domingo, 29 de abril de 2018

¿Nos creemos los resultados del CVD-REAL?

¿Nos creemos los resultados del CVD-REAL?

A veces interpretar los resultados de los estudios científicos es complicado. Los Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECA), que son los que generan el máximo nivel de evidencias, muchas veces son dificilmente extrapolables a la práctica habitual de nuestras consultas, pues la población estudiada no suele coincidir con la real. Los estudios transversales observacionales, en los cuales la población es la más parecida que encontramos en nuestras consultas están sometidos a diversos sesgos, sean de selección u de otro tipo que hacen dudar muchas veces de los resultados.
Este artículo que comentamos hacer referencia a dos estudios observacionales relacionados con los los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2) y la mortalidad y que pudieran estar inmersos en sesgos de tiempo de inmortalidad y de retraso temporal  (time lag and immortal time biases). El primero, (immortal time bias) se refiere en un estudio observacional de cohortes al período durante el cual no se puede producir fallecimientos dado que la exposición al fármaco se establece a partir de la información que poseemos a partir de las dispensaciones del fármaco. Es decir, el tiempo entre la inclusión en la cohorte y la primera prescripción. De modo que para poder recibir el fármaco debe haber sobrevivido en dicho período. Si no se tiene en cuenta éste se incurre en el “sesgo de inmortalidad”, para evitar esto se debería realizar un análisis puntual “tiempo por persona”. El segundo, o el sesgo de retraso temporal (time lag bias) tendría que ver con la diferente situación clínica de la evolución de la enfermedad y fármacos entre los distintos grupos estudiados.

El Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2 Inhibitors (CVD-REAL) que hemos comentado en diversas ocasiones nos mostró en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2)  aparejados  1/1 en iSGLT2 u otros fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), como la  incidencia de insuficiencia cardiaca (IC) era inferior en los pacientes que estaban tratados con iSGLT-2 que los estaban tratados con otros ADNI, siendo el  hazard ratio (HR) 0,61 (IC95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001).  La mortalidad por cualquier causa -MCC- el HR fue de 0,49 (IC95%  0,41–0,57; p inferior a 0,001). Así nos mostraba como los resultados de los iSGLT-2 (básicamente canagliflocina y dapagliflocina, en el primer estudio ) en la vida real  en población de bajo riesgo cardiovascular (RCV) (87%) cuando se comparaba con otros ADNI eran parecidos a los resultados de los ECA de no inferioridad CV frente a placebo; así reducían en un 39% los ingresos por IC, un 51% la  MCC y un 46% de ingresos por ICC o la MCC. Al no encontrar diferencias entre los distintos iSGLT-2 se concluía que existía un efecto de clase en la prevención de estas complicaciones. En la segunda entrega de este estudio en  países asiáticos y del medio oeste, se añadieron los resultados sobre los eventos cardiovasculares (EvCV), fueran infarto agudo de miocardio (IAM), IC o accidente vásculo-cerebral (AVC), apoyando los resultados a los aportados por los ECA EMPA-REG OUTCOME (Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) y del  CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study).
Sin embargo, el  CVD-REAL como otros estudios observacionales transversales está sometido a sesgos debidos a las características de las bases de datos utilizadas que pueden falsear o sobreestimar los resultados.
En este estudio la iniciación del tratamiento se definió a partir de la no prescripción del tratamiento con iSGLT2 durante el año anterior a la inclusión. Se hizo un emparejamiento  1/1 utilizando un sistema de puntuación del riesgo emparejado y  fueron seguidos desde este momento hasta el final del tratamiento, muerte o finalización del estudio. 
Las tasas de riesgo Hazard ratios (HR) se estimaron separadamente por cada país y agrupadas.
Según este artículo comenta el posible “sesgo de inmortalidad” que se  ha cometido en este estudio, pues se debería haber empezado a contar en todos los seguimientos el tiempo de los iSGLT-2 en el momento que se iniciaba el tratamiento con el comparador ADNI, y al parecer no se hizo así. Al contar los tiempos por separado (tiempos de iniciación entre los iSGLT2 y los ADNI distintos) se incurre en un sesgo de inmortalidad. El tiempo entre la primera prescripción de ADNI (el comparador) y la primera iSGLT2 (fármaco a estudiar) sería el período “inmortal”, pues el paciente debe estar vivo para poder recibir la primera prescripción de iSGLT-2. Este hecho sobrestima las tasas de mortalidad entre los pacientes del grupo con ADNI. Para evitar este sesgo, se debería haber sido diseñado adecuadamente y haber  utilizado unas técnicas estadísticas de regresión (Poisson) que clasificaran las cohorte en persona/tiempo según la exposición a los ADNI o iSGLT-2.

Para el sesgo de retraso temporal (time lag bias)  echa mano al estudio de  Nystrom T et al, también realizado a partir de una cohorte según un registro sueco de salud en pacientes con DM2 generada a partir de la primera prescripción de  inhibidores de la dipeptidil-peptidasa -4 (iDPP-4) o iSGLT-2 o de insulina (INS) entre julio del 2013 y diciembre del 2014. Investigan la asociación de estas nuevas familias (iDPP-4 o iSGLT2) en comparación con la INS con la MCC, MCV e hipoglucemia grave. El emparejamiento se hizo 1/1 utilizando un sistema de puntuación del riesgo emparejado según  un modelo de regresión Cox estimando las tasas de riesgo. Según éste los nuevos fármacos estarían asociados con un 44% menor riesgo de MCC, un 15% menor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) e un 74% menos de hipoglucemia grave en comparación con el tratamiento con INS.
En éste los pacientes fueron seguidos desde la prescripción en el período estudiado hasta el final del tratamiento, muerte o finalización del estudio.
Sin embargo, este modelo compara terapias del segundo escalón con el tercer escalón terapéutico pudiendo con ello introducir un sesgo de retraso temporal (time lag bias); habida cuenta que al iniciar un tratamiento en el segundo escalón significa que el paciente no se encuentra en la misma situación de la enfermedad que cuando se le añade INS, induciendo un sesgo por duración de la enfermedad. A mayor duración mayor riesgo de MCC, MCV …independiente de la edad. 
Para solucionar este sesgo se debería haber emparejado a los pacientes según la duración de la enfermedad, y medicación previa utilizada, algo que no se hizo. Por otro lado existe un “sesgo de inmortalidad” en el contaje del tiempo de introducción entre cada una de las familias, fueran iSGLT2 o iDPP-4 (infraestima el riesgo de MCC y MCV en los iDPP-4).
En fin, un artículo que nos hace pensar. No hay que creerse todas la conclusiones de los estudios observacionales pues pueden tener defectos metodológicos que hagan dudar de los resultados. En este caso las cifras sobre la mortalidad en ambos estudios tienden a estar exageradas.
Estos defectos metodológicos se han dado también en estudios sobre la metformina y la incidencia y mortalidad por cáncer (sobrestimando el efecto preventivo)...
Si comparamos ambos estudios observacionales observamos como las tasas de mortalidad por iSGLT-2 son mucho más bajas en el CVD-REAL que en el estudio sueco (5,2  frente a 25,6 por 1000 personas y año), lo que da que pensar.


-Suissa S. Lower Risk of Death With SGLT2 Inhibitors in Observational Studies: Real or Bias?
 Diabetes Care. 2018 Jan;41(1):6-10. doi: 10.2337/dc17-1223.

-Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J6, Tangri N, Goh SY, Thuresson M9, Chen H10, Surmont F11, Hammar N12, Fenici P13; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. pii: S0735-1097(18)33528-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.009. [Epub ahead of print]


-Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

- Nystrom T, Bodegard J, Nathanson D, Thuresson M, Norhammar A, Eriksson JW. Novel oral
glucose-lowering drugs are associated with lower risk of all-cause mortality, cardiovascular events
and severe hypoglycaemia compared with insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes
Metab 2017;19:831–841

-Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

2 comentarios:

Josep Franch dijo...

Aquí sí que creo que os podemos ayudar en el caso concreto del CVD-real
Como muchos de vosotros sabeis, en Catalunya tenemos la suerte de poder utilizar la base de datos de casi todos los DM registrados (más de 375.000). Uno de los proyectos en los que nos hemos implicado es en la nueva versión del CVD-real 2, precisamente para ver que pasa con estos posibles sesgos ... entre otras cosas.
Es decir, que participamos junto a otros 9 paises con sus bases de datos. El análisis final de todos aún no se ha realizado, pero en lo que se refiere a Catalunya sí os podemos ofrecer algunos datos. Nuestro estadístico has dedicado meses en analizar estos posibles sesgos, en definir el concepto de nuevos usuarios, las diferencias entre Intención de tratar y On Treatment ... ha realizado un Propensity Score por 42 variables diferentes y ha diseñado 1.024 modelos predictivos distintos
Os podemos asegurar que en el caso concreto del CVD real, en Catalunya, no hay diferencias significativas ni clinicamente relevantes, por lo que estos posibles sesgos no afectan en absoluto a las conclusiones del estudio
Pero estoy hablando del caso particular del CVD-real en Catalunya. Y creo que es muy bueno y necesario que nos cuestionemos los resultados de cualquier estudio y analicemos microscopicamente posibles sesgos, que redundarian negativamente en la salud de nuestros pacientes

Mateu Seguí Díaz dijo...

Gracias Josep, nos tranquilizas.
Con todo no debe ser nada fácil hacer un análisis puntual apareado “tiempo por persona” en una familia terapéutica tan nueva con las restricciones que pone la administración para su prescripción en Catalunya.
Con todo, de ser ciertas las consideraciones de Suissa S et al da que pensar que estudios de tanto calado tengan defectos de análisis de tal calibre.
No cabe duda de los efectos beneficiosos de los iSGLT-2; sin embargo, éstos quedan claros en pacientes de alto RCV como nos muestra el ECA EMPA-REG OUTCOME, pero falta conocer su comportamiento en el bajo RCV y en nuestra práctica habitual y ahí es donde entra el CVD-REAL.
Gracias por tu aclaración

saludos

mateu seguí díaz