jueves, 28 de agosto de 2014

¿Cuál es la verdadera importancia de la acidosis láctica en la utilización de metformina?

¿Cuál es la verdadera importancia de la acidosis láctica en la utilización de metformina?

Una de las leyendas negras de las biguanidas es la posibilidad de producir acidosis láctica (AL). Digo leyenda negra, porque se magnificó este riesgo retirando del mercado tanto a la fenformina como a la metformina (MET) en EEUU en los sesenta, para con el tiempo diferenciarse ambas y volver a comercializarse la MET más tarde (1972 en Canadá y en 1995 en EEUU). A partir de aquí,  ha quedado la idea de que este efecto secundario se encuentra entre ser extremadamente raro en la MET a no existir. Pero, realmente ¿cuál es la realidad de la AL y la MET?.
Sabemos que la MET aumenta la sensibilidad del tejido hepático y muscular a la insulina, a la vez que actúa sobre el lactato del cuerpo, sin alterar, en principio, la concentración plasmática ni el turnover plasmático del mismo. La AL se causaría en general por acumulación de ácido láctico en el cuerpo. Hablaríamos de AL cuando los niveles de lactato arterial estuvieran por encima de 5 mmol/l al tiempo que el PH sanguíneo fuera igual o inferior a 7,35 que sucede en situaciones en los que la presión de oxígeno cae (hipoxia).
Por otro lado, la MET se elimina sin modificarse por los riñones de modo que su aclaramiento disminuye proporcionalmente a la disminución de la función renal según la tasa de filtración estimada (eFG), de modo que éste sería el principal factor que influiría en la concentración de esta sustancia.
La AL se la estima en 4,3 casos por 100.000 personas y año que toman MET, con lo que es realmente una rareza. La AL en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2), aun siendo extremadamente rara, es importante ya que su tasa de mortalidad puede llegar al 50% (Kajbaf F et al). Sin embargo, existen discrepancias sobre si AL está realmente asociada con el consumo de la MET, dado que estudios con gran cantidad de pacientes/año no encontraron esta asociación, al tiempo que en otros y referidos a otros antidiabéticos (ADO) la tasa de AL podía llegar a 16,7 por 100,000 personas, lo que plantea un problema. Una revisión de la  Cochrane (Salpeter SR et al) del 2010 sobre 347 ensayos clínicos y estudios de cohortes no encontraron casos de AL fatales en 70.490 pacientes /año  que utilizaban MET y en 55.451 que no la utilizaban, si bien es cierto que la incidencia de AL fue de 4,3 casos por 100000 pacientes /año en el grupo de MET y de 5,4 casos en el grupo que no tomaba MET.
El objetivo de este estudio es determinar si la utilización de MET se asocia con un aumento en el riesgo de AL en pacientes con DM2 con función renal normal, o alteración leve, media o grave, y dentro de la situación habitual del primer nivel asistencial.
Se trata de un estudio realizado en base a la base de datos de la Clinical Practice Research Datalink
(CPRD) del British National Health Service referidos al primer nivel asistencial. Los datos se refieren a 545 Centros de Atención Primaria (CAP) relativos a 13 millones de pacientes, lo que significó 68 millones de pacientes/año en el 2012.
Los datos se extrajeron entre enero del 2007 y diciembre del 2012 de registros con al menos 180 días de antigüedad. Se agruparon los pacientes por consumo de MET o por combinación de MET con otros antidiabéticos (ADO) y se distribuyeron según el último valor de función renal. Normal  eFG superior a 90 ml/min/1,73 m2, insuficiencia renal leve (estadio 2) eFG  90-60 ml/min/1,73 m2, moderada (estadio 3) eFG 60-30 ml/min/1,73 m2, e insuficiencia renal grave (estadio 4 o 5 ) inferior a 30 ml/min/1,73 m2.
El objetivo primario fue la tasa de incidencia de AL en el grupo de MET según el estadio de insuficiencia renal, y el secundario, la proporción de pacientes con insuficiencia renal normal, moderada o grave. Se analizaron las causas potenciales de la AL.
Se identificaron a 77.601 pacientes con DM2 en tratamiento con MET, en éstos hubieron 35 casos de AL lo que supuso una tasa de incidencia de 10,37 (IC 95% 7,22–14,42) casos por 100,000 pacientes y año, de los cuales ninguno de ellos falleció y 23 estuvieron relacionados con alguna comorbilidad existente. No se observaron diferencias significativas en la incidencia de AL entre los diferentes estadios de función renal: normal 7,6 (0,9–27,5), leve 4,6 (2,00–9,15), moderada 17 (10,89–25,79) o grave 39 (4,72–140,89) casos de AL por 100.000 pacientes y año.
Concluyen, que las tasas de incidencia de AL en los pacientes que utilizan la MET se encuentra dentro de los márgenes que se referencian en la bibliografía actual, no existiendo diferencias estadísticamente apreciables según la función renal.

Richy FF, Sabidó-Espin M, Guedes S, Corvino FA, Gottwald-Hostalek U. Incidence of lactic acidosis in patients with type 2 diabetes with and without renal impairment treated with metformin: a retrospective cohort study. Diabetes Care. 2014 Aug;37(8):2291-5. doi: 10.2337/dc14-0464. Epub 2014 May 30.

Kajbaf F1, Lalau JD. Mortality rate in so-called "metformin-associated lactic acidosis": a review of the data since the 1960s. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014 Jul 31. doi: 10.1002/pds.3689. [Epub ahead of print]

Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA,Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis
with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010;4: CD002967


jueves, 21 de agosto de 2014

El tratamiento intensivo en pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada no previene las complicaciones microvasculares

El tratamiento intensivo en pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada no previene las complicaciones microvasculares

Hemos hablado en otras ocasiones del Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment In People with Screen Detected Diabetes in Primary Care (ADDITION-Europe). El ADDITION, como comentamos, se propuso estudiar si un tratamiento multifactorial intensivo podía mejorar los resultados entre aquellos pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) detectados por cribado.
Como vimos, se diseñaron dos fases, una de  cribado por un ensayo paralelo en Dinamarca, Holanda y UK en pacientes entre 40-69 años sin DM2 diagnosticada. Según cuestionarios ad hoc, test de glucosa capilar o test de tolerancia oral a la glucosa (SOG) se cribo a la población y se le diagnosticó de DM2, en una primera fase. En una segunda fase, los 343 médicos del primer nivel que participaron  fueron aleatorizados a tratar sus pacientes (2861 de 3057 DM2 detectados por el cribado) o con un tratamiento convencional de su DM2 o un tratamiento multifactorial intensivo de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), en un ratio 1/1, según a una metodología parecida al estudio Steno-2. En estos se les determinaron los valores de nefropatía (microalbuminuria, macroalbuminuria y la tasa de filtrado glomerular estimada (eFG) en el 94,7% (2710), las retinografías en  2.190 (76,6%) y mediante un cuestionario detectar la neuropatía diabética en 2.312 (80,9%) de los pacientes.
En unos primeros documentos, que ya comentamos, y durante 10 años se demostró que la intervención multifactorial intensiva de los FRCV y de la glucemia  tras un diagnóstico precoz no se traducía en modificaciones claras a nivel cardiovascular (reducción no significativa de un 17% a los 5,3 años), ni a nivel general, ni generaba problemas psicológicos, si bien, se desconocía sus posibles repercusiones a nivel microvascular, lesiones patognomónicas y definitorias de la  DM2.  Con todo, y si bien el intervalo de tiempo para el primer objetivo eran insuficientes, no así lo eran para las complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía, y neuropatía periférica).
A los 5 años tras el diagnóstico se detectó algún tipo de albuminuria en el 22,7% de los DM2 del tratamiento intensivo frente al 24,4% del convencional, el odds ratio (OR) fue de  0,87 (IC 95% 0,72–1,07).La eFG se incrementó desde el inicio en ambos grupos, 4,31 y 6,44 ml/minuto respectivamente.
Algún tipo de  retinopatía se mostró en el 10,2% del grupo intensivo frente al 12,1% del convencional, OR 0,84 ( IC 95% 0,64–1,10) y la retinopatía grave solo se encontró en un paciente del grupo intensivo y en 7 del tratamiento convencional. La neuropatía, por su parte, estuvo presente en el 4,9% del grupo intensivo frente al 5,9% del convencional OR 0,95 (IC 95% 0,68–1,34)
 Concluyen, que un control intensivo de los FRCV y de la glucemia  tipo estudio STENO-2, en pacientes con DM2 recién diagnosticados por cribado no se asocia con reducciones significativas en las tasas de eventos microvasculares. Falta ver si estas pequeñas diferencias van agrandándose con el tiempo.


Sandbæk A, Griffin SJ, Sharp SJ, Simmons RK, Borch-Johnsen K, Rutten GE, van den Donk M, Wareham NJ, et al. Effect of early multifactorial therapy compared with routine care on microvascular outcomes at 5 years in people with screen-detected diabetes: a randomized controlled trial: the ADDITION-Europe Study. Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):2015-23. doi: 10.2337/dc13-1544. Epub 2014 May 1.


martes, 12 de agosto de 2014

El tiempo como sesgo en el papel preventivo de la metformina en el cáncer

El tiempo como sesgo en el papel preventivo de la metformina en el cáncer

Al hilo de un editorial sobre un trabajo entre la metformina (MET) y el cáncer nos hacemos eco de los sesgos metodológicos que pueden magnificar las propiedades de este fármaco.
La MET es el antidiabético no insulínico (ADNI) más utilizado y el que tiene el balance riesgo/beneficio más acusado. Es “bueno, bonito y barato”. Una biguanida derivada de una planta, la galega o ruda cabruna (Galega officinalis), planta herbácea perteneciente a la familia de las fabáceas.
La MET es un fármaco seguro que se utiliza en el primer nivel de tratamiento por la mayoría de Guías de Práctica Clínica (GPC) y en asociación en otros niveles sin mostrar especiales problemas, salvo los digestivos debidos a la intolerancia en ciertos casos y las precauciones correspondientes a su uso en la insuficiencia renal. En post anteriores hemos sabido de sus propiedades anticancerosas, sean preventivas, o en tratamiento en pacientes con cánceres declarados.
Ya en el 2005, en estudios observacionales se sugirió que la utilización de MET se asociaba a un descenso del riesgo de cáncer del 23% (Evans JM et al). Tras ello han habido otros más recientes que han corroborado este hallazgo (Thakkar B et al).
Un metaanálisis reciente de Gandini S et al señala la discrepancia entre los estudios epidemiológicos en humanos y aquellos realizados experimentalmente en animales y se hace eco de los posibles sesgos metodológicos que pudieran existir. Identificaron 71 artículos entre enero del 1966  y mayo del 2013 de Pubmed, ISI Web of Science (Science Citation Index Expanded), Embase, y la Cochrane library que relacionaban a la MET con la incidencia y mortalidad por cáncer. Se incluyeron al final 47 estudios con 65.540 casos de cáncer en pacientes con diabetes (DM). Según este estudio la incidencia global de cáncer se redujo un 31%, risk ratio (RR) 0,69 (IC 95% 0,52-0,90) aunque con un grado de heterogeneidad enorme (I2=88%). La mortalidad por cáncer se redujo un 34% RR= 0,66 (IC 95% 0,54-0,81; I2=21%). Si se ajusta por índice de masa corporal (IMC), RR 0.82, (IC 95 0,70-0,96,  I2=76%), o se ajusta evitando sesgos relacionados con los intervalos de tiempo RR 0.90 (IC 95% 0.89-0.91,I2=56%), se mantiene su actividad preventiva aunque de bastante menos importancia (reducciones del 18 y 10% respectivamente, frente al 34% sin los ajustes). Sin embargo, si hablamos de mortalidad y por cánceres en órganos específicos no se encontró tal disparidad.
En general, en este aspecto existen autores que han sembrado la duda de si existen sesgos metodológicos y que con ello se han exagerado los efectos anticancerosos (Suissa  & Azoulay), pues, según estos, los estudios observacionales van desde el 20 al 94% en la reducción del riesgo de cáncer, lo que les hace dudar de la metodología aplicada. 
Estos sesgos se relacionarían con falta la de rigor en los tiempos de exposición en los estudios de cohortes y casos-controles, entre los que utilizan MET y los que no, y entre los diagnósticos de cáncer y la iniciación de los tratamientos con MET. O cuando se utilizan la cantidad de prescripciones de MET para calcular la exposición...
Otro estudio reciente, teniendo en cuenta estos sesgos, el estudio de  Mamtani et al, que evaluó si la MET en monoterapia frente a la sulfonilureas (SU) en monoterapia se asocia a una reducción del riesgo de cáncer de vejiga (CV).
De una base de datos  la Health Improvement Network (THIN) se analizó una cohorte de 87.600 pacientes con DM2 con prescripciones incidentes de MET o SU sin que se encontrara una asociación en el descenso del CV con el uso de MET. La utilización de MET y de SU se trató como una variable tiempo-dependiente en un modelo de regresión COX, con los que calcular los hazard ratios (HRs) que compararan la utilización de MET con las SU, ajustado por edad, sexo, hábito tabáquico, obesidad y nivel de HbA1c. La exposición a MET o a SU se definió como al menos dos prescripciones de estos  ADNI
Se evitó el “sesgo del tiempo inmortal” al definir la fecha de inicio en la cohorte desde la segunda prescripción y el “sesgo del retraso del tiempo” al comparar los casos incidentes en la utilización  MET con los SU, garantizando que ambos tuvieran estadios parecidos de la enfermedad y en la exposición. A su vez, se consideraron ambas exposiciones bajo un modelo estadístico tiempo-dependientes a los que se les añadió un análisis tiempo-respuesta acumulado y un período de latencia de un año antes de empezar el análisis. Con todo, el estudio tiene un tiempo medio de 2 años, corto para sacar conclusiones, dada la latencia del CV, señalan.
En este período se identificaron 196 cánceres incidentes de vejiga en la cohorte de MET frente a los 66 de la cohorte de SU, si bien es cierto que el riesgo de CV no decreció con la utilización de MET  HR 0,81 (IC 95% 0,60-1,09). Esta asociación no difirió según sexo (p interacción 0,20). Y no se observó asociación con la duración de la utilización de MET frente a la utilización de SU (entre 3 o 4 años de utilización RR 0,57 (0,25-1,34); entre 4 y 5 años RR 0,93 (0,30-2,85) y en más de 5 años de utilización RR  1,18 (0,44-3,19]; P por tendencia 0,26).
Un estudio, que aporta este valor añadido y que sirve para reflexionar sobre la disparidad de resultados en estudios de prevención del cáncer.

Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced
risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005; 330:1304–1305

Thakkar B, Aronis KN, Vamvini MT, Shields K,  Mantzoros CS. Metformin and sulfonylureas in
relation to cancer risk in type II diabetes patients: a meta-analysis using primary data of published
studies. Metabolism 2013;62:922–934

Gandini S1, Puntoni M2, Heckman-Stoddard BM3, Dunn BK4, Ford L5, DeCensi A6, Szabo E7. Metformin and Cancer Risk and Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis taking into account Biases and Confounders. Cancer Prev Res (Phila). 2014 Jul 1. pii: canprevres.0424.2013. [Epub ahead of print]

Mamtani R, Pfanzelter N, Haynes K, Finkelman BS, Wang X, Keefe SM, Haas NB, Vaughn DJ, Lewis JD. Incidence of bladder cancer in patients with type 2 diabetes treated with metformin or sulfonylureas. Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):1910-7. doi: 10.2337/dc13-1489. Epub 2014 Feb 4.

Suissa S, Azoulay L. Metformin and the risk of cancer: time-related biases in observational
studies. Diabetes Care 2012;35:2665–2673

Suissa S1, Azoulay L2. Metformin and cancer: mounting evidence against an association.
Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):1786-8. doi: 10.2337/dc14-0500.


miércoles, 6 de agosto de 2014

Actualización de la Guía NICE y la utilización de las estatinas

Actualización de la Guía NICE y la utilización de las estatinas

El año pasado comentamos al hilo del polémico documento de los American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines que los cuatro grupos en prevención primaria y secundaria que deben ser tratados con estatinas, en los que los beneficios superan a los efectos adversos, son:
1,- Individuos con clínica de enfermedad cardiovascular  arteriosclerótica (ECVa) 
2,- Individuos con un LDL-colesterol (LDL-c)  mayor de 190 mg/dl (hipercolesteronemia familiar...)
3,- Individuos con diabetes tipo 2 (DM2) con una edad comprendida entre los 40-75 años con un LDL-c entre 70-189 mg/dl sin evidencia de ECVa 
4,- Individuos sin evidencia de ECVa o DM2 pero que su LDL-c se encuentra entre 70-189 mg/dl y un riesgo ECVa de más del 7,5%.
Comentaban en este documento que en prevención primaria en los DM2 entre 40 y 75 años debe descenderse los valores de LDL-c entre un 30-49% con estatinas de moderada intensidad (A). Se deben utilizar las estatinas de potencia  alta si el riesgo de ECVa a los 10 años fuera superior a 7,5% (E).
En relación a este controvertido documento traemos a colación la reciente actualización de las últimas recomendaciones en prevención primaria y secundaria según la modificación del riesgo cardiovascular (RCV) dependiente de la actuación sobre los lípidos, de la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la National Institute for Health and Care Excellence (NICE). La GPC de NICE publicada en el 2008, haciéndose eco de los cambios en la evidencia hasta la fecha, recogidos en el documento Americano o  en  revisión de la Cochrane, por ejemplo,  y por el hecho del abaratamiento de las estatinas, que ha creído que precisaba una actualización.
Estas recomendaciones de la NICE están basadas en la mejor evidencia científica teniendo en cuenta criterios de coste-efectividad, señalan. 
En la evaluación del riesgo recomiendan utilizar la ecuación del QRISK2 en prevención primaria de la ECVa  tanto en población general como en DM2, pero no en mayores de 84 años, en pacientes con diabetes tipo 1 ( DM1), con filtrado glomerular estimado (eFG) inferior a 60 ml/min/1,73 m2  o albuminuria o, ECV preexistente o en alteraciones familiares lipídicas o del metabolismo.
Hacen consideraciones de cómo comunicar el RCV, de cómo realizar  los cambios en los estilos de vida (5 piezas de fruta o vegetales/día, dos porciones de pescado/semana y 4-5 porciones de frutos secos, legumbres../semana...).
Si colesterol es superior a 7,5 mmol/l (289,5 mg/dl), y  existe historia de ECV precoz considerar a  la hipercolesteronemia familiar. Si el colesterol es mayor de 9,0 mmol/l (347,5 mg/dl), o el “no HDL” es mayor de  7,5 mmol/l , o los trigliceridos son mayores de 20 mmol/l (1.770 mg/dl) (descartando alcoholismo, descompensación DM), recomiendan remitir al especialista.
Las  estatinas en la prevención de la ECV deben ser prescritas tras sopesar los riesgos y beneficios con el paciente, la comorbilidad, la polifarmacia, la fragilidad y la esperanza de vida.
En prevención primaria si la modificación de los estilos de vida es inefectivo recomiendan prescribir atorvastatina 20 mg si el riesgo de ECV es igual o superior al 10% (estimado por el  QRISK2) (una recomendación nueva en base a evidencias de moderada y alta calidad, coste-efectividad y consenso del panel). Esta recomendación ha sido polémica pues el paso del 20 (GPC del 2008) al 10% de riesgo hará que en ese país se aconseje a 4,5 millones de personas a que consuman estatinas, leemos. Los números que se barajan, el NNT, es que se deben tratar 77 personas durante 3 años para evitar un ECV.
En DM1 recomiendan atorvastatina 20 mg si tienen más de 40 años y una DM de más de 10 años,  nefropatía u otros FRCV (nueva recomendación).
En DM2 recomiendan atorvastatina 20 mg si el RCV es superior al 10% de ECV (estimado por el  QRISK2) (una recomendación nueva en base a evidencias de moderada y alta calidad, coste-efectividad y consenso del panel)
En prevención secundaria, empezar el tratamiento (no ofrecen ni recomiendan, empiezan simplemente) con atorvastatina 80 mg. Utilizar menos dosis si existen interacciones (anfúngicos, claritromicina, azoles...), riesgo de efectos adversos (ancianos, insuficiencia renal, poca masa muscular) o preferencias.
En personas con enfermedad renal crónica (ERC), recomendar 20 mg de atorvastatina  tanto en prevención primaria como secundaria. (nueva recomendación).
Evaluar el colesterol total, HDL-c y el no HDL-c al inicio del tratamiento, a los tres meses con el objetivo puesto en reducir un 40% el no -HDL-c. Si no se alcanzara se investigará la adherencia, la dieta, y los estilos de vida, valorando incrementar la dosis si ésta era inferior a la atorvastatina 80 mg
Valorar si el paciente tiene mialgias antes de empezar el tratamiento con estatinas y si éstas están relacionadas con algún tratamiento hipolipemiante previo. Si lo hubiera, medir los niveles de creatín-quinasa, si están normales reevaluar en 5-7 días, si estos están al menos 5 veces los niveles superiores no empezar el tratamiento. Si se encuentra por debajo de 5 veces los niveles superiores empezar las estatinas a dosis mínimas. Recomendar acudir a la consulta si presentan mialgias (dolor, entumecimiento o debilidad).
De la misma forma, hay que solicitar las transaminasas antes de empezar el tratamiento y repetirlas a los 3 meses y al año, pero en principio no más veces, salvo clínica. No interrumpirlas si los niveles son inferiores a 3 veces la normalidad, o si la HbA1c o la glucemia se incrementa.
Las estatinas están contraindicadas en el embarazo.
Queda bastante claro, aunque utilizan otra herramienta de riesgo (la ecuación del QRISK2) , que se consolidan las estatinas en prevención primaria, la determinación de la no -HDL-c, la denostada en nuestro país, atorvastatina como la estatina más coste-efectiva y los objetivos lipídicos relativos en el seguimiento del paciente de alto RCV. Algo, que viniendo de la NICE, es de agradecer al margen de la polémica que haya suscitado.

Rabar S1, Harker M2, O'Flynn N2, Wierzbicki AS3; Guideline Development Group. Lipid modification and cardiovascular risk assessment for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease: summary of updated NICE guidance. BMJ. 2014 Jul 17;349:g4356. doi: 10.1136/bmj.g4356.

Nigel Hawkes. NICE sticks to its advice to drop threshold for prescribing statins
BMJ 2014;349:g4694 doi: 10.1136/bmj.g4694 (Published 18 July 2014)

Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, O'Donnell CJ, Coady S, Robinson J, D'Agostino RB Sr, Schwartz JS, Gibbons R, Shero ST, Greenland P, Smith SC Jr, Lackland DT, Sorlie P, Levy D, Stone NJ, Wilson PW. 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 7. pii: S0735-1097(13)06031-2. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.005. [Epub ahead of print]

Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, Merz CN, Blum CB, Eckel RH, Goldberg AC, Gordon D, Levy D, Lloyd-Jones DM, McBride P, Schwartz JS, Shero ST, Smith SC Jr, Watson K, Wilson PW.2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print]


Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, Ward K, Ebrahim S. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease.Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jan 31;1:CD004816. doi: 10.1002/14651858.CD004816.pub5.


sábado, 2 de agosto de 2014

Los pacientes con diabetes tipo 2 en tratamiento con sulfonilureas, provenientes de ensayos clínicos, tiene pocas hipoglucemias

Los pacientes con diabetes tipo 2 en tratamiento con sulfonilureas, provenientes de ensayos clínicos, tiene pocas hipoglucemias

La diferencia fundamental entre las nuevas terapias en la diabetes tipo 2 (DM2) y las antiguas se encuentra fundamentalmente el menor riesgo de hipoglucemias. Un riesgo que ha sido minimizado o magnificado por autores o ciertas Guías de Práctica Clínica (GPC) con el objetivo de reducir o aumentar su prescripción de los productos nuevos, según convenga.
El objetivo de esta revisión sistemática fue investigar la proporción de pacientes con DM2 con experiencias en hipoglucemias leves o graves en la práctica médica habitual en tratamiento con sulfonilureas (SU) o insulina basal (INSB) una o dos veces al día, con o sin la asociación de metformina (MET) en el tratamiento. 
Para ello se hizo una revisión sistemática en forma de metaanálisis en bases a ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con una duración mínima de 12 semanas identificados por MEDLINE y EMBASE en junio del 2011y que compararan los agonistas de los GLP-1 ( glucagon-like peptide-1) o los inhibidores de los DPP-4 (dipeptidylpeptidase-4) con las SU, insulina glargina (ISNG) o insulina mezclada (ISNMIX) en pacientes con DM2. Se tuvieron en cuenta las evaluaciones de la European Medicines Agency (EMA) respecto a dichas sustancias y las comunicaciones a los diversos congresos del EASD y el ADA entre el 2001 al 2011.
El problema que se encontraron, fue el identificar los episodios de hipoglucemias en los diversos ECA y en consensuar una definición de hipoglucemia leve o grave, por lo que se contactó con los respectivo autores a este fin. Se agruparon los estudios según la misma definición de hipoglucemia. Los grupos según la glucemia sanguínea  fueron:  ≤3,9 mmol/l (70 mg/dl), ≤3,5 mmol/l (63 mg/dl), ≤3,3 mmol/l, ≤3,1 mmol/l (60 mg/dl) y ≤2,8 mmol/l (50 mg/dl). Habida cuenta que la definición de hipoglucemia grave fue bastante unánime se agruparon todas en un solo grupo. 
De 25 ECA estudiados, 22 fueron de SU y 3 de ISN.
Según estos la hipoglucemia definida con niveles de glucosa sanguínea ≤3,1 mmol/l (56 mg/dl)se encontró en el 10,1% (IC 95%  7,3–13,8%) y aquellos con   ≤2,8 mmol/l (50 mg/dl) en el 5,9% (IC 95% 2,5–13,4%) de los pacientes que utilizaban SU. Las hipoglucemias graves se dieron en el 0,8% (IC 95% 0,5–1,3%) de los pacientes con estos tratamientos. 
Dentro de las distintas SU, la gliclazida fue la que tuvo menos hipoglucemias graves (0,1% IC 95%  0–0,7%)  e hipoglucemias con glucemia sanguínea ≤3,1 mmol/l (56 mg/dl) (1,4% IC 95% 0,8–2,4%).
Los escasos estudios que cumplieron criterios de inclusión para las ISN (falta de comparador) hicieron imposible realizar un metaanálisis al respecto.
Se concluye que la mayoría de los pacientes con DM2 (el 90%) en tratamiento con SU, sola o en combinación con MET, provenientes de ECA, tienen escasos episodios de hipoglucemia durante las 12-114 semanas que duraron estos ECA. Dentro de las SU, la gliclazida sería la que presentaría menor riesgo de hipoglucemia cuando se la compara con la glimepirida.
Con todo, dejan claro que estas conclusiones se refieren únicamente a ECA y que la realidad (estudios observacionales) puede, y de hecho, suele ser distinta.


Schopman JE, Simon AC, Hoefnagel SJ, Hoekstra JB, Scholten RJ, Holleman F. The incidence of mild and severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus treated with sulfonylureas: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev. 2014 Jan;30(1):11-22. doi: 10.1002/dmrr.2470.