edad a la vez que van aumentando las comorbilidades.

La enfermedad renal crónica (ERC), por su parte, tiene una prevalencia del 15%, aumentando en relación a la hipertensión arterial (HTA) y la DM y también está relacionada con la edad.

Y lo más importante en relación con síndrome CR la prevalencia de la ERC en pacientes con IC va del 45 al 63%, que corresponde a una prevalencia del  síndrome CR tipo 2, del 1%. Sin embargo, la prevalencia de ECV en personas con ERC llega al 65% lo que sugiere un síndrome CR tipo 4º de alrededor de un 10%. Y como es sabido el mayor riesgo de presentar ECV y de ERC concomitantemente es e la DM, que supone un 12%  de la población adulta de EEUU (parecido en España).

Los estudios observacionales (George LK et al), por su parte, muestran los nexos de unión entre la evolución de la ECV y la ERC y viceversa. En sentido, un estudio entre veteranos de EEUU con o sin IC se muestra como aquellos con un filtrado glomerular estimado (FGe) al inicio, el riesgo de presentar una ERC (-5 ml/min/1,73 m2/año) eran el doble en aquellos con IC que en aquellos en los que no; hazard ratio (OR) 2,2 y  2,13 respectivamente durante un seguimiento medio de 7,6 años. 

Algo parecido nos mostró la cohorte del ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), de la que hemos hablado en ocasiones, en relación a la HTA (individuos normotensos frente a hipertensos) y la reducción del FGe. Hubo así mismo una asociación entre el FGe bajo con la ECV incidente que se incrementaba en aquellos con anemia. Y el estudio CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort)  (n=3791), en el que las hospitalizaciones por IC (HIC) se asociaban con un riesgo aumentado de ERC.

Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) nos  dan una visión parcial pero certera de la historia natural de la IC y la ERC en base a sus morbilidades.
De éstos se comentan los ya conocidos como DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure),  EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction), ambos con IC  y fracción de eyección reducida (ICFER) y el EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) en IC con FE preservada (ICFEP), pero no los recientes datos del DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure) cuyos datos surgieron tras la publicación de esta revisión.

En el DAPA-HF destacan como la incidencia del empeoramiento de la IC o de l muerte cardiovascular (MCV) en el grupo placebo fue un 50% más alta en aquellos con DM2 que en aquellos que no (19,4 frente a 12.7 por 100 paciente/años). En la rama placebo del EMPEROR-Reduced, sin embargo, las tasas de empeoramiento del IC, de la función renal, de MCV, y muerte por cualquier causa (MCC) fueron más altas tanto con o sin DM2, pero un 40% más altas  en aquellos con DM2 (24,6 frente a 17,6 paciente/años). De la misma forma la función renal se redujo al menos dos veces en aquellos con DM2 que en los que no.

En la rama placebo del EMPEROR-Preserved el 49% tenían DM2 y el 50% ERC  siendo las tasas de empeoramiento de la IC, función renal, MCV, MCC de 6,0, 2,2, 3,8, y de 6,7 por 100 paciente /años respectivamente. 

En cuanto a la ERC y DM2 se analizan los datos del DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease), del CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), del FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease), y del FIGARO-DKD (Efficacy and Safety of Finerenone in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus and the Clinical Diagnosis of Diabetic Kidney Disease) todos ellos comentados en este blog.

En la rama placebo del DAPA-CKD también las tasas de empeoramiento de la función renal, MCV, y MCC fueron superiores en aquellos con DM2 que sin esta enfermedad.

Los objetivos primarios se incrementaron a medida que aumentaba  la gravedad de la ERC (en forma de FGe y de cociente albúmina/creatinina) en el CREDENCE, FIDELIO-DKD, FIGARO-DKD; y en el CREDENCE los objetivos primarios  fueron mayores en el subgrupo de IC que en el que no tenía IC (6,6 frente a 6,1 por 100 persona/años).

Se habla de la fisipatolología de este síndrome como la presencia crónica de una disfunción cardíaca se asocia a adaptaciones crónicas para reducir el gasto cardíaco en donde la tasa de flujo y el aumento de la presión venosa conducen a una hipoperfusión renal crónica.

Una revisión muy interesante sobre un tema del que se habla profusamente y del que muchas veces no se tienen suficientes conocimientos.

Peter A. McCullough; Alpesh Amin; Kevin M. Pantalone; Claudio Ronco. Cardiorenal Nexus: A Review With Focus on Combined Chronic Heart and Kidney Failure, and Insights From Recent Clinical Trials. J Am Heart Assoc . 2022 Jun 7;11(11):e024139. doi: 10.1161/JAHA.121.024139. Epub 2022 May 26. PMID: 35616212 PMCID: PMC9238695 DOI: 10.1161/JAHA.121.024139

George LK, Koshy SKG, Molnar MZ, Thomas F, Lu JL, Kalantar Zadeh K, Kovesdy CP. Heart failure increases the risk of adverse renal outcomes in patients with normal kidney function. Circ Heart Fail. 2017;10:e003825. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003825

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 en el tratamiento de la enfermedad renal crónica: en pacientes con y sin diabetes

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 en el tratamiento de la enfermedad renal crónica: en pacientes con y sin diabetes

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El abordaje de la Diabetes tipo 2 (DM2) consiste en disminuir la hiperglucemia y reducir las complicaciones micro y macrovasculares, incluyendo la Enfermedad Renal Crónica (ERC).

La reducción progresiva de la tasa de Filtración Glomerular estimada (FGe) y el aumento de la albuminuria (Cociente Albumina-Creatinina –CAC-) dan como resultado un incremento de eventos cardiovasculares (EvCV). Hasta el día de hoy, disponíamos de limitadas opciones de tratamiento más allá del control glucémico y antihipertensivo para retrasar la progresión de la ERC en estos pacientes. Las personas con Diabetes (DM) e insuficiencia renal crónica (IRC) tienen menos opciones de medicamentos hipoglucemiantes debido a las contraindicaciones, los efectos adversos o la farmacocinética alterada. 

Este artículo (financiado por Astra), se repasa brevemente los diferentes mecanismos de acción que pueden explicar los beneficiosos de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) en la IRC, los ensyos clínicos aleatorizados (ECA) con resultados renales y una actualización de las Guías Clínicas (GPC) relacionadas.

**Mecanismos de acción de los iSGLT2 sobre la función renal.

La hiperglucemia crónica provoca la nefropatía isquémica asociada a la DM2. La sobre expresión de SGLT2 a nivel renal comporta un aumento en la reabsorción de glucosa y sodio en el túbulo proximal y reducción de la absorción de sodio en la mácula densa yuxtaglomerular, alterando la retroalimentación tubulo glomerular conduciendo a la hiperfiltración. Los iSGLT2 corrigen este desequilibrio, lo que explica en parte la renoprotección de estos agentes. 

Otros mecanismos propuestos son: incremento del hematocrito, la disminución del ácido úrico, reducción de mediadores inflamatorios y fibróticos inducida por la hiperglucemia en el túbulo proximal y mejora la hipoxia renal. Existe una acción cardio-renal a través de múltiples facetas interorgánicas.

**Beneficio renoprotector más allá del control glucémico.

El estudio (ya comentado en otros posts) CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), fue el primer ECA con el objetivo de evaluar los efectos nefroprotectores de los iSGLT2 en pacientes con DM2. Concluían que la canagliflozina en población con DM2 de alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o ERC sería un tratamiento eficaz en la prevención de eventos renales y cardiovascular (CV) sobre todo en la insuficiencia cardíaca (IC).

El estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) demostró una reducción del objetivo renal compuesto, al igual que la Muerte por Cualquier Causa (MCC). Éste, a diferencia del CREDENCE, también incluyó a personas sin DM2.  El ensayo EMPA-KIDNEY (The Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin) en curso seguirá evaluando resultados renales y mortalidad CV en pacientes con y sin DM2 (NCT0359 4110). 

Varios metaanálisis han concluido que los iSGLT2 reducen el riesgo (-39% al -33%) de resultados renales en pacientes con DM2, independientemente de la presencia o ausencia de enfermedad renal previa.  Además, reducen significativamente la disminución anual en la pendiente de FGe frente a placebo, logrando una diferencia media de 1,35 ml/min/1,73 m2/año. 

Debido a los efectos renoprotectores demostrados en el ensayo DAPA-CKD, además de los resultados previos de seguridad CV, la dapagliflozina es el primer iSGLT2 aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de la ERC independientemente de la presencia de la DM (https://www.ema.europa.eu/en/medicamentos/humanos/EPAR/forxiga). 

**Las diferentes sociedades científicas dan sus recomendaciones. 

La American Diabetes Association (ADA) (May 2022. Addendum) establece: ‘‘Para pacientes con DM2 y ERC, uso de iSGLT2 en pacientes con una FGe superior o igual a 20mL/min/1.73 m2 y un CAC superior o igual a 300 mg/g para reducir la progresión de la ERC y EvCV.’’

La European Society of Cardiology (ESC), en colaboración con la European Association for the Study of Diabetes (EASD), recomiendan los iSGLT2 como primera línea de tratamiento para la prevención y el manejo de la ERC (FGe entre 30 a 90 mL/min/1,73 m2) en pacientes con DM2 y ERC albuminúrica.  

Las guías Kidney Disease: Improving Global Outcome (KDIGO) recomiendan el uso de la metformina (MET) en combinación con los iSGLT2 (con FGe superior o igual a 30 ml/min/1,73 m2) como primera línea de tratamiento hipoglucemiante en pacientes con DM2 y ERC. 

Finalmente, la American Heart Association (AHA) indica el uso de iSGLT2 en pacientes con estadios más tempranos de ERC. 

Los iSGLT2 están cambiando el manejo clínico de la DM2 gracias a la evidencia de su protección cardio-renal. Se recomienda seleccionar la mejor estrategia terapéutica en base a la comorbilidad de los pacientes, más allá del control glucémico y garantizar que los pacientes puedan beneficiarse de la protección metabólica, renal y cardiovascular asociado a estos fármacos.

González-Albarrán O, Morales C, Pérez-Maraver M, Aparicio-Sánchez JJ, Simó R. Review of SGLT2i for the Treatment of Renal Complications: Experience in Patients with and Without T2D. Diabetes Ther. 2022 Jul;13(Suppl 1):35-49. doi: 10.1007/s13300-022-01276-2. 

Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-657. doi: 10.1056/NEJMoa1611925. 

Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, Mann JFE, McMurray JJV, Lindberg M, Rossing P, Sjöström CD, Toto RD, Langkilde AM, Wheeler DC; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436-1446. doi: 10.1056/NEJMoa2024816.

Addendum. 11. Chronic Kidney Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes–2022: DiabetesCare 2022;45(Suppl. 1):S175–S184. Diabetes Care 2022; dc22ad08a. https://doi.org/10.2337/dc22-ad08a

Los inhibidores de SGLT2 en el tratamiento de las de las enfermedades cardiovasculares

Los inhibidores de SGLT2 en el tratamiento de las de las enfermedades cardiovasculares 

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Hoy aportamos una editorial que intenta resumir la abundante evidencia científica que en los últimos años nos llevan aportando los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT-2). Este grupo de fármacos están liderando un cambio de paradigma en la forma de enfocar el manejo del paciente con diabetes mellitus  tipo 2 (DM2).

Las primeras noticias favorables vinieron con el ensayo clínico aleatorizado (ECA) EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose). Este fue el primer gran ECA en el que no sólo se demostró que la empagliflozina era segura, sino que también es cardioprotectora. Mejoraba el objetivo primario, los eventos adversos cardiovasculares mayores (EvCV), en inglés Major Adverse Cardiovascular Events (MACE): muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio (IAM) o accidente cerebrovascular (ACV) no mortal. Y también se redujeron significativamente las variables secundarias: la MCV, hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) y muerte cualquier causa (MCC).

Otra de las moléculas de este grupo la canagliflozina fue evaluada en el Programa CANVAS, que comprende el estudio Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) and CANVAS-Renal (CANVAS-R). El objetivo principal fueron los MACE que fueron reducidos significativamente. Dentro de los objetivos secundarios la mayor reducción se demostró en la HIC.

En el estudio Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE–TIMI 58) la dapagliflozina no redujo los MACE, pero sí dio lugar a una menor tasa de MCV o HIC.

Quizás la cruz de este grupo vino con los resultados del ECA eValuation of eRTugliflozin Efficacy and Safety Cardiovascular Outcomes Trial (VERTIS CV) realizado con ertugliflozina. Donde no se detectó  efecto significativo sobre la MCV. Sin embargo, si hubo una reducción significativa en las primeras HIC.

Tras esos apabullantes datos sobre protección cardiovascular (CV) se publicaron varios ECA que ratificaron el ya sospechado beneficio sobre la insuficiencia cardiaca (IC).

El ensayo Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) contempló dos cuestiones relevantes: se limitó a pacientes con IC con fracción de eyección (FE) inferior al 40% y, además, un alto porcentaje de pacientes no tenían DM2. Mostró reducciones significativas de MCV, de las HIC, y también se redujo la MCC. Las mejoras fueron similares en los pacientes con y sin DM2, lo que indica que los beneficios CV del iSGLT2 son independientes de sus propiedades hipoglucemiantes.

El  Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) tenía un diseño similar al del DAPA-HF, pero con pacientes con una disfunción sistólica más grave. De nuevo, el beneficio cardíaco se observó en pacientes con y sin DM2. El beneficio también se observó en todo el espectro de riesgo de IC, a nivel de péptido natriurético tipo B (NT-proBNP) y de la glucemia. 

En el Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved) los pacientes presentaban una FE del 40% o mayor. Se redujeron el objetivo compuesto MCV u HIC, al igual que el objetivo secundario, la HIC. Los beneficios de empagliflozina fueron casi idénticos en los pacientes sin DM2. Un análisis conjunto de los efectos de empagliflozina en los ensayos EMPEROR-Reduced y EMPEROR-Preserved mostró un beneficio en todo el espectro de FE desde inferior a 25% hasta 65%.

Aún pendiente de resultados el estudio Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) está estudiando el efecto de la dapagliflozina en pacientes con FE superior al 40%. 

Y, por último, para estudiar efecto nefroprotector de los iSGLT-2 también se han realizado varios ECA específicos centrados en objetivos renales:

El Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE), fue el primer ECA en el que el objetivo primario fue la función renal. Incluyó a  pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular (ECV) con enfermedad renal (ERC) asociada. Se redujo el resultado renal compuesto primario, al igual que la albuminuria.

Con dapagliflozina también se ha realizado un ECA con objetivos renales: Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD). Aquí se detectó una reducción del objetivo renal compuesto, al igual que la MCC. De nuevo, los efectos beneficiosos de dapagliflozina fueron similares en los pacientes con y sin DM2 y fueron independientes de la presencia o ausencia de ECV  y de la reducción de la glucosa.

Con empagliflozina estamos pendientes de los resultados de EMPA-KIDNEY que se ha detenido antes de tiempo debido a una "eficacia claramente positiva". En el ensayo participaron más de 6.000 adultos con o sin DM, que padecían ERC.

En definitiva, los  iSGLT2, además de los beneficios CV, también son responsables de importantes cambios en el cuidado de los pacientes con IC o en alto riesgo de riesgo de IC, y de progresión de la ERC. Los iSGLT-2 mejoran resultados CV en pacientes con IC en una amplia gama de FE, independientemente de que los pacientes tengan o no DM2. Además de tener propiedades glucosúricas y natriuréticas, estos agentes también reducen el riesgo de insuficiencia renal terminal en pacientes con DM2 y ERC.

Braunwald E. Gliflozins in the Management of Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):2024-2034. doi: 10.1056/NEJMra2115011. PMID: 35613023. 

El papel de Canagliflozina en la insuficiencia cardiaca. Estudio CHIEF-HF.

El papel de Canagliflozina en la insuficiencia cardiaca. Estudio CHIEF-HF.

Jaime Amor Valero (Centro de Salud Aldea del Fresno, Madrid).

Durante los últimos años hemos comprobado la creciente utilidad de los fármacos inhibidores del cotransportador sodio glucosa 2 (iSGLT2), protagonizada por la disminución del riesgo de los eventos cardiovasculares (EvCV), hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (HIC) o la reducción del deterioro de la función renal, lo que ha llevado a emplearlos más allá de la diabetes (DM), siendo fármacos con indicación en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (IC) o la enfermedad renal crónica (ERC).

Algunos estudios han demostrado el beneficio asociado al tratamiento con Empagliflozina, el “EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction (EMPEROR Preserved), el  “EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction” (EMPEROR-Reduced) y el “EMPagliflozin initiated in patients hospitalized for acUte heart faiLurewho have been StabilisEd” (EMPULSE) y en la  Dapagliflozina el “Dapagliflozin and Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure” (DAPA-HF)  y el  “Dapagliflozin in PRESERVED Ejection Fraction Heart Failure” (PRESERVED – HF), en poblaciones con IC demostrando la reducción en el riesgo de HIC, mortalidad cardiovascular (MCV), visitas a urgencias, mejoría en la percepción de síntomas, así como la reducción de eventos renales, con independencia del grado de filtrado glomerular (FGe ) (incluso en fase aguda de la enfermedad) o la presencia de DM tipo 2 (DM2).

En el caso de Canagliflozina sabemos de su repercusión en la disminución de hospitalizaciones tanto en el estudio CANVAS (CANagliflozin cardiovascular Assessment Study), llegando a una reducción del riesgo relativo del 33%, como en el estudio CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), realizado en población con DM2 y enfermedad renal crónica (ERC).

El estudio CHIEF-HF (A Study on Impact of Canagliflozin on Health Status Quality of Life and Functional Status in Heart Failure) que comentamos en este post, se diseñó para comprobar si el tratamiento con Canagliflozina mejoraba la puntuación total de síntomas del cuestionario KCCQ (Kansas City Cardiomiopathy Questionnaire) y para demostrar si existía diferencia entre la cantidad de pasos recorridos por los pacientes, tras 12 semanas de tratamiento frente a placebo. 

El diseño de CHIEF-HF incluye entre sus objetivos de estudio la variación en la puntuación total del KCCQ y la diferencia de pasos recorridos, variables parecidas a las analizadas en PRESERVED-HF, estudio de Dapagliflozina en pacientes con IC y fracción de eyección (FE) reducida (ICFEr) en el que hubo mejoría significativa en la puntuación de KCCQ de manera consistente (independientemente de la presencia de DM2) así como en el test de la marcha de 6 minutos en los pacientes tratados con Dapagliflozina.

Además, el estudio CHIEF-HF tuvo la particularidad de desarrollarse sin interacciones personales con los pacientes de manera que los datos necesarios se cumplimentaban a través de un sitio web y la actividad de los pacientes se recogió mediante pulseras inteligentes tipo Fitbit. Se aleatorizaron 448 pacientes de los cuales, excluyendo las pérdidas al final de las 12 semanas de seguimiento, 208 recibieron Canagliflozina 100 mg cada 24 horas y 206 placebo. Entre las características de la población estudiada destaca: edad media de 63 años, 84% de raza blanca, 45 % mujeres, 28% tenían DM2 y 60% IC con FE persistente (ICFEp).

El objetivo principal propuesto fue la mejoría en la puntuación total del KCCQ tras 12 semanas de tratamiento. Los resultados observados mostraron una mejoría de 4,3 puntos (IC 95% 0,8-7,8; p=0,016) en el grupo de canagliflozina y los datos fueron consistentes para pacientes con ICFEp (4,5; IC 95% -0,3-9,4; p de interacción= 0,35), ICFEr (4,0; IC 95% -1,0-9,0), DM2 (6,5; IC 95% -0,2 – 13,2) y sin DM2 (3,6; IC 95% - 0,5-7,8; p de interaccion= 0,90). Entre los objetivos secundarios analizados, el recuento de pasos diarios registrados no presentó diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los dos grupos a lo largo del periodo de observación de 12 semanas. 

Respecto a la seguridad del estudio, se notificaron 45 casos de eventos adversos graves (27 en el grupo de Canagliflozina y 18 en el grupo placebo) que consistieron en la visita a urgencias o ingreso. Hubo 6 casos de ingreso por IC (4 en el grupo de Canagliflozina y 2 en el grupo placebo) y no se produjo ningún caso de cetoacidosis diabética (CAD) ni amputaciones.  

Los autores destacan la importancia del desarrollo de un estudio sin la necesidad de mantener el contacto presencial con el paciente, ya que su desarrollo, íntegramente sin visitas personales, permitió obtener los datos de forma remota. Asimismo, también se apuntan a posibles sesgos de selección de paciente capaz de utilizar dispositivos inteligentes (sesgo socioeconómico, educativo, cognitivo o de edad).

Con este estudio se demuestra que el tratamiento con Canagliflozina asocia una mejoría clínicamente significativa en los síntomas de pacientes con IC con diferente grado de afectación de la FE con independencia de la presencia de DM2. 

Estos hallazgos abren el camino de posibles estudios futuros incluyendo variables en estudio como mortalidad, hospitalizaciones o evolución de la función renal. 

Spertus JA, Birmingham MC, Nassif M, Damaraju CV, Abbate A, Butler J, Lanfear DE, Lingvay I, Kosiborod MN, Januzzi JL. The SGLT2 inhibitor canagliflozin in heart failure: the CHIEF-HF remote, patient-centered randomized trial. Nat Med. 2022 Apr;28(4):809-813. doi: 10.1038/s41591-022-01703-8. 

¿Son los iSGLT2 los nuevos antihipertensivos?

¿Son los iSGLT2 los nuevos antihipertensivos?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Desde hace años entendemos que dar un fármaco antidiabético no tiene como único objetivo disminuir las glucemias. Va más allá. Controlar el riesgo cardiovascular (RCV) es en muchos casos tan (si no más) importante como llevar al paciente al rango glucémico óptimo. Los mecanismos por los que algunos fármacos, y no otros, nos ayudan a controlar la diabetes (DM) -no confundir con controlar las glucemias- no están del todo esclarecido. Ya sabemos que los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) son fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) y de la insuficiencia cardiaca (IC), pero dado que tienen un efecto antihipertensivo, ¿Podríamos emplearlos como tal?

Esta interesante cuestión ha sido valorada en el artículo “Blood Pressure Effects of Canagliflozin and Clinical Outcomes in Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease”  de la revista Circulation, así como en el editorial de la misma edición que igualmente vamos a analizar.
El artículo “inicial” que hoy comentamos es un estudio post-hoc del estudio CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) sobre las cifras tensionales y sus variaciones con la administración de canagliflozina (CANA) en pacientes con DM2 y enfermedad renal crónica (ERC). Pueden acceder al comentario del estudio original en este desde el post.

Se trata, por tanto, del análisis de la presión arterial (PA) de 4.401 pacientes, de los cuales el 76% presentaba cifras de presión arterial sistólica (PAS) superiores a 130 mmHg, y un 31% podía encuadrarse en hipertensión (HTA) resistente al tratamiento -mal control de PA a pesar de 3 antihipertensivos y siendo uno de ellos un diurético-. Recordemos que, para la inclusión en el estudio original, los pacientes debían contar con un inhibidor de la enzima convertida de angiotensina (IECA) en dosis máximas toleradas. El periodo de valoración de la PA fue de 3 semanas en los pacientes con CANA 100mg vs placebo. 
La distribución de los participantes en cuanto a sus PAS fue similar en los subgrupos: menor 130, de 130 a 140, de 140 a 150 y mayor de 150 mmHg. El 48,4% de los participantes recibía de forma previa un antagonista de los canales del calcio, el 40,2% un betabloqueante y el 46,7% un diurético. Insistimos que todos tomaban un IECA además del resto de fármacos. 

Los resultados arrojaron una mejora de la PAS de 3,5 mmHg (IC 95% -4,27 a -2,72). Estos resultados tempranos (en la tercera semana) fueron similares en todas las categorías de PAS y no se encontraron diferencias significativas en cuanto a los distintos fármacos empleados previamente. CANA mostró un incremento de la posibilidad de disminuir la PAS en más de 5 mmHg con respecto a placebo con un odds ratio, OR 1,45 (IC 95% 1,28-1,64). Además, los pacientes que tomaron CANA redujeron de forma significativa la necesidad de iniciar un nuevo antihipertensivo, con un hazard ratio, HR  0,68 (IC 95% 0,61 – 0,75). Este último dato destaca más si cabe al analizar la población estudiada, donde el 61,3% del grupo de placebo inició otro antihipertensivo durante el seguimiento del estudio. En el grupo de CANA lo iniciaron un 39,8%.

Se estudió igualmente la variación de los resultados obtenidos en el CREDENCE en cuanto a eventos cardiovasculares (EvCV), mortalidad y objetivos renales. Estos datos se mantuvieron y fueron similares en todos los subgrupos de PAS, salvo en cuanto a la mortalidad por cualquier causa (MCC). En esta última variable, la mejora fue mayor en los subgrupos que partían con menos antihipertensivos. Al analizar el “peso” del efecto de las variaciones de la PAS en los objetivos cardiorrenales, las reducciones de la PAS con CANA explicaron el 2,6% del efecto sobre el resultado compuesto primario y el 4,0% del efecto sobre el objetivo renal compuesto.

En conclusión, CANA disminuye la PAS en torno a 3,5 mmHg en comparación con placebo y ayuda a no necesitar una intensificación de la terapia antihipertensiva previa. Los autores del artículo creen que estos resultados aportan la evidencia necesaria para considerar a CANA (así como otros iSGLT2) como un antihipertensivo en pacientes con DM2 y ERC.

El autor del editorial es más cauto en este sentido. Insiste que, aunque significativo, la reducción de la PAS con CANA es moderada. El uso de CANA podría compararse con el uso de una hidroclorotiazida a dosis bajas. Sabemos de antemano que la disminución de 10 mmHg de PA con antihipertensivos convencionales ayuda a disminuir en torno a un 20% el RCV, sin embargo, los datos arrojados en el artículo original no se corresponden con esta disminución. Además, la magnitud de disminución de la PAS no se correspondía con la mejora de los objetivos. El autor valora la posibilidad de que la disminución de la PAS se corresponda con una simple regresión a la media.

Cualquier análisis post-hoc se convierte en un análisis observacional puesto que el estudio inicial no contemplaba las variables posteriormente estudiadas y no estaba planteado para ello. Por tanto, harán falta estudios ulteriores para discriminar la posibilidad de atribuirle a los iSGLT2 esta nueva cualidad.

Cuídense. 

Ye N, Jardine MJ, Oshima M, Hockham C, Heerspink HJL, Agarawal R, Bakris G, Schutte AE, Arnott C, Chang TI, et al. Blood pressure effects of canagliflozin and clinical outcomes in type 2 diabetes and chronic kidney disease: insights from the CREDENCE trial. Circulation. 2021;143:1735– 1749. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048740

Kario K. Are SGLT2 Inhibitors New Hypertension Drugs?.  Circulation. 2021;143:1750–1753. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.053709

La dapagliflozina en pacientes sin diabetes pero con enfermedad renal crónica. El estudio DIAMOND

La dapagliflozina en pacientes sin diabetes pero con enfermedad renal crónica. El estudio DIAMOND

El año pasado comentamos los resultados del Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) el único ensayo clínico aleatorizaddo (ECA) hasta ese momento  diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). En éste se  incluyó una población con alto riesgo de enfermedad renal crónica (ERC)  y alto riesgo  cardiovascular (RCV). En éste el 60% de los pacientes tenía un filtrado glomerular estimado (FGe) de 30 a 60 ml por minuto por 1,73 m2. El  objetivo primario estaba compuesto por ERC terminal (diálisis al menos 30 días,  trasplante renal, o  un FGe inferior a 15 ml  por minuto 1,73 m2 durante 30 días), duplicar la creatinina sérica al menos 30 días, o la muerte por ERC  o cardiovascular (CV). Se concluyó (se interrumpió precozmente al alcanzar los objetivos) que en pacientes con DM2 y ERC el riesgo de evolución a insuficiencia renal (IRC) y el riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV) fue menor en el grupo de canagliflozina que en el grupo de placebo tras un seguimiento medio de 2,62 años. Con esto se avalaba que este iSGLT2 podría proteger de la evolución ulterior de la ERC (hasta un tercio)  y de los EvCV en pacientes con DM2 con ERC.
En este sentido faltaba conocer cual era el comportamiento de este tipo de antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en pacientes con ERC pero sin DM2, con la que despejar la idea de que la mejora renal estuviera relacionada con el mejor control metabólico.
La hipótesis de partida es que los iSGLT2 al margen de reducir la HbA1c al inhibir la acción de la SGLT2 en el túbulo proximal de la nefrona aumentado la glucosuria, estas sustancias protegerían el riñón al producir cambios hemodinámicos intrarrenales y sistémicos al fomentar la natridiuresis (al actuar sobre la mácula densa) y una vasoconstricción arteriolar aferente que reduciría la presión intraglomerular en pacientes con hiperfiltración o no.

El estudio   DIAMOND intenta evaluar los efectos de un iSGLT2 sobre los resultados intermedios de protección renal como son la proteinuria y la FGe en pacientes sin DM pero con riesgo de desarrollo de ERC progresivo. Se trata de un ECA realizado entre 2017-19 en 6 hospitales de Canadá, Malasia, y Holanda sobre 58  pacientes sin DM (edad media 51 años, 32% mujeres) entre 18-75 años con ERC y una proteinuria a las 24 horas mayor de 500 mg y menos o igual a 3.500 mg y un FGe de al menos 25 ml/min/1,75 m2 que estaban utilizando inhibidores del sistema renina-angiotensina.  Se les aleatorizó 1/1 a recibir dapagliflocina (27) 10 mg o placebo (26) diariamente. Hubo un período de lavado de 6 semanas y el tratamiento duró 6 semanas.
El objetivo primario fue el cambio de porcentaje desde el inicio de la proteinuria de 24 horas en el grupo de la dapagliflozina frente al placebo. Y el secundario los cambios en las medidas medias de FGe (FGm) (según aclaramiento de iohexol), peso corporal, presión arterial (PA), y concentración de marcadores neurohormonales.
El FGm al inicio fue de 58,3 ml/min/1,75 m2 y la proteinuria de 1110 mg/24 horas (730-1560) con una HbA1c 5,6% (Desviación estandard -DE- 0,4).
En dicho período los cambios en la proteinuria media desde en el grupo de dapagliflozina frente a placebo fueron de  0,9% (IC 95% –16,6 a 22,1; p=0,93) a las seis semanas. Con lo que no se cumplió el objetivo. Y con respecto al FGm los cambios en el grupo de la dapagliflozina fueron de -6,6 ml/min/1,75 m2 (-0,9 a -4,2, p inferior a 0,001). Una reducción que fue reversible tras la semana 6 al suspender la dapagliflozina.
En cuanto a los objetivos secundarios, el peso se redujo 1,5 Kg (0,03 a 3,0; p=0,046), los cambios en la PA sistólica (PAS) y diastólica (PAD), y los cambios en las concentraciones de biomarcadores neurohormonales no se modificaron significativamente en ambos grupos. Los efectos adversos entre ambos grupos fueron parecidos. No se detectaron hipoglucemias ni muertes.

Concluyen que el tratamiento con dapagliflozina en pacientes sin DM y con ERC  y proteinuria  no afectaría a ésta a las 6 semanas de tratamiento, si bien es cierto reduciría leve pero significativamente el FGm, que sería reversible tras la retirada del fármaco.  Este sería el primer ECA en este sentido.
Faltarían datos a largo plazo para confirmar estos resultados, sean tanto en su falta de acción sobre la proteinuria como su mejoría en FGm. 
Hay que decir con todo, que los resultados a más largo plazo de los iSGLT2 en pacientes con ERC y sin DM  se evaluaran en otros como el DAPA-CKD y el  EMPA-KIDNEY.

David Z I Cherney , Claire C J Dekkers , Sean J Barbour , Daniel Cattran , Abdul Halim Abdul Gafor , Peter J Greasley , et al. Effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin on proteinuria in non-diabetic patients with chronic kidney disease (DIAMOND): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet Diabetes Endocrinol . 2020 Jul;8(7):582-593. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30162-5.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

Finalización precoz por buenos resultados del DAPA-CKD. La dapaglifozina en la enfermedad renal

Finalización precoz por buenos resultados del DAPA-CKD. La dapaglifozina en la enfermedad renal

La finalización precoz de un Ensayo Clínico Aleatorizado (ECA) por que se han alcanzado los objetivos planteados y éticamente no sería apropiado continuar, habida cuenta los efectos negativos en el grupo control, es siempre una buena noticia para el responsable del ECA;  pero no tan buena para el resto de profesionales pues nos impide conocer su comportamiento a más largo plazo. Pues es de todos conocidos que el tiempo es un condicionante en los resultados de ciertas moléculas.
Sea como fuere el laboratorio fabricante de la dapagliflozina ha anunciado que se ha interrumpido según la recomendación de Comité de Seguimiento de los datos independiente la fase 3º del Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD), un estudio sobre la eficacia de esta molécula sobre la enfermedad renal crónica (ERC), habida cuenta su espectacular eficacia.
En el anterior post hablamos de la ERC y de los distintos antidiabéticos; y en cuanto a los  inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) comentamos que al excretar la glucosa por los riñones pierden eficacia a medida que el filtrado glomerular estimado (FGe) se reduce, por lo que no estarían recomendados con este objetivo si el FGe se encuentra por debajo de 45 ml/min/1,73m2.
Con todo, recordamos que el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) permitió a la US  Food and Drug Administration (FDA) aprobar la indicación en pacientes con DM2  con una macroalbuminuria mayor de 300 mg/d y un FGe entre 30-90 ml/min/1,73m2 con el que reducir el riesgo de duplicar la concentración de creatinina sérica, la ERC terminal, mortalidad cardiovascular (MCV) y la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).
En este sentido esperábamos la finalización de los estudio DAPA-CKD y del EMPA-KIDNEY que debían evaluar los efectos de dapagliflozina y la empagliflozina en pacientes con DM2 y con ERC. Los primeros resultados del DAPA-CKD se esperaba para noviembre de 2020, pero se han adelantado, aunque no tenemos los datos;  y en el caso de la empaglifozina con el  EMPA-KIDNEY se esperan en  junio del 2022.
Sobre el hecho diferencial de la dapagliflozina ya comentamos como la US Food and Drug Administration (FDA) aprobaba a la canagliflozina como al único iSGLT2 que hasta dicho momento reducía la hospitalización por IC en adultos con DM2 y otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV), no solo con eventos CV (EvCV) previos, en base a los resultados del Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58) (dapagliflozina) en el que se objetivó una mejora de los objetivos CV y renales en pacientes en prevención primaria y secundaria. 
Específicamente, el estudio DAPA-CKD es un ECA  multicéntrico  sobre 4.245 pacientes en estado 2º-4º del ERC, en el que se evalúa la utilización de 10 mg de dapagliflozina diario o placebo.
El objetivo compuesto primario  fue la evaluación del empeoramiento de la función renal, definido como un compuesto entre el descenso del FGe al menos un 50%, la aparición de una ERC terminal, la muerte cardiovascular (MCV) o por motivo renal.  
Este hecho muestra que  los beneficios ha sido superiores a lo esperado.  
Buenas noticias

Lucas Franki.  Diabetes Drug Slows Kidney Disease: DAPA-CKD Trial Stopped Early. Medscape March 31, 2020

Farxiga Phase III DAPA-CKD trial will be stopped early after overwhelming efficacy in patients with chronic kidney disease

Los derivados incretínicos en la enfermedad renal crónica del paciente con diabetes

Los derivados incretínicos en la enfermedad renal crónica del paciente con diabetes

Hoy comentamos un post de un artículo estructurado en forma de preguntas sobre el tratamiento con derivados incretínicos en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2)  en enfermedad renal crónica (ERC). La ERC se la define como aquella situación funcional del riñon con una tasas de filtrado glomerula estimado (FGe) inferior a 60 ml/min/1,73m2 o una tasa de albúmina/creatinina  superior a 30 mg/gr durante almenos 3 meses. Una situación que como hemos visto en otros post ocurren entre el 30-40% de los pacientes con DM. La importancia de esta condición es que va a parejada con una mortalidad cercana al 20% anual comparable a la mortalidad por  enfermedades oncológicas, al tiempo que aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y de muerte CV (MCV).
La revisión que comentamos evalua la evidencia en pacientes con DM2 y ERC avanzada en categorías 4º (15–29 ml/min/1,73m2; 15–29 ml/min/1,73m2) y 5º (inferior a 15 ml/min/1,73m2), del Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO).
Esto conlleva a tener dos objetivos a la hora prescribir fármacos no insulinicos (ADNI) que influyan positivamente en el RCV, y no empeoren la MCV al tiempo que reduzcan el desarrollo de la ERC.
Por otro lado la ERC es un factor de riesgo de hipoglucemia y de reducción de la glucogenolisis y  gluconeogénesis. El riesgo de hipoglucemia se va agravado en esta situación por que los ADNI como las sulfonilureas (SU) o la INS ya se asocian de por sí con las hipoglucemias, y muchos ADNI son excretados por el riñón lo que requiere ajustes de las dosis o están claramente contraindicados.
Con todo las evidencias en pacientes con ERC y un FGe inferior a 30 ml/min/1,73m2 son muy limitadas pues justamente este tipo de pacientes son excluídos de los ensayos clínicos (ECA).
Los datos actuales proviene de ECA de no inferioridad CV (ECANICV):
Se hace un sucinto repaso de los distintos fármacos antidiabéticos y la ERC avanzada.

*La insulina (INS) se continua utilizando en el control de la hiperglucemia en la ERC incluso terminal, sin embargo, dada su farmacocinética según el FGe debe ajustarse la dosis: Con todo, no es fácil alcanzar el control glucémico dado el empeoramiento del aclaramiento de la INS por el riñón y la reducción de la sensibilidad de ésta. Los análogos podrían tener menor impacto que la INS humana.

*Dentro los secretagogos, las sulfonilureas (SU) y sus metabolitos se afectan cuando la función renal cae, por lo que se precisa reducir las dosis o retirarlas para evitar la hipoglucemia. Las de primera generación (ninguna de ellas comercializada) no deben utilizarse; dentro de las de segunda generación (glibenclamida, glipizida, glimepirida…) la glipizida sería la recomendable pues se excreta por el hígado sin dejar metabolitos activos por tanto no requiere ajuste de dosis. Con todo, ésta se asocia a mayor riesgo de hipoglucemias y aumento de peso que las terapias incretínicas.

*La metformina (MET), como sabemos se elimina por los riñones por lo que clásicamente no se debe utilizar en la ERC habida cuenta el riesgo de aumento de acidosis láctica. Sin embargo, como hemos visto en otros post, desde las recomendaciones del 2016 de la US Food and Drug Administration (FDA) se puede seguir utilizándose en paciente con FGe por debajo de 45 ml/min/1,73m2 con una cuidadosa evaluación de los pros y contras (aunque de inicio está desaconsejado), pero debe interrumpirse en todos los casos si éste está por debajo 30 mL/
min/1,73m2.
Con todo, tal como vimos en otros post anteriores dosis bajas de MET (500 mg/día), aun no estando autorizadas, se han utilizado en pacientes con FGe entre 15–30 ml/min/1,73m2.

*Las glitazonas (GTZ) por su parte, la pioglitazona, la única aprobada en nuestro país, se metabolizan por el hígado de manera que en pacientes con DM2 y ERC no requiere ajuste de dosis y  no produce hipoglucemias. Sin embargo, hay que tener en cuenta que esta familia se asocia a retención  hídrica y edema, de  modo que se deben utilizar con precaución si existe riesgo de insuficiencia cardíaca (IC), y retirarlas si la IC está confirmada. Con todo, metanálisis al respecto en pacientes con DM2 y ERC aunque l as GTZ aumentan el riesgo de edema y aumento de peso, el riesgo de IC, MCV, MCC e IAM no aumentó.
Pequeñas dosis de pioglitazona minimizan la retención hídrica.

*En cuanto a los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) que hemos destacado en otros post, al excretar la glucosa por los riñones pierden eficacia a media que el FGe se reduce, por lo que no estarían recomendados con este objetivo si el FGe se encuentra por debajo de 45 ml/min/1,73m2.
Sin embargo en el estudio Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) ha permitido a la FDA aprobar la indicación en pacientes con DM2  y una macroalbuminuria mayor de 300 mg/d y un FGe entre 30-90 ml/min/1,73m2 de reducir el riesgo de duplicar la concentración de creatinina sérica, la ERC terminal, MCV y la hospitalización por IC.

Y por último, lo que nos ocupa, las terapias incretínicas.
*La más popular de ellas, son los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDDP-4)
 De estos la alogliptina, sitagliptina y la saxagliptina se eliminan por el riñon por  tanto precisan
ajustar la dosis según la ERC, sin embargo la linagliptina se excreta por via biliar e intestinal por lo que no require ajuste en la ERC. Esta ha sido bien estudiada en el estudio Linagliptin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA) que comentamos en el que el 62% de la población tenía un FGe inferior a 60 ml/min/1,73m2, y un 15%  inferior a 30 mL/min/1,73m2). En este a los 2,2 años el 6.979 individuos que utilizaron linagliptina no incrementaron un riesgo en tres objetivo CV frente a placebo (HR) 1,02 (IC 95% 0,89–1,17); P inferior a  0,001 para no inferioridad.  Tampoco se incrementó el riesgo de IC HR 0.90 (IC 95% 0,74–1,08), ni en objetivos renales secundarios. La progresión de la albuminuria fue menos frecuente en los que recibieron linagliptina que placebo HR 0,86 (IC 95% 0,78–0,95).
En cuanto a la sitagliptina en un estudio con 426 pacientes con DM2  y moderada ERC tuvo una eficacia en la reducción glucémica que la glipicida y con menos riesgo de hipoglucemia y aumento ponderal.
La vildagliptina frente a placebo en 515 individuos con DM2 y moderada ERC tuvo un buen comportamiento en la reducción glucémic, bien tolerada y con escaso riesgo de hipoglucemia y aumento ponderal.

*En cuanto a los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (iGLP-1), la segunda familia de derivados incretínicos, no existen estudios específicos en pacientes con DM2 y ERC, se trata de posthoc, análisis secundarios de ECANICV que muestran como el tratamiento con alguno de estos fármacos (liraglutide y semaglutide) se asociaría con reducciones de la albuminuria y estabilización del FGe. 
Un análisis secundario del Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) evaluando  los objetivos renales de 9.340 pacientes con DM2 y alto RCV incluyendo subgrupos de ERC mostró como la adicción de esta sustancia al tratamiento habitual reducia el desarrollo y progresión de la ERC en este tipo de pacientes.
Un estudio dentro del Assessment of Weekly Administration of Dulaglutide in Diabetes clinical trial programme (AWARD-7) evaluando el control glucémico y los resultados renales en pacientes con DM2 y moderada o grave ERC (categorías 3º y 4º) mostró una eficacia favorable del dulaglutide frente a la INS glargina en el control glucémico, tasas de hipoglucemias, pérdida ponderal, y la reducción en la declinar del FGe y la albuminuria.
Un análisis secundario del Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND) evaluando los resultados renales en pacientes con DM2 y alto RCV que recibieron dulaglutide frente a placebo añadido al tratamiento habitual mostró una reducción en la progresión de la ERC con reducciones de la albuminuria y una reducción superior al 50% en declinar del FGe 
≥40%. 
Un reciente metanálisis de Giugliano D et al, que comentamos comparando 56004 pacientes  con iGLP-1 frente a placebo mostró como estas sustancias reducen el riesgo de macroalbuminuria.
Existe un estudio en marcha el Research Study to See How Semaglutide Works Compared to Placebo in People With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease (FLOW] sobre 3160 individuos que se esperan tener resultados en el 2024.
De todo ello se apunta que si bien el dulaglutide, liraglutide, semaglutide y el lixisenatide se pueden utilizar en pacientes con DM2 y ERC sin ajuste de dosis, este último no debería utilizarse en FGe inferiores a  15 ml/min/1,73m2, al tiempo que el liraglutide tiene datos limitados en ERC avanzada.
Concluyen que los iGLP-1 son en general seguros y efectivos en el control glucémico en pacientes con DM2 y ERC. Los efectos gastrointestinales aconsejarían reducir las dosis en estos casos.

Tuttle KR, McGill JB. Evidence-based treatment of hyperglycaemia with incretin therapies in patients with type 2 diabetes and advanced chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab. 2020 Feb 3. doi: 10.1111/dom.13986. [Epub ahead of print]

Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Longo M, Chiodini P, Esposito K. GLP-1 receptor agonists for prevention of cardiorenal outcomes in type 2 diabetes: An updated meta-analysis including the REWIND and PIONEER 6 trials. Diabetes Obes Metab. 2019 Nov;21(11):2576-2580. doi: 10.1111/dom.13847. Epub 2019 Aug 28.

Buenos resultados nefroprotectores de los iSGLT2 en el CVD-REAL 3

Buenos resultados nefroprotectores de los iSGLT2 en el CVD-REAL 3

En dos ocasiones hemos comentado sobre el CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors), el más importante estudio en vida real con una metodología fiable que vino a refrendar lo que los ensayos clínicos de no inferioridad cardiovascular (ECNICV) había demostrado, fuera en su día el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose) con la empagliflocina, el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) con la canagliflocina o el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), todos ellos realizado a instancias de la Food and Drug Administration (FDA).
Como vimos el  CVD-REAL original se realizó sobre 309.056 pacientes con DM2 (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en aquellos que tomaban inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) u otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Así, en éste se demostró que el comportamiento de los iSGLT-2 (básicamente canagliflocina y dapagliflocina) en la vida real y en  la comunidad  con un riesgo cardiovascular (RCV) bajo RCV (87%) y comparado con otros ADNI era parecido al % de los ECNICV  frente a placebo realizados hasta el momento. Se demostró que  la incidencia de insuficiencia cardíaca  (IC) fue inferior en los pacientes que estaban tratados con iSGLT-2 que los que estaban tratados con otros ADNI, siendo el  hazard ratio (HR) 0,61 (IC95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001).
En el segundo análisis, que comentamos, esta vez en 235.064  personas con DM2 en otros países y teniendo como objetivos además de la mortalidad por cualquier causa (MCC) y la IC, el  infarto agudo de miocardio (IAM), y el accidente vasculocerebral (AVC) e incluyendo otros iSGLT2 además de  la dapagliflocina (75%), canagliflocina (4%), o la empagliflocina (9%) como la   ipragliflocina (8%), la tofogliflocina (3%) y a la luseogliflocina (1%), se demostró una reducción del riesgo de  MCC HR 0,51 (IC95% 0,37–0,70; p inferior a 0,001), de hospitalización por IC HR 0,64, (IC95%  0,50–0,82; p 0,001), y de  MCC o IC HR 0,60 (IC 95% 0,47–0,76; p inferior a 0,001).  A su vez los dos nuevos objetivos, fuera el  IAM HR 0,81 (IC 95% 0,74–0,88; p inferior a 0,001) y en el AVC HR 0,68 (IC95% 0,55–0,84; p 0,001).
Y lo más importante los resultados se mantuvieron según los subgrupos fueran con EAC previa o solo con FRCV.

*Faltaba, con todo conocer su asociación con la función renal en el mundo real.  De ahí que el  CVD-REAL 3 utilizando las fuentes disponibles comparó la asociación entre la iniciación de los iSGLT2 frente el tratamiento con otros ADNI y las tasas de reducción del filtrado glomerular estimado (FGe) así como otros objetivos renales  en pacientes con DM2 de 5 países de lugares geográficos distintos (Israel, Italia, Japón, Taiwan y Reino Unido -UK) entre los años 2013-18. Los iSGLT2 fueron la dapagliflocina y la empagliflocina en todos ellos, la canagliflocina en Italia, Japón y UK…
Se introdujeron adultos mayores de 18 años con DM2 con un año al menos de historia clínica y al menos dos FGe antes de la fecha índice del inicio el ECA y al menos una FGe dentro de los 180 días tras la misma. Se aplicó un sistema analítico por “Propensity scores (puntaje por propensión “PS)” según parejas (1/1), características de los pacientes y países. En el  PS se incluyeron diversas variables clínicas y demográficas, FGe al inicio, según la pendiente de la misma y según los distintos ADNI utilizados.
El objetivo principal fue la tasa de FGe y la línea descendente de la misma según un modelo de regresión mixto lineal. También se evaluó un objetivo compuesto de una reducción del 50% del FGe o enfermedad renal terminal.
Tras determinar el emparejamiento con el PS se identificaron 35.561 episodios de inicio de tratamiento en cada grupo de 65.231 pacientes estudiados. Así los episodios fueron un 57,9% por dapagliflocina, 34,1% empagliflocina, 5,7% canagliflocina, 1,4% ipragliflocina, 0,5% tofogliflocina y 0,4% para luseogliglocina. Al inicio 29.363 (41,3%) de las 71.122 inicios de tratamiento fueron en mujeres, y la edad media fue de 61,3 años, la HbA1c de 8,71% (72 mmol/mol) y la media de FGe de 90,7 ml/minuto por 1,73 m2.
Durante el seguimiento los que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 se asociaron con una reducción en el declinar de la FGe  (diferencia en la pendiente de los iSGLT2 frente a otros ADNI de 1,5 ml/minuto por 1,73 m2 y año (IC 95% 1,34 a 1,72, p inferior a 0,0001):
Durante un seguimiento medio de 14,9 meses, 351 eventos renales ocurrieron, 114 (3 eventos por 10.000 pacientes y año) en los que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 frente a los 237 (6,3 eventos por 10.000 pacientes y año) de aquellos que iniciaron el tratamiento con otros ADNI, siendo el hazard ratio (HZ) de 0,49 (IC 95% 0,35–0,67; p inferior a 0,0001).  Unos resultados consistentes en los distintos países y subgrupos preespecíficos, así la heterogeneidad fue de 0,1.
Estos datos van a la par a lo mostrado en ECA al uso como el  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) el único ECA  diseñado y finalizado para evaluar los efectos nefroprotectores y cardioprotectores de los iSGLT2 (canagliflocina, en este caso) en pacientes con DM2 y ERC, en espera de otros iniciados con la dapagliflocina (DAPA-CKD), la empagliflocina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflocina (SCORED). Con todo, sería el primer estudio en la práctica habitual publicado al respecto con una metodología precisa que demuestra que los iSGLT-2 tendrían un efecto nefroprotector frente a otros ADNI en el paciente con DM2, de tal modo que reducirían hasta en un 51% el riesgo de un objetivo compuesto renal y un 50% la estimación de la pendiente de la FGe y de la enfermedad renal terminal.
Con todo hay que advertir que dada la función de los iSGLT-2 no se recomiendan utilizarlos en la práctica habitual por debajo de FGe 45ml/minuto por 1,73 m2 dado que su eficacia en HbA1c es muy limitada, de ahí que  la cantidad de pacientes en esta situaciones fueran escasos y que por ello no pueden extrapolarse estos resultados a pacientes con ERC moderada o grave. En el ECA CREDENCE los pacientes podían llegar a niveles de FGe de 30–45 ml/minuto por 1,7 m2.
Los mecanismos de este efecto nefroprotector se explicarían por la corrección de la hiperfiltración glomerular que tienen estos pacientes, que reduciría la FGe.
En relación a los CVD-REAL ya comentamos los diversos sesgos que podían presentarse en su análisis como el “sesgo de inmortalidad”, con un análisis puntual “tiempo por persona” en los nuevos tratamientos. Y el sesgo de retraso temporal (time lag bias) o aquel debido a la diferente situación clínica de la evolución de la enfermedad y los fármacos entre los distintos grupos estudiados.

Heerspink HJL, Karasik A, Thuresson M, Melzer-Cohen C, Chodick G, Khunti K, Wilding JPH, et al . Kidney outcomes associated with use of SGLT2 inhibitors in real-world clinical practice (CVD-REAL 3): a multinational observational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jan;8(1):27-35. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30384-5.

-Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. pii: S0735-1097(18)33528-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.009. [Epub ahead of print]

-Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

Actualización de la evidencia en el consenso del ADA y de la EASD en el tratamiento de la hiperglucemia

Actualización de la evidencia en el consenso del  ADA y de la EASD en el tratamiento de la hiperglucemia

Hoy comentamos una actualización del consenso entre la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) que con respecto al tratamiento de la hiperglucemia publicaron estas sociedades el año pasado (2018). Unas conclusiones recogidas en los Standards Medical Care (SMC) del ADA del 2019 y en la presente,  pero que en esta actualización incorporan los cambios según las últimas evidencias. Y es que las publicaciones se pisan las unas a la otras en lo que tiene que ver con la finalización de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) básicamente relacionados con las nuevas familias de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1), sobre todo en ECA con objetivos cardiovasculares (CV) y renales.
La actualización se hizo en julio del 2019 y fue remitido para publicarse en octubre del mismo año.
Realmente este es un pequeño comentario a lo publicado en los SMC 2020 de ahí que deba tenerse en consideración lo expuesto en el mismo y comentado en este  blog.
En el documento inicial y en los SMC del ADA la indicación de utilizar aGLP-1 o iSGLT-2 se encontraba en la presencia de una ECV previa. A partir de este momento, este criterio cambia.
Dentro de los estudios que han influido en los cambios se encuentra el  Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND) un estudio a largo plazo (5,4 años) con un aGLP1, el dulaglutide, que comentamos, y básicamente en prevención primaria pues el 68,5% de los individuos incluidos estaban libres de enfermedad cardiovascular (ECV) y solo presentaban factores de riesgo CV (FRCV). En éste, como comentamos, los eventos cardiovasculares (EvCV)  ocurrieron en 2,7 por 100 pacientes  y año siendo el hazard ratio (HR) de 0,88 (IC 95% 0,79-0,99) a favor del dulaglutide.  Lo más importante es que no se detectaron diferencias según las subpoblaciones tuvieran o no ECV previa, si bien es cierto que la significación estadística se perdía cuando las poblaciones se analizaban separadamente. Destacan este estudio, pues el resto de aGLP1, al margen de incluir pocos pacientes sin ECV, no demuestran beneficios en los subgrupos de bajo riesgo.
A partir de éste y con el objetivo de reducir el riesgo de EvCV se puede optar a un aGLP-1 en pacientes con DM2 sin ECV  pero de alto riesgo, básicamente mayores de 55 años con arteriopatía coronaria, o de enfermedades inferiores con estenosis mayores del 50%, hipertrofia ventricular izquierda y un filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a  60 ml/ min[1,73 m]−2 o albuminuria.
Sin embargo, recalcan que si bien esta recomendación es potente con el dulaglutide faltaría en el resto de aGLP-1 
De la misma forma, en cuanto a los iSGLT2, el estudio The Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE–TIMI 58)  comparando la dapagliflozina frente a placebo en un ECA de no inferioridad CV, también incluyó gran cantidad de pacientes con DM2 sin ECV previa pero con múltiples FRCV (59,4%) y seguidos durante largo tiempo (media de 4,2 años). En éste, como vimos, la dapagliflozina mostró su seguridad CV aunque no mejoró los EvCV HR 0,93 (IC 95% 0,84-1,03), aunque sí un objetivo compuesto de muerte cardiovascular (MCV) o hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) HR 0,83 (IC 95%
0,73 a 0,95) así como en los objetivos renales. En el grupo de múltiples FRCV  pero sin ECV previa la dapagliflozina mantuvo sus beneficios en dicho objetivo.
Comentan que metaanálisis con este grupo sugieren que la acción de los iSGLT2  sobre la IC y la progresión de la  ERC se trataría de un efecto de clase incluso en subgrupos sin ECVa si  bien es cierto que no afectaría a los EvCV (los MACE). La acción sobre la IC sería mayor en aquellos con una fracción de eyección inferior a 30%, algo menos cuando inferior al 45% y marginal si es ≥45% o no existe la IC. De tal modo que en el estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse
Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF)  con dapagliflocina sobre pacientes con DM2 e IC  con FE ≤40% se redujo el objetivo compuesto por MCV, hospitalización por IC y visitas urgentes por este motivo, juntos y en separado. A partir de ahí recomiendan los iSGLT2 en pacientes con DM2 y IC con FE reducida.
Otro punto es si la acción de las distintas moléculas está asociada al control metabólico, algo que se demostró independiente en el  REWIND con el dulaglutide pues no varió su eficacia en prevención CV por encima o por debajo del 7,2%.
Este aspecto no ha sido contemplado en los iSGLT2  pues no se han estudiado pacientes con HbA1c inferior a 6,5% y en aquellos inferiores al 7% son escasos (algún subgrupo estudiado, como vimos en algún post anterior, sin embargo lo sugiere), pero si se ha demostrado que no varían los beneficios con los niveles más alto o bajos de HbA1c.
Con ello recomiendan considerar la utilización de ambas familias independientemente de los niveles al inicio de la HbA1c o de los objetivos glucémicos.
Por otro lado el  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) con canagliflozina en pacientes con DM2 y un objetivo renal compuesto demostró los beneficios de esta molécula en dichos objetivos renales incluido la progresión al estadio de enfermedad renal terminal o MCV, EVCV o IC independientemente del grado de ERC.
Esto ha instado a recomendar los iSGLT2 en la prevención de IC, ER, EvCV y progresión de la ERC en pacientes con DM2 y ERC.
Creen que con las evidencias hasta el momento en pacientes con DM2 y ECVa establecida (sea, IAM, AVC, angina inestable,…) en donde la prevención de nuevos EvCV es la prioridad la evidencia es mayor en la actualidad en los aGLP-1. Por otro lado, en aquellos con ECVa establecida con IC con FE reducida o ERC (FGe ≤60 ml min−1 [1,73 m]−2, o albumina/creatinina mayor de 30 mg/g, y sobre todo cuando es superior a 300 mg/gr) la evidencia iría a favor de los iSGLT2.
Tienen en cuenta el estudio Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin vs Glimepiride in Type 2 Diabetes (CAROLINA), ya comentado en este blog, un ECA realizado en adultos con DM2 y alto RCV, en los que se aleatorizó un iDPP-4, la linagliptina frente a una sulfonilurea (SU) la glimepirida sin encontrar diferencias significativas a nivel de un objetivo compuesto CV (HR 0,98, IC 95% 0,84, 1,14), escasas diferencias en el peso (1,5 kg), y solo diferencias en las hipoglucemias; aunque fueron raras con la glimeperida (0,45/100 pacientes y año). Y el Vildagliptin Efficacy in Combination with Metformin for Early Treatment of Type 2 Diabetes (VERIFY) que muestra menores tasas de fallos en el control glucémico (HbA1c inferior a 7%) frente al inicio con MET la adicción secuencial a ésta de la vildagliptina, abriendo la puerta a la prescripción combinada al inicio del tratamiento de la DM2.
Las conclusiones de todos estas evidencias son las señaladas en los SMC,  la novedad más importante es la de tratar los pacientes de alto RCV, no solo con ECVa previa (cambio del 2020) con aGLP-1 o iSGLT-2  con el fin de reducir los EvCV, la hospitalización por IC, la MCV, y la progresión de la ERC, y todo ello independientemente de la HbA1c inicial o de los objetivos metabólicos planteados.
La principal crítica a esta actualización, es que básicamente se trata de incorporar los resultados de dos, o tres ECA, de fármacos a las familias de iSGLT2 y aGLP-1: el REWIND, el DECLARE–TIMI 58 y el CREDENCE y generalizar los resultados al resto, cuando dichas recomendaciones solo se han demostrado en fármacos puntuales. En mi opinión es probable que los tres iSGLT2 puedan ser intercambiables, habida cuenta que los estudios sugieren que los resultados dependen más de las poblaciones estudiadas que de los fármacos en sí, sin embargo en los aGLP1 las diferencias son importante incluso con poblaciones parecidas, con lo que no ha lugar a la generalización. Es una opinión.

Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, Rossing P, Mingrone G, Mathieu C, D'Alessio DA, Davies MJ.2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2020 Feb;63(2):221-228. doi: 10.1007/s00125-019-05039-w.

AHA 2019-Philadelphia-La canagliflozina mantiene sus beneficios en pacientes con alto riesgo con buen control metabólico. Subanálisis del CREDENCE

AHA 2019-Philadelphia-La canagliflozina mantiene sus beneficios en pacientes con alto riesgo con buen control metabólico. Subanálisis del CREDENCE

Este post se realiza como el anterior en base a comunicaciones presentada en el American Heart Association´s Scientific Sessions 2019, en este comentamos nuevos datos del estudio (ya comentado en otros post) CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), que como vimos se trata del único ensayo clínico aleatorizado (ECA) que hasta el momento se ha finalizado con el objetivo de  evaluar los efectos nefroprotectores de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en espera de los ECA que sobre otras moléculas se están desarrollando como  la dapagliflozina (DAPA-CKD), la empagliflozina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflozina (SCORED).  Como vimos se realizó sobre una población (60%) con alto riesgo de insuficiencia renal (IRC) y alrededor del 50% con eventos cardiovasculares (EvCV, MACE -Major Adverse Cardiovascular Events-,  en el original) previos.
Inicialmente se incluyeron a 4401 pacientes con DM2 y enfermedad renal crónica (ERC), a los que se les aleatorizó a recibir o canagliflozina (100 mg por vía oral una vez al día)  o placebo. El objetivo compuesto primario incluyó a la ERC terminal,   el hecho de doblar el valor de creatinina sérica al menos en 30 días,  la defunción por ERC o enfermedad cardiovascular (ECV). Los objetivos secundarios incluyeron a la muerte CV (MCV), la hospitalización por  insuficiencia cardíaca (IC), el infarto agudo de miocardio (IAM) y el accidente vásculo-cerebral (ACV).
El  CREDENCE se interrumpió a los 2,62 años de su inicio  al alcanzarse el objetivo primario.
Los resultados como el objetivo primario fue un 30% inferior en el grupo de la canagliflozina, tasa de riesgo, hazard ratio (HR) 0,70 (IC 95% 0,59 -0,82; p 0,00001) y un riesgo  32% inferior de  presentar una ERC terminal HR 0,68 (IC 95% 0,54-0,86; p  0,002).
En números absolutos por cada 1000 pacientes tratados durante 2,5 años con canagliflozina se prevendría un objetivo primario compuesto de ERC terminal, duplicar creatinina sérica o muerte renal en 47 pacientes, o número necesario de pacientes a tratar (NNT) para reducir un evento de 22 (IC 95% 15 a 38).  Del mismo modo la canagliflozina prevendría 22 hospitalizaciones por ICC (NNT, 46; IC 95% 29 a 124) y que 25 pacientes tuvieran un objetivo compuesto CV de MCV, IAM o ACV (NNT, 40; IC 95%: 23 a 165).
Concluían que la canagliflozina en población con DM2 del alto RCV y/o ERC sería un eficaz tratamiento en la prevención de eventos renales y CV sobre todo en la IC.

*Abundando en ello publicamos una comunicación de la European Association for the Study of Diabetes (EADS) en Barcelona sobre aquellos individuos sin ECV conocida del CREDENCE y sobre resultados a nivel cardiovascular (CV).
En aquel posthoc que comentamos entonces los introducidos en el análisis fueron 2181 (el 49,6%). Los resultados de este subgrupo de bajo riesgo, mostró como la canagliflocina frente al placebo redujo el riesgo de eventos CV (EvCV), HR 0,8 (IC 95% 0,67-0,95; p 0,01) y el objetivo primario HR 0,68 (IC 95% 0,49–0,94) y el secundario HR 0,85 (IC 95% 0,69–1,06)  (p por interacción 0,25). A su vez según los EvCV (los llamados MACE) la MCV tuvo un HR de 0,78 (IC 95% 0,61–1,00),  el IAM HR 0,81 (IC 95% 0,59–1,10), y el AVC HR, 0,80 (IC 95% 0,56–1,15). A su vez los objetivos primarios renales como el compuesto por MCV o la IC fueron consistentes en ambos grupos (alto o bajo riesgo), fueran de prevención primaria o secundaria (p por interacción superior a 0,5 en cada resultado). Según aquel análisis la canagliflocina reduce de manera significativa los EvCV, así como el riesgo de IC en pacientes con DM2 con ERC, incluso en pacientes sin ECV previa.

*Hoy comentamos otro posthoc, un subanálisis del CREDENCE en pacientes con buen control metabólico, es decir determinar si la canaglifozina mantiene sus efectos preventivos CV y renales según los niveles de HbA1c. Así se analizaron los resultados según la HbA1c fuera inferior a 7%  (n=650), entre 7  y  8% (n=1406) o superior a 8% (n=2343).
Según éste el tratamiento con canagliflozina produjo una reducción parecida en los resultados renales y CV, fuera MCV o EvCV (p por interaccion sin significación estadística). Tampoco según las categorías de HbA1c se detectaron diferencias en los efectos adversos u otros aspectos de seguridad de la molécula.
Concluyen que la canagliflozina reduce el riesgo fallo renal y de EvCV en pacientes con DM2 y ERC independientemente de los niveles basales de HbA1c, incluido aquellos con HbA1c inferior al 7% al inicio del tratamiento.
Todo ello refuerza la idea de que los iSGLT-2 tienen una beneficios CV y renales independientemente de la HbA1c, lo que sería un prueba para utilizarlo en pacientes de alto RCV al igual que se prescriben estatinas, antiagregantes o IECAs, lo que podría colocarlos en la primera línea del tratamiento del paciente con DM y alto RCV.

American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2019. CREDENCE Abstract 287. Presented November 17, 2019.

American Heart Association´s Scientific Sessions 2019

Marlene Busko.  Canagliflozin Helps Heart, Kidneys Even in 'Well-Controlled' Diabetes. 
News -Medscape Medical News - Conference News - AHA 2019. December 09, 2019

Mahaffey KW, Jardine MJ, Bompoint S, Cannon CP, Neal B, Heerspink HJL, et al.Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Disease in Primary and Secondary Cardiovascular Prevention Groups. Circulation. 2019 Aug 27;140(9):739-750. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042007. Epub 2019 Jul 11.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.