martes, 12 de agosto de 2014

El tiempo como sesgo en el papel preventivo de la metformina en el cáncer

El tiempo como sesgo en el papel preventivo de la metformina en el cáncer

Al hilo de un editorial sobre un trabajo entre la metformina (MET) y el cáncer nos hacemos eco de los sesgos metodológicos que pueden magnificar las propiedades de este fármaco.
La MET es el antidiabético no insulínico (ADNI) más utilizado y el que tiene el balance riesgo/beneficio más acusado. Es “bueno, bonito y barato”. Una biguanida derivada de una planta, la galega o ruda cabruna (Galega officinalis), planta herbácea perteneciente a la familia de las fabáceas.
La MET es un fármaco seguro que se utiliza en el primer nivel de tratamiento por la mayoría de Guías de Práctica Clínica (GPC) y en asociación en otros niveles sin mostrar especiales problemas, salvo los digestivos debidos a la intolerancia en ciertos casos y las precauciones correspondientes a su uso en la insuficiencia renal. En post anteriores hemos sabido de sus propiedades anticancerosas, sean preventivas, o en tratamiento en pacientes con cánceres declarados.
Ya en el 2005, en estudios observacionales se sugirió que la utilización de MET se asociaba a un descenso del riesgo de cáncer del 23% (Evans JM et al). Tras ello han habido otros más recientes que han corroborado este hallazgo (Thakkar B et al).
Un metaanálisis reciente de Gandini S et al señala la discrepancia entre los estudios epidemiológicos en humanos y aquellos realizados experimentalmente en animales y se hace eco de los posibles sesgos metodológicos que pudieran existir. Identificaron 71 artículos entre enero del 1966  y mayo del 2013 de Pubmed, ISI Web of Science (Science Citation Index Expanded), Embase, y la Cochrane library que relacionaban a la MET con la incidencia y mortalidad por cáncer. Se incluyeron al final 47 estudios con 65.540 casos de cáncer en pacientes con diabetes (DM). Según este estudio la incidencia global de cáncer se redujo un 31%, risk ratio (RR) 0,69 (IC 95% 0,52-0,90) aunque con un grado de heterogeneidad enorme (I2=88%). La mortalidad por cáncer se redujo un 34% RR= 0,66 (IC 95% 0,54-0,81; I2=21%). Si se ajusta por índice de masa corporal (IMC), RR 0.82, (IC 95 0,70-0,96,  I2=76%), o se ajusta evitando sesgos relacionados con los intervalos de tiempo RR 0.90 (IC 95% 0.89-0.91,I2=56%), se mantiene su actividad preventiva aunque de bastante menos importancia (reducciones del 18 y 10% respectivamente, frente al 34% sin los ajustes). Sin embargo, si hablamos de mortalidad y por cánceres en órganos específicos no se encontró tal disparidad.
En general, en este aspecto existen autores que han sembrado la duda de si existen sesgos metodológicos y que con ello se han exagerado los efectos anticancerosos (Suissa  & Azoulay), pues, según estos, los estudios observacionales van desde el 20 al 94% en la reducción del riesgo de cáncer, lo que les hace dudar de la metodología aplicada. 
Estos sesgos se relacionarían con falta la de rigor en los tiempos de exposición en los estudios de cohortes y casos-controles, entre los que utilizan MET y los que no, y entre los diagnósticos de cáncer y la iniciación de los tratamientos con MET. O cuando se utilizan la cantidad de prescripciones de MET para calcular la exposición...
Otro estudio reciente, teniendo en cuenta estos sesgos, el estudio de  Mamtani et al, que evaluó si la MET en monoterapia frente a la sulfonilureas (SU) en monoterapia se asocia a una reducción del riesgo de cáncer de vejiga (CV).
De una base de datos  la Health Improvement Network (THIN) se analizó una cohorte de 87.600 pacientes con DM2 con prescripciones incidentes de MET o SU sin que se encontrara una asociación en el descenso del CV con el uso de MET. La utilización de MET y de SU se trató como una variable tiempo-dependiente en un modelo de regresión COX, con los que calcular los hazard ratios (HRs) que compararan la utilización de MET con las SU, ajustado por edad, sexo, hábito tabáquico, obesidad y nivel de HbA1c. La exposición a MET o a SU se definió como al menos dos prescripciones de estos  ADNI
Se evitó el “sesgo del tiempo inmortal” al definir la fecha de inicio en la cohorte desde la segunda prescripción y el “sesgo del retraso del tiempo” al comparar los casos incidentes en la utilización  MET con los SU, garantizando que ambos tuvieran estadios parecidos de la enfermedad y en la exposición. A su vez, se consideraron ambas exposiciones bajo un modelo estadístico tiempo-dependientes a los que se les añadió un análisis tiempo-respuesta acumulado y un período de latencia de un año antes de empezar el análisis. Con todo, el estudio tiene un tiempo medio de 2 años, corto para sacar conclusiones, dada la latencia del CV, señalan.
En este período se identificaron 196 cánceres incidentes de vejiga en la cohorte de MET frente a los 66 de la cohorte de SU, si bien es cierto que el riesgo de CV no decreció con la utilización de MET  HR 0,81 (IC 95% 0,60-1,09). Esta asociación no difirió según sexo (p interacción 0,20). Y no se observó asociación con la duración de la utilización de MET frente a la utilización de SU (entre 3 o 4 años de utilización RR 0,57 (0,25-1,34); entre 4 y 5 años RR 0,93 (0,30-2,85) y en más de 5 años de utilización RR  1,18 (0,44-3,19]; P por tendencia 0,26).
Un estudio, que aporta este valor añadido y que sirve para reflexionar sobre la disparidad de resultados en estudios de prevención del cáncer.

Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced
risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005; 330:1304–1305

Thakkar B, Aronis KN, Vamvini MT, Shields K,  Mantzoros CS. Metformin and sulfonylureas in
relation to cancer risk in type II diabetes patients: a meta-analysis using primary data of published
studies. Metabolism 2013;62:922–934

Gandini S1, Puntoni M2, Heckman-Stoddard BM3, Dunn BK4, Ford L5, DeCensi A6, Szabo E7. Metformin and Cancer Risk and Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis taking into account Biases and Confounders. Cancer Prev Res (Phila). 2014 Jul 1. pii: canprevres.0424.2013. [Epub ahead of print]

Mamtani R, Pfanzelter N, Haynes K, Finkelman BS, Wang X, Keefe SM, Haas NB, Vaughn DJ, Lewis JD. Incidence of bladder cancer in patients with type 2 diabetes treated with metformin or sulfonylureas. Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):1910-7. doi: 10.2337/dc13-1489. Epub 2014 Feb 4.

Suissa S, Azoulay L. Metformin and the risk of cancer: time-related biases in observational
studies. Diabetes Care 2012;35:2665–2673

Suissa S1, Azoulay L2. Metformin and cancer: mounting evidence against an association.
Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):1786-8. doi: 10.2337/dc14-0500.