jueves, 26 de abril de 2018

Nueva revisión del tratamiento del hígado graso en el paciente con diabetes tipo 2

Nueva revisión del tratamiento del hígado graso en el paciente con diabetes tipo 2

El hígado graso o esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) es una patología muy frecuente y en alza, sobre todo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). En estos pacientes la prevalencia de esta patología puede rondar entre el 30-50% de los mismos. Su trascendencia y pronóstico está relacionado con otra patología que se puede producir en su evolución que es la  esteatohepatitis no alcohólica  (NASH). Una patología inflamatoria del hígado  que puede llevar a la necrosis celular, a la fibrosis perilobular  y en ciertos casos a la  cirrosis hepática.
La patogénesis de la  NAFLD tiene que ver primariamente con la insulinorresistencia, sin embargo, se apunta que pudiera haber otras noxas que pudiera inducir esta complicación. Entre ellas se encontraría la vida sedentaria y  la obesidad que interactuarían con ésta, incrementando la lipogénesis y la disfunción de la liberación de los ácidos grasos libres (AGL) y los triglicéridos desde el hígado. Todos estos factores suelen estar asociados a la DM2. 
La  NAFLD en el DM2 se le relaciona con un aumento del riesgo cardiovascular (RCV), con el mal control metabólico y con una peor evolución de la misma llegando incluso al carcinoma hepatocelular.
La ecografía hepática, en nuestro medio, es la técnica de elección para el cribado de la  NAFLD, dado que su sensibilidad es alta, del 60 al 94% según los estudios. Sin embargo esta prueba no distingue los grados de gravedad de la  NAFLD, solo si existe o se sospecha.
Existen cuatro intervenciones terapéuticas en esta patología:
1.- Intervención sobre los estilos de vida.- la pérdida de peso de al menos un 3-5%  con una dieta hipocalórica y ejercicio físico; sin embargo, se necesitan reducciones de al menos el 10% para poder influir en la necroinflamación del hígado. Las reducciones de peso tras la cirugía bariátrica producen efectos sobre la NAFLD de hasta en un 90%, y sobre la NASH hasta un 80% y en la fibrosis un 65%.
2.-Tratamiento farmacológico del hígado: La US Food and Drug Administration (FDA) no ha aprobado ningún fármaco para el tratamiento del NASH; sin embargo se han ensayado tratamiento con las glitazonas -GTZ- (pioglitazona), la vitamina E, el liraglutide, el ácido obeticólico, el orlistat…y las Guías de Práctica Clínica (GPC) recomienda a la pioglitazona incluso en pacientes sin DM2
3.- Tratamiento de la hiperglucemia.- no existen evidencias directas para la utilización de la metformina (MET) en el tratamiento del NASH pero junto con la pérdida de peso mejoran esta patología. Las GTZ y los análogos de los receptores glucagon-like peptide-1  (aGLP-1) tendrían efectos beneficiosos.
4.-El tratamiento de la dislipemia con las estatinas parece ser seguro en la reducción de las transaminasas.

Este artículo hace una revisión de la literatura entre enero del 1990 a junio del 2017 en cuanto a la seguridad y eficacia de los medicamentos que hasta el momento se utilizan en el tratamiento de la NASH en pacientes con DM2. Según esta revisión se encontraron 23 estudios, desde ensayos clínicos aleatorizados (ECA), estudios observacionales y diseños abierto, así como, tres metaanálisis.
Según este análisis la MET, dado su buen perfil metabólico, y combinada con la pérdida de peso, generarían una modesta mejoría en la esteatosis pero no en la fibrosis en los pacientes con DM2 y  NAFLD. Las GTZ (pioglitazona) muestran unos buenos resultados en la fibrosis y en la resolución de la  NASH, si bien es cierto que la mitad de los pacientes no respondieron al mismo. Los aGLP-1 también muestran un buen comportamiento en la reducción de las transaminasas y la esteatosis en la NAFLD con una mejoría en la sensibilidad a la insulina y pérdida de peso, aunque no mejoran la   NASH ni la fibrosis.
Las estatinas por su parte tienen un comportamiento favorable en la reducción de las transaminasas pero unos resultados mixtos en la mejoría de la esteatosis y en la puntuación de la fibrosis. La más estudiada es la atorvastatina.
Concluyen, que si bien existen tratamientos en el  NAFLD (GTZ, MET, aGLP-1 y estatinas) en pacientes con DM2, sus mejorías histológicas a largo plazo son reducidas, y las evidencias científicas van variando con el tiempo.  Las GTZ serían eficaces en la resolución de la  NASH e incluso en la fibrosis dado que mejoran la insulinosensibilidad en el músculo, hígado y tejido adiposo, si bien es cierto, que precisa un tratamiento a largo plazo o indefinido para el mantenimiento de sus beneficios en el hígado.
Las mejorías de la aGLP-1 solo se producen en pacientes con DM2 y NAFLD leves o moderadas y  se deben a su acción sobre la inflamación del hígado, la insulinoresistencia y el peso corporal.

Mills EP, Brown KPD, Smith JD, Vang PW, Trotta K. Treating nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus: a review of efficacy and safety.Ther Adv Endocrinol Metab. 2018 Jan;9(1):15-28. Doi: 10.1177/2042018817741852. Epub 2017 Dec 7.

Bril F, Cusi K. Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Type 2 Diabetes: A Call to Action. Diabetes Care. 2017 Mar;40(3):419-430. doi: 10.2337/dc16-1787.
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2 comentarios:

Jaime Amor dijo...

Saludos y en primer lugar felicitaciones por la reflexión sobre el articulo, la esteatosis hepática (de origen no alcohólico) es un fenómeno mas frecuente de lo que pensamos. En mi opinión no se le presta la suficiente atención a este problema (posiblemente es una experiencia personal que deduzco por lo leído en la historia clínica de los paciente, asi como el mensaje que el propio paciente te transmite sobre lo que "le han explicado que era el hígado graso"). Quizas, parte de esta ambigüedad en el mensaje sea responsabilidad nuestra, y es posible que no tengamos tan interiorizada la necesidad de controlar la presencia y evolución de "hígado graso" con tanta precisión, fuerza y motivación como lo hacemos con otros parámetros (como el c-LDL, hemoglobina glicosilada o niveles de vitamina B12).
Siguiendo al articulo y viendo todas las opciones a las que podemos recurrir para el control del hígado graso, nuevamente tenemos como buque insignia al tratamiento con METformina y la perdida de peso. Esta opción parece la mas interesante a priori por la experiencia de ambas intervenciones, por tanto en pacientes con debut DM cercano e iniciado tratamiento farmacológico con MET es de esperar que mejoren. Sin embargo, creo que donde hemos de intensificar todo nuestro esfuerzo es en el control y reducción del peso del paciente (que asociaría la modificación de estilos de vida) y que a menudo es la medida que al paciente mas le cuesta cumplir.
Respecto a las Glitazonas, concretamente PIOGlitazona, efectivamente los datos son los que ofrece la evidencia (y parece que pueden ayudar a una proporción limitada de pacientes), sin embargo la evolución farmacológica en los ultimos años y sus temidos efectos secundarios, condicionan mucho su uso (al menos en mi ámbito regional), con lo cual es un fármaco que opino, tendrá poco recorrido en este aspecto en el control de los pacientes con DM.
En el caso de las estatinas, me parece muy interesante, ya que un numero importante de pacientes DM tiene tratamiento hipolipemiante con éllas y secundariamente mejoraría su situación a nivel de hígado graso. Como siempre, hay que buscar un aspecto de duda para enjuiciar la realidad y en este sentido me planteo que en pacientes en los que se produzca aumento de transaminasas, podríamos no tener claro si esto es debido francamente al tratamiento hipolipemiante o a la mala evolución del cuadro previo.
Y finalmente los efectos que aportarían los aGLP-1 me parecen muy interesantes especialmente si estos pacientes tienen asociación en el tratamiento con MET y se implementan suficientemente la modificación de estilos de vida que mejore el control del peso.

En general un gran articulo y una maravillosa reflexión (Gracias Dr. Segui), creo que debemos tomar conciencia sobre el problema que supone y las herramientas de que disponemos para corregirlo.

Un saludo.

Mateu Seguí Díaz dijo...

Gracias Jaime por tus palabras pues ayudan a centrar el tema.
Realmente lo importante es reducir el peso al menos en un 3-5% y hacer cambios en los estilos de vida, con ello todo lo demás es accesorio, sin embargo no es fácil. El problema es que no hay hasta el momento un fármaco efectivo al 100%. Hoy por hoy el que tiene más evidencias es la pioglitazona pero no funciona en todo el mundo ni se puede dar de por vida por sus efectos secundarios. Los aGLP-1 tienen unos efectos limitados…
Si que puede sorprender, corroborando la teoría, y que me he encontrado en mi práctica habitual, es que en dislipemias las alteraciones de las transaminasas por un hígado graso no empeoran, si no que al contrario muchas veces mejoran con las estatinas.
Gracias por tu comentario

mateu seguí díaz