EASD 2023: Análisis secundario del ASPREE. La aspirina previene la diabetes en ancianos

Comentario de Mateu Seguí Díaz

El pasado día 4 de octubre se presentó en el London Hall un análisis posthoc de un estudio clásico (McNeil JJ et al, N Engl J Med. 2018) sobre la utilización de la aspirina (AAS) en personas mayores, el Aspirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE), que nos ha sorprendido en sus conclusiones en relación con la diabetes tipo 2 (DM2) yendo más allá de sus objetivos. Un objetivo principal centrado en la supervivencia libre de discapacidad, o sea la supervivencia sin discapacidad física y/o sin demencia.

Inicialmente incluyó a 19.114 individuos mayores de 70 años sin enfermedad cardiovascular (ECV) previa, demencia o incapacidad, aleatorizados a recibir 100 mg de AAS (9.525) con cubierta entérica  o placebo (9.589). Tras una media de 4,7 años de seguimiento y 1.052 defunciones fue interrumpido dado que se pensó que estadísticamente le faltaba fuerza para demostrar beneficios  en relación al objetivo primario. (Sigue leyendo...)

#ESCCONGRESS2022: Highlights del Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología en la visión de un médico de familia

#ESCCONGRESS2022:  Highlights del Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología  en la visión de un médico de familia. Más allá del estudio DELIVER. 

Comentario de Fran Adán Gil@FranAdanGil

Concluyó la esperada 70ª edición del Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) que tuvo lugar en Barcelona del 26 al 29 de Agosto con la presencia de más de 29.000 asistentes y 3.800 ponentes de todo el mundo.  Y aunque la máxima expectación estaba centrada en torno a la presentación del estudio DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to improve the LIVes of patients with preserved Ejection fraction heart failuRe), el encuentro dio para mucho más, con la presentación de más de 30 ensayos clínicos o metaanálisis. 

Os comento a continuación aquello que como médico de familia más captó mi atención:

-PRIMERA JORNADA (26/VIII):

Siempre es un placer escuchar al Dr. Valentín Fuster, en esta ocasión presentando los resultados del estudio SECURE (SEcondary prevention of Cardiovasc UlaR disease in the Elderly) impulsado desde España, que analiza la polypill (Ácido acetilsalicilico -AAS- 100 mg + Atorvastatina 20 ó 40 mg + Ramipril 2,5, 5 ó 10 mg) en prevención secundaria, frente a una estrategia convencional. 2500 pacientes de >65 años que habían sufrido un Infarto Agudo de Miocardio (IAM) previo fueron seguidos durante 3 años, poniendo de manifiesto que la polypill se asoció a menos eventos recurrentes postinfarto, en probable relación con una mejoría de la adherencia terapéutica, siendo una estrategia segura.

Una de cal y otra de arena. En este primer día se presentaron también los resultados del estudio TIME (the Treatment In Morning versus Evening) que evaluaba la toma de medicación antihipertensiva en diferentes momentos del día (por la noche frente a la mañana) como hiciera el ensayo español HYGIA (HYpertension Group cronotherapy trIAl) en 2019. Pues bien, estos nuevos datos de 21.000 pacientes en diseño probe con un objetivo principal de mortalidad cardiovascular (MCV) y hospitalización por IAM o accidente cerebro-vascular agudo (AVC) no mostraron diferencias en la variable principal en función del momento del día en que se tomara el tratamiento antihipertensivo, así que será decisión vuestra con el paciente la elección que mejor garantice su cumplimiento, que al final seguramente es lo más importante.

En el terreno de los lípidos se presentaron resultados iniciales de Ácido Bempedoico -inhibidor hepático de la adenosina trifosfato-citrato liasa, de la misma vía metabólica que las estatinas- a la espera del estudio pivotal, con reducciones de LDL-Colesterol (low-density lipoprotein-colesterol)  de hasta el 37% cuando se asocia a ezetimiba; y de inclisiran -que actúa interfiriendo el ARN limitando la producción del Proprotein Convertasa Subtilisin Kexin 9 (PCSK9) capaz de reducir el LDL-Colesterol un 50% con sus dos inyecciones subcutáneas al año, cifra que aumenta sustancialmente al asociarse a estatinas; así como una nueva oportunidad para los denostados inhibidores de la CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein) de la mano de obicetrapib, con prometedores resultados preliminares. Veremos…

-SEGUNDA JORNADA (27/VIII):

Éste fue el día más esperado, con la presentación del estudio DELIVER con dapagliflozina en insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de eyección (FE) levemente reducida o preservada (ICFER, ICFEP), el pooled análisis con el DAPA-HF (DApagliflozin in PAtients with Heart Failure and reduced ejection fraction) y el metaanálisis con el EMPEROR-PRESERVED (EMpagliflozin in heart failure with a Preserved Ejection fractiOn), acompañados de 11 publicaciones simultáneas de libre acceso, algo sin precedentes. La expectación ante este estudio era tal que la sala estaba prácticamente llena una hora antes. Los resultados del DELIVER han sido expuestos con detalle en este blog RedgedapS: #ESCCONGRESS2022 : La dapagliflozina en la insuficiencia cardíaca, el estudio DELIVER y por su solidez y consistencia avalan el empleo de dapagliflozina en IC a lo largo de todo el espectro de FE en los diferentes fenotipos, con mejoría de la calidad de vida y un perfil seguro.

Relevantes también los resultados del estudio ADVOR (Acetazolamide in Decompensated heart failure with Volumen OveRload) con acetazolamida intravenosa -IV- asociada a diuréticos de asa IV en la IC descompensada con sobrecarga de volumen, en pacientes que estaban ya en tratamiento ambulatorio con diuréticos de asa vía oral. Recordemos que la acetazolamida actúa al mismo nivel que los inhibidores del cotransportador de Sodio-GLucosa de Tipo 2 (iSGLT2)… Es de hecho el ensayo clínico aleatorizado (ECA) más grande realizado hasta ahora en este tipo de pacientes. Los resultados fueron muy favorables con una mejoría de hasta un 46% en el score (puntuación) de congestión con este bloqueo secuencial de la nefrona.

Tanto el DELIVER como el ADVOR deberían llevar a la modificación de las actuales Guías de Práctica Clínica  (GPC), otorgándoles a ambos la recomendación IA, en el caso del primero para la ICFEP  y en el segundo para el alivio de la congestión.

Cierta decepción este día en la presentación del estudio ALL-HEART (ALLopurinol and cardiovascular outcomes in patients with ischaemic HEART disease) diseñado con el objetivo de evaluar la eficacia CV de alopurinol en pacientes con enfermedad coronaria (ECC), en base a sus efectos en la reducción del óxido nítrico. Con un diseño probe y un tamaño muestral de 5.700 pacientes seguidos durante casi 5 años tuvo una tasa de abandono del 57% en el grupo tratado, lo que indudablemente le resta validez, conduciendo a resultados finalmente neutros en el MACE (Major Adverse Cardiovascular Events) y demás parámetros analizados.

Este segundo día se presentaron también las primeras GPC de cardio-oncología de la ESC, colideradas por Teresa López-Fernández del Hospital La Paz de Madrid, destacando la importancia de la prevención primaria a partir del riesgo inicial y el seguimiento CV a largo plazo tras finalizar el tratamiento oncológico.

-TERCERA JORNADA (28/VIII):

El congreso continuó el domingo con la presentación del estudio INVICTUS (rIvaroxaban iN rheumatIC hearT disease-aSsociated atrial fibrillation ) con rivaroxabán, que aborda el manejo de la fibrilación auricular (FA) en la enfermedad valvular reumática, comparando este ACOD (AntiCoagulante Oral Directo) frente a los clásicos fármacos anti-Vitamina K, con un objetivo de no inferioridad. Pues bien, este ECA mostró un aumento del 25% de AVC  y mortalidad en el grupo de rivaroxabán frente al de anti-Vitamina K, sin incremento de sangrados. No hay duda de que los ACODs son el tratamiento de elección en la FA (fibrilación auricular) no valvular, pero cuando el riesgo tromboembólico es muy alto -como en la enfermedad reumática- los fármacos anti-Vitamina K parecen seguir siendo de elección. ¿Quizás la adherencia y el seguimiento que hacemos en atención primaria de los pacientes en tratamiento con los anti-Vitamina K jueguen un papel importante?.

Curioso el estudio e-BRAVE AF (smartphone Based scReEning for Atrial Fibrillation) sobre la detección de FA basada en smartphones, en los que se instaló una APP (application ) diseñada por los investigadores capaz de detectar las irregularidades del pulso. Estos dispositivos fueron capaces de diagnosticar significativamente muchas más FA abriendo el campo de aplicación a otros dispositivos inteligentes.

 -CUARTA JORNADA (29/VIII):

En esta última jornada se presentaron resultados del metaanálisis FIDELITY (FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD pooled analysis) con finerenona -análisis conjunto preespecificado de los estudios FIGARO-DKD (FInerenone on cARdiovascular Outcomes in patients with chronic Kidney Disease and type 2 Diabetes) y FIDELIO-DKD (FInerenone on chronic Kidney DisEase Outcomes in type 2 Diabetes)- en pacientes con DM2 (Diabetes Mellitus tipo 2) y ERC (enfermedad renal crónica), centrados en las causas de mortalidad. Finerenona redujo significativamente la mortalidad por todas las causas y la MCV un 18% si la comparamos con placebo, a expensas sobre todo de la muerte súbita cardiaca, con mayor impacto en aquellos pacientes que parten de un mejor filtrado glomerular estimado (FGe), abogando por el inicio precoz del tratamiento.

Un tema al que se intentó poner luz en el congreso fue el de los síntomas musculares asociados a las estatinas. Para ello se presentaron los resultados de un potente metaanálisis del grupo CTT (Cholesterol Treatment Trialists´ collaboration) que incluía 19 estudios doble ciego con más de 150.000 pacientes que puso de manifiesto que las estatinas tienen un pequeño incremento en el RR (riesgo relativo) de producir mialgias en torno al 3% -más marcado con las de alta intensidad y en mujeres- que desaparece sin embargo a partir del segundo año de tratamiento, pudiendo atribuir tan sólo uno de cada quince casos de mialgias en estos pacientes a la toma de estatinas. 

El estudio PANTHER (P2Y12 inhibitor monotherapy in patients versus Aspirin in patieNTs witH coronary artERy disease) analizó clopidogrel frente al AAS en el síndrome coronario crónico (prevención secundaria). Recordemos que a día de hoy la aspirina es la opción recomendada al acabar el periodo de doble antiagregación tras el evento coronario. Más de 24000 pacientes con una mediana de seguimiento de 557 días mostraron una mejoría del 12% a favor de clopidogrel frente a AAS en la variable combinada de muerte cardiovascular (MCV), AVC e IAM, sobre todo a expensas de este último. Habrá que esperar para ver el eco que las GPC se hacen de estos resultados.

Este último día se presentó el estudio EMMY (EMpagliflozin in acute MYocardial infarction) con empagliflozina en pacientes con IAM, que también es objeto de debate detallado en este blog, con significativos descensos de péptidos natriuréticos y mejora de patrones ecocardiográficos 

En esta jornada conocimos también las nuevas guías para el manejo CV de los pacientes que se someten a cirugía no cardiaca. Como principales novedades, en pacientes anticoagulados las GPC no recomiendan la terapia puente con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en la mayoría de escenarios (sólo si el riesgo trombótico es muy elevado o hay prótesis mecánicas). Los iSGLT2 deben suspenderse 3 días antes de las cirugías de riesgo intermedio o alto y se insiste en el cese tabáquico y estricto control perioperatorio de la tensión arterial (PA) y el óptimo control de la congestión en pacientes con IC que van a ser intervenidos.

En resumen, un congreso con mucho contenido e importantes nuevos estudios y guías que a buen seguro cambiarán nuestra práctica clínica en el terreno CV, siendo destacable la numerosa presencia de investigadores españoles, como redactores de las nuevas guías, autores de comunicaciones o investigadores de ensayos clínicos, destacando el ya comentado estudio SECURE.

La aspirina y la demencia en el paciente con diabetes

La aspirina y la demencia en el  paciente con diabetes 

Sobre la aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS) en la diabetes tipo 2 (DM2) hemos hablado en diversas ocasiones; sobre la alteración cognitiva/demencia en este tipo de pacientes también.

En general las acciones de este antiagregante en la prevención cardiovascular (CV) no acaban de afianzarse en prevención primaria habida cuenta que sus posibles beneficios se compensan con su riego de hemorragia. De ello dimos buena cuenta en su día con los grandes estudios el ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events, 2018), en pacientes con riesgo coronario bajo o moderado; el Study of Cardiovascular Events iN Diabetes (ASCEND, 2018) en pacientes con DM2, y el  Aspirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE) en pacientes mayores de 70 años. 

Estos resultados, hicieron que la recomendaciones de la US Preventive Services Task Force (USPSTF) que comentamo, recomendaran aplicar la ecuación de riesgo de la  American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)  Pooled Cohort; y utilizar la AAS a partir de un riesgo cardiovascular (RCV) del 15-20% a los 10 años, si bien en pacientes mayores de 60 años el  USPSTF advertiría que la utilización de la AAS en este sentido no tendría beneficios claros.

Sobre la demencia en el paciente con DM hemos hablado sobre su distinto pronóstico según de la raza de los individuos, del inicio de la enfermedad, del control glucémico, la HbA1c, la hipertensión arterial (HTA) y la utilización de la metformina (MET), no hace mucho; pero no de la AAS. 

La utilización de la AAS sería una intervención que tendría su fundamento pues los eventos CV (EvCV) estarían de alguna manera relacionados con el deterioro cognitivo, al tiempo que la AAS en este sentido reduciría el riesgo de accidente vásculo-cerebral (AVC), ataque isquémico transitorio (TIA) y los microinfartos; si bien es cierto que el aumento del riesgo de AVC hemorrágicos o microhemorragias cerebrales actuarían en sentido contrario. De modo que  no se conoce a ciencia cierta los beneficios netos de la AAS en la prevención de la demencia y del deterioro cognitivo; los estudios hasta el momento se han basado en pocos casos incidentes de demencia (inferior a 600 casos).

El ASCEND tiene la ventaja de ser un ECA en pacientes con DM2  que intentó evaluar la eficacia y la seguridad de comprimidos con cubierta entérica de AAS a dosis de 100 mg diarios en comparación con placebo, en pacientes sin enfermedad cardiovascular (ECV) al inicio del estudio y durante un seguimiento de 7,4 años. La importancia es que se siguieron a a 15.480 individuos que en este período de tiempo 658 individuos (8,5%) del grupo de la AAS y 743 (9,6%) del grupo del placebo tuvieron un EvCV, la razón de tasas (rate ratio, RR) fue de  0,88 (IC 95% 0,79-0,97, p 0,01). Al tiempo que hubo 314 individuos (4,1%)  con hemorragias graves en el grupo de AAS y en 245(3,2%) del grupo placebo, la RR fue de 1,29 (IC 95% 1,09-1,52; p 0,003), siendo la mayoría hemorragia gastrointestinales (HGI) y otros hemorragias extracraneales. En riesgos absolutos una acción se compensó con la otra, pues se necesitaron tratar a 91 pacientes para evitar un EvCV y a 112 para producir un evento hemorrágico grave. 

De los pacientes con DM2 inicialmente reclutados 15 427 eran mayores de 40 años, no tenían ECV previa, demencia ni alteración cognitiva conocida. Todos ellos completaron un cuestionario (o sus cuidadores) que se les envió a sus médicos de familia (MF), a su vez se monitorizaron electronicamente los contactos con el  NHS con los que determinar la defunción,  ingresos hospitalarios..Al finalizar el período de seguimiento se les practicaron test de evaluación cognitiva (“Healthy Minds online cognitive function test”) a todos ellos, que evaluó la inteligencia fluida, la creación de senderos, sustitución de símbolos por dígitos, emparejamiento de parejas, memoria numérica. Otro test incluía 13 apartados que iban desde la orientación, memoria, atención/cálculo, y lenguaje. Con ello se pretendía diagnosticar un abanico (cognitivo amplio) que fuera desde la demencia, el deterioro cognitivo y a la confusión antes de marzo del 2019 (dos años tras la finalización del período de tratamiento programado).

Según éste el objetivo cognitivo amplio  se manifestó de manera parecida en el grupo del a AAS y del placebo, 548 (7,1%) frente a 598 (7,8%), o una tasa de riesgo (rate ratio –RR) de 0,91 (IC 95%  0,81–1,02).

Concluyen que en los participantes del ASCEND en tratamiento con AAS, éste no influía en el riesgo de presentar demencia en el tiempo estudiado.

Sarah Parish, Marion Mafham, Alison Offer, Jill Barton, Karl Wallendszus, William Stevens et al, on behalf of the ASCEND Study Collaborative Group. Effects of aspirin on dementia and cognitive function in diabetic patients: the ASCEND trial. Eur Heart J. 2022 Jun 1;43(21):2010-2019. doi: 10.1093/eurheartj/ehac179.

Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, Howard G, Pearson TA, Rothwell PM, Ruilope LM, Tendera M, Tognoni G; ARRIVE Executive. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X. [Epub ahead of print]

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, Lockery JE, Wolfe R, Reid CM, et al; ASPREE Investigator Group. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1803955. [Epub ahead of print].

Ultimo borrador del US Preventive Services Task Force (USPSTF) en la utilización de la AAS en prevención primaria cardiovascular

Ultimo borrador del US Preventive Services Task Force (USPSTF) en la utilización de la AAS en prevención primaria cardiovascular

Las recomendaciones sobre la prescripción de la  aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS) en la prevención cardiovascular (CV) y en la prevención del cáncer de colon (CaCo) no acaban de estabilizarse.

A nivel CV existe un acuerdo claro en la prevención secundaria, cuando existe un evento CV (EvCV) previo, pues los beneficios superan los riesgos de efectos secundarios,  pero no así en prevención primaria cuando solo existe riesgo CV (RCV) sean bajo,  medio o alto. La aparición de una serie de estudios recientes, que hemos comentado puntualmente en este blog, han hecho variar las evidencias y con ello las recomendaciones.

El estudio  ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events, 2018), en pacientes con riesgo coronario bajo o moderado demostró un riesgo de sangrado  doble en el grupo de la AAS que en el del placebo. En el  estudio Cardiovascular Events iN Diabetes (ASCEND, 2018),  redujo el riesgo de EvCV en un 12% en personas con diabetes (DM) y sin EvCV previos pero aumentando a la par las hemorragias. Y el  Aspirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE) pacientes mayores de 70 años, señaló como bajas dosis de AAS no mejoraban la supervivencia de personas mayores en prevención primaria. 

Hasta el momento las Guías de Práctica Clínica (GPC) Norteamericanas recomendaban dosis bajas de AAS en prevención primaria en edades entre 40-70 años con alto RCV y sin riesgo de sangrado; pero advirtiendo que no  se prescriban rutinariamente en mayores de 70 o en aquellos de cualquier edad con riesgo de sangrado. En dicho país se recomendaba determinar el RCV mediante ecuaciones de riesgo ad hoc,  como la  Atherosclerotic Cardiovascular Disease Score que estimaría el riesgo a los 10 años de padecer enfermedad cardíaca (ECV) o accidente cerebrovascular (AVC). 

Sin embargo, la USPSTF  en este documento que comentamos, recomienda la ecuación de riesgo de la  ACC/AHA Pooled Cohort; en general, según ésta los beneficios de utilizar la  AAS serían patentes en RCV a partir del 15-20% a los 10 años.

En este sentido nos hemos hecho eco un borrador (esperemos que definitivo) de las recomendaciones de la USPSTF sobre la utilización de la AAS en prevención primaria de la ECV en la que puntualizan aquellas recomendaciones pues apuestan por limitar la utilización de este fármacos según el tipo de población al cual va dirigido.

Según ésta la utilización de la AAS  en la prevención primaria de ECV en adultos entre 40-59 años que presenten un RCV a los 10 años de ECV superior al 10% tiene una eficacia pero pequeña, de ahí que su prescripción debe hacerse de manera individual. De ahí que recomiendan la utilización de dosis bajas de AAS en prevención primaria ECV y del CC entre 50-59 años de edad si existe un RCV de 10% o superior a los 10 años sin un aumento de riesgo de sangrado y con una esperanza de vida de al menos 10 años y el compromiso de tomar una dosis baja de AAS al menos 10 años.
Sin embargo en pacientes mayores de 60 años el  USPSTF afirma con un nivel de certeza moderado que la utilización de la AAS en esta situación no tendría beneficios claros.

Comentan como cohortes como la del Women's Health Study (WHS) (2020) no han demostrado una evidencia suficiente para recomendar dosis pequeñas de AAS para la reducción de la incidencia o la mortalidad por CC.

En cuanto a la dosis más adecuada para este efecto las evidencias (entre 50 a 500 mg/día) no apuntan una dosis por encima de otra de tal modo que la utilización de la dosis más baja (≤100 mg/día)  sería lo más adecuado. Recomiendan los 81 mg/día, que es la dosis más corriente en EEUU.  

Es interesante darse cuenta como valoran la edad del paciente tanto en el RCV, de CC  y del riesgo de hemorragia a la hora de hacer las recomendaciones, y que como éstos últimos al aumentan a nivel absoluto (no relativo) con  la edad  sugerirían suspender la utilización de la AAS antes de los 75 años

Todo ello se basa en una revisión sistemática de la evidencia de la USPSTF  sobre la eficacia de la AAS en la reducción del riesgo de EvCV (infarto agudo de miocardio -IAM- y AVC), la mortalidad cardiovascular (MCV) en personas sin historia de ECV previa. Y de la misma forma sobre los efectos de la AAS en la incidencia y mortalidad de la CC en pacientes en prevención primaria de ECV, evaluando los riesgos de hemorragia. A partir de esta revisión se hizo un estudio de microsimulación que evaluara el balance de riesgos/beneficios de la utilización de la AAS en prevención primaria estratificado por edad, sexo y riesgo de ECV. 

Parte de esta revisión se hizo sobre 13 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) o 161.680 individuos (desde la edad media de 53 años del  Physicians' Health Study  a los 74 años del ASPREE) con diferentes dosis de AAS (lo más frecuente ≤ 100 mg). Según ésta la AAS en prevención primaria de ECV reduce el riesgo de IAM y del AVC pero no de la MCV o de la MCC, y todo ello independientemente de la dosis utilizada.
Se evaluaron los efectos secundarios hemorrágicos de la AAS en  10 ECA de prevención primaria ECV con baja dosis de AAS (≤100 mg/día) demostrando como ésta es capaz de incrementar hasta en un 58% el sangrado del tracto gastrointestinal (GI); y en 11 ECA que de demostró como se incrementaba hasta un 31% el riesgo de sangrado intracraneal frente al grupo control. Si bien es cierto que la AAS no estaba asociada significativamente con un incremento del AVC hemorrágico.

Informaron como el riesgo de hemorragia se manifiesta precozmente tras el inicio con la AAS,  no encontrando diferencias según edad, sexo, raza,  antecedentes de DM o de mayor RCV, aunque si dieron cuenta que este riesgo aumenta en términos absolutos (no en relativos) con la edad, sobre todo en mayores de 60 años.

A partir de esta revisión el  modelo diseñado ad hoc mostró como la AAS en adultos de ambos sexos entre 40-59 años con un RCV a los 10 años ≥ 10% es capaz de producir un beneficio modesto según años de vida ganados ajustados según calidad de vida. En este sentido, entre 60-69 años los beneficios en calidad de vida por años de vida ganados variaron de  ligeramente negativos a ligeramente positivos dependiendo del RCV. Sin embargo, por encima de esta edad, entre 70-79 años la prescripción de AAS se tradujo en una pérdida de años de vida ganados por calidad, independientemente del RCV (incluso por encima del 20%).

Se concluye que la AAS tendría un pequeño beneficio en individuos entre 40-59 años con un RCV  ≥ 10%  que desaparece por encima de esta edad.

Estas recomendaciones están disponibles via on line hasta el 8 de noviembre para que sobre ellas se puedan hacer comentarios o réplicas a las mismas. Tras este período éstas reemplazarán a las recomendaciones que sobre la AAS en prevención de la ECV y del CC hizo el  USPSTF en el 2016.

Draft  Recommendation StatementAspirin Use to Prevent Cardiovascular Disease: Preventive Medication October 12, 2021. Recommendations made by the USPSTF are independent of the U.S. government. 

Sue Hughes. USPSTF Rules Out Aspirin for Over 60s in Primary CVD Prevention. News- Medscape Medical News. October 12, 2021

De Caterina R, Aimo A, Ridker PM. Aspirin Therapy for Primary Prevention: The Case for Continuing Prescribing to Patients at High Cardiovascular Risk-A Review. Thromb Haemost. 2020 Feb;120(2):199-206. doi: 10.1055/s-0039-3400294. Epub 2019 Dec 30.

McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, Lockery JE, Wolfe R, Reid CM, et al; ASPREE Investigator Group. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1803955. [Epub ahead of print].

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60.

Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, Howard G, Pearson TA, Rothwell PM, Ruilope LM, Tendera M, Tognoni G; ARRIVE Executive. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X. [Epub ahead of print]

Uso preventivo de la aspirina en adultos mayores con o sin Diabetes.

Uso preventivo de la aspirina en adultos mayores con o sin Diabetes.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

A vueltas con la aspirina, un tema inagotable y “sangrante”. El papel de la aspirina (AAS) en la prevención de eventos cardiovasculares (EvCV) en personas con antecedentes de enfermedad cardiovascular (ECV) ha sido bien establecido. Sin embargo, el beneficio neto del su uso en la prevención primaria (PP) sigue siendo objeto de debate en personas con y sin diabetes (DM). La mayoría de las sociedades científicas, a pesar de falta de evidencia, alientan su indicación en personas con DM, alto riesgo cardiovascular (CV) y con bajo riesgo de hemorragias.

En 2018, los datos de 3 ensayos clínicos (ECA) demostraron un riesgo significativamente mayor de eventos hemorrágicos adversos con beneficios variables asociados al uso de AAS en PP entre adultos mayores con y sin DM. El estudio ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events) no encontró diferencias en los EvCV comparado con placebo en una población con riesgo CV moderado sin DM. El ASPREE (Aspirin in Reducing Events in the Elderly) no mostró ningún beneficio en PP en población general, mayor de 70 años de edad (11% DM) frente a placebo para adultos sin ECV, demencia, o discapacidad, pero aumentó significativamente el riesgo de hemorragia y mortalidad por todas las causas. El ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes) encontró que el uso de AAS en PP entre personas con DM mayores de 40 años redujo significativamente el riesgo de eventos vasculares graves; sin embargo, la incidencia de hemorragia también fue mayor.

El objetivo del estudio fue caracterizar la prevalencia del uso de AAS en PP e investigar un posible uso excesivo preventivo. Corresponde a un análisis transversal que utilizó datos de la encuesta del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), de 2011 a 2018. Las personas mayores de 60 años de edad con y sin DM completaron un cuestionario autoinformado (indicación en dosis bajas por consejo médico o por su cuenta) sobre el uso preventivo de AAS. Los análisis se realizaron desde el 1 de julio de 2019 hasta el 1 de abril de 2021.

Se evaluó un total de 7.103 individuos (edad media de 69,6 años; 45,2% hombres; 75,8% participantes de raza blanca). La prevalencia del uso de AAS en adultos mayores fue del 46,7% en general; 61,7% entre las personas con DM frente al 42,2% sin DM. Entre los adultos con DM, la presencia de ECV frente a bajo riesgo de ECV se asoció con una mayor probabilidad de uso de AAS, una razón de probabilidades (odds ratio -OR-) 3 (IC del 95%; 1,18-7,59).

La DM se asoció con una probabilidad significativamente más alta de uso de AAS después de ajustar, con un OR 1,98 (IC del 95%; 1,47-2,67). También en aquellos con mayor riesgo (es decir, con 1 o más factores de riesgo de ECV pero sin antecedentes de ECV; 57,8% vs 39,3%; P inferior a 0,001), así como para aquellos con bajo riesgo (es decir, sin antecedentes de ECV y sin factores de riesgo; 43,0% vs 19,9% ; P = 0,02). No hubo diferencias significativas en uso de AAS para aquellos con antecedentes de ECV con o sin DM. Las mujeres eran significativamente menos propensas a usar AAS que los hombres, particularmente entre las personas con DM OR 0,63 (IC 95%; 0,48-0,83). 

Entre los individuos con DM en PP, los que tomaron AAS eran en mayoría hombres (54%) y tenían una circunferencia de cintura (CC) media más alta. Sin diferencias significativas con respecto a la edad, el índice de masa corporal (IMC), la raza o la hemoglobina A1c (HbA1c).  Entre los adultos sin DM en PP, los usuarios de AAS tenían una edad media más alta (70,2 años frente a 68,4 años), etnia de raza blanca (82,7% frente a 76,4% ) frente a los que no usan AAS.
 También tenían una CC media más alta, mayor IMC, HbA1c (5,67% frente a 5,62%), más propensos a tener hipertensión (HTA) (61,4% frente a 42,9%) o hipercolesterolemia (68,8% frente a 53,4 %). La estratificación en grupos de edad: el uso de AAS fue significativamente mayor entre aquellos individuos de 60 a 69 años y de 70 a 79 años (ambos p inferior a 0,001). En el grupo de 80 años o más fue similar en aquellos con DM frente sin DM (P = 0,06). En pacientes sin DM, la edad avanzada se asoció significativamente con una mayor probabilidad de uso de AAS en comparación con la de referencia (edad de 70 a 79 años), OR 1,54 (IC del 95%; 1,23-1,92) , los 80 años OR, 1,86 (IC del 95%; 1,43-2,42) .

Las fortalezas del estudio incluyen la capacidad de generar estimaciones representativas a nivel nacional a partir de la encuesta NHANES con datos recientes. Las limitaciones: se analizaron datos autoinformados que podría llevar a errores (diagnóstico de DM, uso de hipoglucemiantes en prediabetes, prevención del cáncer, etc...).

El estudio estima que 9,9 millones de estadounidenses mayores de 70 años con o sin DM informaron sobre el uso de AAS en PP. Es necesario una consideración cuidadosa en los adultos mayores (evaluar los riesgos y beneficios) y sobretodo ceñirnos a la evidencia. 

Liu EY, Al-Sofiani ME, Yeh HC, Echouffo-Tcheugui JB, Joseph JJ, Kalyani RR. Use of Preventive Aspirin Among Older US Adults With and Without Diabetes. JAMA Netw Open. 2021 Jun 1;4(6):e2112210. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.12210. PMID: 34152419; PMCID: PMC8218072.

Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, Howard G, Pearson TA, Rothwell PM, Ruilope LM, Tendera M, Tognoni G; ARRIVE Executive. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X. [Epub ahead of print]

McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, Lockery JE, Wolfe R, Reid CM, et al; ASPREE In-vestigator Group. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1803955. [Epub ahead of print].

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Per-sons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

ACC 2021: no existen diferencias en efectividad y seguridad entre las dosis de aspirina

ACC 2021: no existen diferencias en efectividad y seguridad entre las dosis de aspirina

Del ácido acetil salicílico (aspirina, AAS) hemos hablado en muchas ocasiones. Comentamos sobre la falta de datos que apoyen su utilización en prevención primaria al solaparse los riegos de eventos cardiovasculares (EvCV) y el riesgo de hemorragia, como señaló el estudio   ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events) sobre la eficacia de  100 mg de AAS frente a placebo en la reducción de la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo cerebral (AVC), en pacientes con riesgo coronario bajo o moderado. O el  estudio Cardiovascular Events iN Diabetes (ASCEND) en 15.480 individuos con diabetes tipo 2 (DM2) con  en la que  AAS redujo el riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV) en un 12% en personas con DM y sin EvCV previos y el  Aspirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE) en  pacientes mayores de 70 años que fue interrumpido  al demostrarse que   dosis de AAS no eran efectivas en la mejoría de la supervivencia de personas mayores en prevención primaria. 

Y es que la dosis de la AAS ha sido algo que ha preocupado pues esta varían de los 75 a los 325 mg según países y Guías de Práctica Clínica (GPC), mostrando algún estudio (Rothwell et al),  que ya comentamos, como ésta debería estar relacionada con el peso del paciente. Por ejemplo según los datos del   National Cardiovascular Data  Registry americano el 60% de los pacientes dados de alta por un IAM en dicho país llevaban una AAS a dosis de 325 mg.

El estudio que se comunicó a la reunión del American College of Cardiology (ACC) estos días y que fue publicada simultaneamente en el  N Engl J Med intenta dar respuesta a esta cuestión. 

El estudio ADAPTABLE (Aspirin Dosing: A Patient-Centric Trial Assessing Benefits and Long-Term Effectiveness) es un ensayo clínico (ECA) abierto, aleatorizado que evaluó la efectividad de la AAS a dosis de 325 mg por día frente a la dosis de 81 mg por día en la prevención de muerte por cualquier causa (MCC), hospitalización por infarto agudo de miocardio (IAM), por accidente vásculo-cerebral (AVC) en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida (ECVa).

El diseño utilizado que se aplicó intentó mantener la garantías de una evaluación en el mundo real, utilizando el sistema  PCORnet, the National Patient-Centered Clinical Research Network como un sistema en red de 40 centros y 15.076 pacientes de EEUU durante un seguimiento medio de 26,2 meses (rango intercuartil de 19-34,9 meses). Los pacientes con ECVa  se identificaron  a partir de los registros informáticos institucionales.
La aleatorización distribuyó a 7.540 pacientes a AAS de 81 mg y a 7536 a AAS a 325 mg al día. 

Todos los pacientes tenían alguna ECVa, algún factor de riesgo cardiovascular (FRCV) entre los que se incluía la edad (≥ 65 años), hábito tabáquico actual (9%), hipertensión arterial (HTA) (83%), insuficiencia cardíaca (IC) (23%), dislipemia (86%), diabetes mellitus (DM) (38%), fibrilación auricular (FA) (8%), accidente vásculocerebral (AVC)  o enfermedad arterial periférica...

Al inicio del estudio la edad media de los individuos incluídos fue de 68 años (80% raza blanca y 31% mujeres). El 85% de los pacientes ya tomaban AAS a dosis de 81 mg antes de iniciarse el estudio y un cuarto de ellos terapia dual.
En los 26 meses no se observaron diferencias entre los grupos en el objetivo primario compuesto por MCC, hospitalización por IAM, o por AVC, que ocurrió en 590 pacientes (7,28%) del grupo de los 81 mg y en 569 (7,51%) del grupo de 325 mg de AAS, siendo el hazard ratio (HR) 1,02 (IC 95% 0,91–1,14, p 0,75). 
En cuanto a la MCC se manifestó en un 3,8% en el grupo de 81 mg frente al 4,4% del grupo de 325 mg; el IAM en el 3 % frente a 2,9%, y en el AVC 1,2% frente a 1,3% respectivamente; lo que da cuenta de las escasas diferencias entre ambos.
En cuanto a los sangrados graves (requerir transfusión) ocurrió en el 0,6 % de cada grupo, siendo el HR de 1,18 (IC 95% 0,79–1,77). Por otro lado, fue significativo que aquellos que tomaban dosis de 325 mg día de AAS tuvieron mayor riesgo de cambiar de dosis que los de 81 mg (41,6 frente a 7,1%).

Concluyen que no habría diferencias en la efectividad y seguridad entre ambas dosis de AAS.

Las limitaciones de este ECA estarían fundamentalmente que se trata de un estudio en abierto lo que pudo afectar a la adherencia, cambio de dosis e  interrupción del tratamiento.

ACC 2021: Both Low-Dose and Standard-Dose Aspirin Are Equally Effective at Preventing Major Cardiovascular Events The decision of which dose to choose may come down to patient adherence. Published in Primary Care and News • May 24, 2021

W Schuyler Jones , Hillary Mulder, Lisa M Wruck, Michael J Pencina, Sunil Kripalani, Daniel Muñoz, et al , ADAPTABLE Team Comparative Effectiveness of Aspirin Dosing in Cardiovascular Disease. N Engl J Med . 2021 May 15. doi: 10.1056/NEJMoa2102137. Online ahead of print.
PMID: 33999548 DOI: 10.1056/NEJMoa2102137

Rothwell, PMCook, NRGaziano, JM et al.  Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2018; (published online July 12.) (published online July 12.)

Seguimos con la Aspirina en prevención primaria

Seguimos con la Aspirina en prevención primaria

La utilización de la aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS) en prevención cardiovascular (CV) está bien demostrado cuando existen eventos cardiovasculares (EvCV) previos o prevención secundaria, sin embargo,  en prevención primaria CV como se ratificó hace dos años, y dimos buena cuenta en este blog,  con tres estudios de peso, la recomendación no quedaba clara.
Hoy comentamos una nueva revisión al respecto introduciendo todas las evidencias y recomendaciones hasta el momento.
Hace años el metaanálisis de la Antithrombotic Trialists’ Collaboration (ATC), con 95.000 individuos de 6 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y diferentes dosis de AAS (entre 75-150 mg) en prevención primaria demostró  como  la administración de AAS redujo el riesgo relativo (RR) en un 12% (IC 95% 6-18) de EvCV frente a los controles. En el grupo de intervención el 50% tuvo un riesgo aumentado de sangrado.
El estudio  ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events), hace un par de años (2018) que investigó la eficacia de  100 mg de AAS frente a placebo en la reducción de la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo cerebral (AVC), en pacientes con riesgo coronario bajo o moderado dio resultados inconsistentes, ya que  el riesgo de sangrado fue doble en el grupo de la AAS. En el  estudio Cardiovascular Events iN Diabetes (ASCEND), el mismo año,  sobre 15.480 individuos con diabetes tipo 2 (DM2) y durante un seguimiento de 7,4 años, mostró unas tasas de riesgo (rate ratio, TR) del  0,88 (IC 95% 0,79-0,97, p 0,01),  al tiempo que las hemorragias graves aumentaron
TR fue de 1,29 (IC 95% 1,09-1,52; p 0,003). La AAS redujo el riesgo de EvCV en un 12% en personas con DM y sin EvCV previos. Y el  Aspirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE) en 19.114 pacientes mayores de 70 años fue interrumpido a requerimiento de la National Institute on Aging pues demostró como bajas dosis de AAS no eran efectivas en la mejoría de la supervivencia de personas mayores en prevención primaria. Metaanálisis al respecto, como hemos comentado en otros post, concluyen que el AAS no produce un efecto clínico claro en la prevención de nuevos EvCV habida cuenta el aumento de riesgo de hemorragia.
Los estudios más recientes sin embargo tendrían el sesgo de que los pacientes en dicha situación es probable que recibieran consejos en aumento de ejercicio físico, cesación del hábito tabáquico, dietas hipolipemiantes...que no recibieron los de hace años.
Las Guías de Práctica Clínica (GPC) por su parte han cambiado sus recomendaciones a “no usar” de la European Society of Cardiology (ESC) en el 2016 a utilizar cuando existe un alto riesgo CV (RCV) y no existe riesgo de sangrado de la American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) Clinical Practice Guidelines for Prevention en el 2019. En general las GPC Norteamericanas sugieren dosis bajas de AAS en prevención primaria en edades entre 40-70 años con alto RCV y sin riesgo de sangrado; sin embargo no deben ser prescritas rutinariamente en mayores de 70 o en aquellos de cualquier edad con riesgo de sangrado.
El documento de consenso del  ESC Working Group on Thrombosis del 2014 ya propone la prescripción según una estratificación del RCV, de modo que no podría prescribirse si el riesgo de EvCV a los 10 años es inferior al 10% y podría considerarse si estuviera entre el 10-20%, y ser aconsejada cuando fuera superior al 20%.
Estas tendencias en el RCV se han mantenido en los resultados de los ECA como comentamos, así según los últimos metaanálisis publicados aunque ha reducido el significado entre los EvCV y el RCV basal y la separación de las líneas de regresión entre los beneficios (reducción de EvCV) y los riesgos (incremento de sangrado) como una función del RCV.  Con todo, las representaciones gráficas muestran un beneficio neto de la AAS en aquellos individuos de muy alto RCV en prevención primaria cuando el riesgo de hemorragia se excluye. Además solo se consideraría profiláctica en menores de 70 años con un control óptimo de los otros FRCV, básicamente el colesterol y la presión arterial (PA).
Recalcan que para utilizar los  umbrales de RCV se requeriría la utilización de ecuaciones de riesgo como el Atherosclerotic Cardiovascular Disease Score en EEUU que estima el riesgo a los 10 años de padecer enfermedad cardíaca o AVC, o en Europa el European Systematic COronary Risk Evaluation risk (SCORE) y si bien solo estima la mortalidad requeriría de factores de conversión para estimar la incidencia de EvCV.
Con todo, señalan que las actuales tablas de riesgo tienen a sobrestimar los EvCV en pacientes de las cohortes actuales, de ahí que los niveles entre 10-20% de riesgo deberían ser considerados valores de referencia pero no umbrales fijos.
Por último recalcan que no existen predictores claros de sangrado y que los mismos FRCV lo son tanto para el RCV como para el riesgo de hemorragia. Con todo, el riesgo de IAM o de AVC isquémico es más grave, por lo general, que el riesgo de la hemorragia gastrointestinal (GI), además las hemorragias GI pueden prevenirse con inhibidores de la bomba de protones (IBP).

De Caterina R, Aimo A, Ridker PM. Aspirin Therapy for Primary Prevention: The Case for Continuing Prescribing to Patients at High Cardiovascular Risk-A Review. Thromb Haemost. 2020 Feb;120(2):199-206. doi: 10.1055/s-0039-3400294. Epub 2019 Dec 30.

McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, Lockery JE, Wolfe R, Reid CM, et al; ASPREE Investigator Group. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1803955. [Epub ahead of print].

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60.

Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, Howard G, Pearson TA, Rothwell PM, Ruilope LM, Tendera M, Tognoni G; ARRIVE Executive. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X. [Epub ahead of print]

El riesgo de hemorragia limita la asociación de ticagrelor y aspirina en pacientes con diabetes y enfermedad coronaria estable

El riesgo de hemorragia limita la asociación de ticagrelor y ácido acetilsalicilico en pacientes con diabetes y enfermedad coronaria estable

Desde hace años (2009) sabemos por el  Antithrombotic Trialists’ Collaboration (ATC) en  95.000 individuos y sobre 6 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en prevención primaria, que la administración de ácido acetilsalicílico  (AAS) redujo el  riesgo relativo (RR) en un 12% (IC 95% 6-18) los eventos cardiovasculares(CV)  -EvCV- frente a los controles. En el ATC se destacó como hubo un 50% mayor riesgo sangrado del grupo del AAS frente a los controles, algo que compensó de alguna manera los beneficios CV de la AAS.
Vimos a su vez el año pasado como el estudio ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes), también en prevención primaria, y sobre 15.480 individuos y durante un seguimiento medio de 7,4 años como la AAS redujo el riesgo de EvCV en un 12% en personas con DM sin ECV previa, un resultado idéntico al del metaanálisis ATC. Sin embargo, como aquel la AAS fue causa de eventos hemorrágicos graves (un 10% a los 5 años). En riesgos absolutos un efecto contrarestó al otro, pues se necesitaron tratar a 91 pacientes para evitar un EvCV y a 112 para producir un evento hemorrágico grave.
Hoy hablamos de prevención primaria (o secundaria?) en pacientes con DM2 pero con enfermedad coronaria (ECC) pero sin EvCV previos. En este el riesgo al ser mayor aun no existiendo EvCV previos podría considerarse de prevención secundaria dado la condición de DM2. En estos casos la AAS sola no queda claro que protegiera de un EvCV posterior, de ahí que se han utilizado otros antiagregantes del tipo antagonistas del receptor P2Y12 como el ticagrelor. Este asociado a la AAS se utiliza en síndromes coronarios agudos o en riesgo aumentado de infarto agudo de miocardio (IAM).
Los tipo antagonistas del receptor plaquetario P2Y12 comercializados, el más conocido es el clopidogrel, pero también se utilizan el prasugrel y el ticagrelor, habitualmente asociados a la AAS, como hemos comentado. Hoy hacemos referencia a un trabajo relacionado con este último.
El estudio  Effect of Ticagrelor on Health Outcomes in Diabetes Mellitus Patients Intervention Study (THEMIS) se diseñó para evaluar la eficacia y seguridad del ticagrelor frente a placebo junto con la AAS en población con ECC sin historia de IAM o AVC.
Fue un estudio aleatorizado doble ciego (ECA) realizado en pacientes mayores de 50 años con una ECC estable y DM2 que recibieron o ticagrelor más AAS o placebo más AAS.
El objetivo primario de eficacia estuvo compuesto por muerte CV (MCV), IAM y accidente vásculo cerebral  (AVC). Y el objetivo primario de seguridad como sangrado mayor definido según los criterios del  Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI).
Así se evaluaron a 19.220 pacientes que fueron seguidos durante 39,9 meses. En este tiempo hubo mayor abandono del tratamiento en el grupo del ticagrelor que en el del placebo, 34,5 frente al 25,4%.
La incidencia de EvCV isquémicos (objetivos primarios) fue menor en el grupo del ticagrelor que en el del placebo, o un 7,7 frente al 8,5%; o un hazard ratio (HR)  0,90 (IC 95% 0,81 a 0,99; p 0,04), al tiempo que la incidencia de hemorragias mayores según criterio de TIMI fue mayor en el grupo del ticagrelor que en el del placebo 2,2% frente al 1,0% HR 2,32 (IC 95% 1,82 a 2,94; p inferior a 0,001), y la incidencia de hemorragia intracraneal de 0,7 frente a 0,5%; HR  1,71 (IC 95% 1,18 a 2,48; p 0,005). Pero no hubo diferencias sustanciales en las hemorragias con resultado fatal, 0,2 frente a 0,1%; HR 1,90 (IC 95% 0,87 a 4,15; p 0,11). 
Similar al  ASCEND la incidencia de un objetivo compuesto de efectividad y seguridad, o sea, la  MCC, el IAM, el AVC, la hemorragia mortal, y la hemorragia intracraneal, fue similar entre el grupo del ticagrelor y el del grupo placebo (10,1 frente a 10,8%; HR 0,93 (IC 95% 0,86 a 1,02).
Concluyen que en pacientes con DM2 y ECC estable y sin historia de IAM o AVC el tratamiento con AAS y ticagrelor  produjo una menor incidencia de EvCV isquémicos pero una mayor incidencia de sangrado que en aquellos que recibieron AAS+ placebo.
En este sentido el estudio PARTHENON parte inicial del estudio comentado, que incluía 5 ECA el ticagrelor no mostró superioridad a la AAS en monoterapia en pacientes con AVC o ataque isquémico transitorio (AIT)  previos, pero sí frente al clopidogrel en pacientes que tomaban AAS en angina inestable o IAM. No hubo beneficios frente al clopidogrel en pacientes con arteriopatía isquémica periférica (AIP). En el THEMIS en pacientes con DM2 el ticagrelor en pacientes con ECC pero sin IAM no mostró un efecto destacable frente al riesgo de hemorragia.
Un efecto que también se ha mostrado en el estudio PEGASUS–TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared with Placebo on a Background of Aspirin–Thrombolysis in Myocardial Infarction)  en 6806 pacientes con IAM y factores de riesgo cardiovascular (FRCV), comparando ticagrelor frente a placebo a los 3 años hubo una menor incidencia de un objetivo compuesto CV, pero mayor incidencia de hemorragia mayor según TIMI.
Al parecer de todos estos estudios el ticagrelor sería superior al clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo. Sin embargo, si bien los objetivos CV son superiores en otros escenarios el saldo neto es complicado dado el alto riesgo de hemorragia. 
Al igual que otros estudios con la AAS falta conocer si la utilización de inhibidores de la bomba de protones junto a la AAS hubiera podido cambiar estos resultados.

Steg PG, Bhatt DL, Simon T, Fox K, Mehta SR, Harrington RA, ; THEMIS Steering Committee and Investigators. Ticagrelor in Patients with Stable Coronary Disease and Diabetes. N Engl J Med. 2019 Oct 3;381(14):1309-1320. doi: 10.1056/NEJMoa1908077. Epub 2019 Sep 1.

Bates ER. Antiplatelet Therapy in Patients with Coronary Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Oct 3;381(14):1373-1375. doi: 10.1056/NEJMe1910813. Epub 2019 Sep 1.

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60.

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

Dobesh PP, Patel M The PARTHENON Clinical Development Program: the Role of Ticagrelor in Patients with Atherothrombotic Disease. Cardiovasc Drugs Ther. 2017 Aug;31(4):433-444. doi: 10.1007/s10557-017-6749-7.

¿Nuevos criterios para decidir cuándo antiagregar?

Predicción de beneficios cardiovasculares y riesgo de hemorragia del uso de aspirina en prevención  primaria.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero  

El ácido acetilsalicílico (aspirina -AAS) reduce el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) pero, a la vez, también aumenta el riesgo de hemorragia. En el caso de las personas que ya han tenido un evento cardiovascular (EvCV) los beneficios del AAS generalmente superan a los riesgos, pero este equilibrio no es tan claro en pacientes sin antecedentes de EvCV: prevención primaria.
¿Es posible que en prevención primaria el uso del AAS sea mayor el beneficio cardiovascular  (CV) que el riesgo de hemorragia? Y si es así ¿Podemos identificar a las personas sin ECV para las cuales el AAS aporte beneficio?
Existen modelos predictivos que nos sirven para evaluar el riesgo de EvCV y así estimar los beneficios del uso del AAS, un ejemplo es el programa PREDICT. Integrado en la historia clínica electrónica de Atención Primaria (AP) de Nueva Zelanda, el programa PREDICT es utilizado por el 35-40% del personal de AP que atienden al 35% de la población de este país.
El objetivo del estudio que hoy comentamos fue investigar los beneficios del AAS en la prevención de EvCV y los riesgos hemorrágicos en personas sin ECV establecida. Los participantes fueron reclutados en los servicios de AP de Nueva Zelanda.  
Entre enero de 2012 y diciembre de 2016 se evaluó con el PREDICT el riesgo cardiovascular (RCV) de 301.190 personas de 30 a 79 años de edad sin ECV establecida, de los cuales 245.028 personas (43,6% mujeres) cumplían los criterios de inclusión.
El efecto neto del AAS se calculó individualmente para cada participante restando el número de EvCV por el número de hemorragias mayores durante 5 años. Además se establecieron equivalencias entre ambos  eventos:  EvCV y hemorragia:
- Primer supuesto: un EvCV es equivalente en severidad a una hemorragia mayor.
- Segundo supuesto: un EvCV es equivalente a dos hemorragias mayores.
El EvCV se definió como una hospitalización aguda o muerte por cardiopatía isquémica, accidente cerebro vascular (AVC) isquémico o hemorrágico, enfermedad vascular periférica (EAP) o insuficiencia cardíaca congestiva (IC). Se definió hemorragia mayor como una hospitalización o muerte por una enfermedad no traumática, hemorragia gastrointestinal, hemorragia intracraneal (incluyendo AVC hemorrágico) u otra causa hemorrágica. Una limitación es que el AVC hemorrágico fue incluido en los dos grupos.
Dada la heterogeneidad de los eventos no es posible equiparar directamente el hecho de tener un EvCV con tener una hemorragia mayor, por ello en el diseño del estudio trataron de que los eventos presentaran un grado de severidad equivalente.
Se detectó que el 2,5% de las mujeres y el 12,1% de los hombres sin un EvCV establecido tenían la probabilidad de beneficiarse del tratamiento con aspirina durante 5 años si una hospitalización o muerte debido a EvCV fuera considerado equivalente a una hospitalización o muerte debido a una hemorragia aguda mayor. Estos porcentajes se incrementaron a 21% de mujeres y 41% de hombres cuando se asumió que un EvCV es equivalente a dos hemorragias mayores.
Se observaron algunas diferencias según sexo, etnia y situación socioeconómica, estos hallazgos no tienen que significar que el AAS presente un comportamiento diferente en estas poblaciones sino reflejar que en estos grupos existe mayor prevalencia de factores de riesgo CV (FRCV) y de ECV. 
Los hallazgos del estudio probablemente sean generalizables a los adultos neozelandeses pero su aplicabilidad no se evaluó en poblaciones no neozelandesas, lo cual supone una limitación relevante.
También se desarrolló una calculadora que realiza estimaciones de los beneficios de la aspirina (número de EvCV evitados) y daños (número de hemorragias mayores). Actualmente es una calculadora independiente y puede integrarse en los sistemas de gestión electrónica de AP.
En conclusión, es probable que algunos pacientes sin ECV puedan obtener un beneficio al reducir su riesgo de EvCV tomando AAS. Estas personas podrían ser identificadas utilizando herramientas que analicen cada caso individualmente y sirvan de ayuda a la hora de tomar decisiones sobre el uso de AAS.
Independientemente de la utilidad de esta herramienta el artículo nos abre la puerta de un nuevo debate sobre el papel de la antiagregación en la prevención cardiovascular. Es posible que las preguntas no estén bien formuladas. El criterio para antiagregar que hasta ahora estamos utilizando se basa en la dicotomía prevención primaria- prevención secundaria y con ello dejamos fuera a pacientes que aun sin haber sufrido un EvCV presentan alto RCV.
Quizás podría plantearse si es más adecuado antiagregar en función del grado de RCV.


Selak V, Jackson R, Poppe K. Personalized Prediction of Cardiovascular Benefits and Bleeding Harms From Aspirin for Primary Prevention. A Benefit–Harm Analysis. Ann Intern Med. 2019 Sep 17. doi: 10.7326/M19-1132.


https://aspirinbenefitharmcalculator.shinyapps.io/calculator

Revisión sistemática del ácido acetilsalicílico en prevención primaria con eventos cardiovasculares y hemorrágicos.

Revisión sistemática del ácido acetilsalicílico en prevención primaria con eventos  cardiovasculares y  hemorrágicos.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente@JoanBarrot

El uso del ácido acetilsalicílico (aspirina -AAS) en pacientes sin enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (ECVa)  se asocia con un menor riesgo de eventos cardiovasculares (CV), un mayor riesgo de hemorragia grave y sin efecto sobre el riesgo de cáncer. Sin embargo , todavía algunas Guías de Práctica Clínica (GPC) dudan en cómo aplicar estas evidencias. En mi opinión, nada justifica el uso de AAS en prevención primaria. 
El beneficio de la aspirina en la prevención secundaria de ECVa está bien establecido; sin embargo, su uso en la prevención primaria sigue siendo controvertido, aunque los últimos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados el último año el Aspirin in Reducing Events in the Elderly -ASPREE- en ancianos , el A Study of Cardiovascular Events in Diabetes -ASCEND- en individuos con DM y  el el Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events -ARRIVE- en individuos con alto riesgo cardiovascular (RCV), (todos comentados en este blog) han demostrado inconsistentemente mejoras en los resultados CV con posibles beneficios contrarrestados por un mayor riesgo de hemorragia clínicamente significativa. El efecto general de esta incertidumbre ha sido una disminución en la prescripción de AAS para la prevención primaria en los últimos años.
El propósito de este metaanálisis fue evaluar la asociación del uso de AAS con eventos cardiovasculares (EvCV) y eventos de sangrado en poblaciones sin ECVa. 
El objetivo primario CV fue un objetivo compuesto de mortalidad CV (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) no mortal y accidente vásculocerebral (AVC) no mortal. El objetivo secundario: todas las causas de mortalidad, MCV, IAM , AVC total (isquémico ,hemorrágico) y AVC isquémico. El resultado del sangrado primario fue cualquier sangrado importante y el secundario (intracraneal y gastrointestinal). Se comparó el uso de AAS (exclusión de dosis mayor de 100 mg/día) vs no AAS.
Se incluyó a 13 ECA sobre 164.225 individuos sin ECVa con un seguimiento de 1.050.511 personas y  año. La edad media fue de 62 años, 47% hombres, 19% tenían diabetes (DM) y la media del RCV a los 10 años era del 9,2. El uso de AAS redujo el objetivo primario compuesto CV (57,1 /10.000 participantes-año  con AAS y 61,4 /10.000 participantes-año sin AAS);un hazard ratio (HR), 0,89 (IC 95% 0,84-0,95); una reducción del riesgo absoluto 0,38% (IC 95%, 0,20 -0,55%); con un número necesario a tratar (NNT) de  265.
El uso de AAS no se asoció a reducciones de todas las causas de mortalidad HR 0,94 (IC 95%  0,88-1,01) o MCV,  HR 0,94 (IC 95%  0,83-1,05) vs no AAS. El uso de AAS se asocia a reducción de IAM, HR 0,85 (IC 95%  0,73-0,99) y AVC isquémico HR 0,81 (IC 95%  0,76-0,87). El uso de AAS se asoció con un mayor riesgo de hemorragias graves en comparación con ninguna AAS (23,1 /10.000 participantes-año con AAS y 16,4 / 10.000 participantes-año sin AAS), el HR, 1,43 (IC 95% [IC 95% 1,30 – 1,56); aumento del riesgo absoluto 0,47% (IC 95%, 0,34-0,62%]; con una NNT 210. Un incremento de hemorragias intracraneales HR 1,34 (IC 95%  1,14-1,57) y gastrointestinales  HR 1,56 (IC 95% 1,38-1,78) .
El uso de AAS se asoció con reducciones en el objetivo primario compuesto CV y aumentos en los riesgos de hemorragia mayor en poblaciones de bajo y alto RCV y también en individuos con DM. No hubo diferencia significativa en la incidencia del cáncer HR 1,01 (IC 95%  0,93-1,08) o la mortalidad por cáncer HR 1,03 (IC 95% 0,96-1,11) con AAS vs sin AAS.
Este estudio tiene varias limitaciones. Primero, las limitaciones inherentes de los metaanálisis con la calidad de los datos informados. Otro son las diferentes dosis diarias totales de AAS utilizada que varía de 50 mg a 500 mg, aunque la mayoría usó dosis de 75 mg a 100 mg al día.


Zheng SL, Roddick AJ. Association of Aspirin Use for Primary Prevention With 
Cardiovascular Events and Bleeding Events: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2019 Jan 22;321(3):277-287. doi: 10.1001/jama.2018.20578.

McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, Lockery JE, Wolfe R, Reid CM, et al; ASPREE InvestigatorGroup. Effect of AspirinonAll-Cause Mortality in theHealthyElderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1803955. [Epubahead of print].

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Personswith Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epubahead of print]

AntithromboticTrialists’ Collaboration. Aspirin in theprimary and secondaryprevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data fromrandomisedtrials. Lancet 2009; 373: 1849-60.

Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, Howard G, Pearson TA, Rothwell PM, Ruilope LM, Tendera M, Tognoni G; ARRIVE Executive. Use of aspirinto reduce risk of initial vascular events in patients at moderaterisk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X. [Epubahead of print]

La aspirina en personas mayores aumenta la mortalidad a expensas del cáncer

La aspirina en personas mayores aumenta la mortalidad a expensas del cáncer

Los estudios  sobre la utilización de la aspirina (ácido acetilsalicilico, AAS) en prevención primaria cardiovascular (CV) es recurrente. Es uno de esos temas antiguos que de vez en cuando vuelven a salir a la palestra. En este sentido hemos comentado diversos artículos actuales que vuelven sobre el tema.
El estudio  ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events) que investigó la eficacia de  100 mg de AAS frente a placebo en la reducción de la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo cerebral (AVC), en pacientes con riesgo cardiovascular (RCV ) coronario moderado mostró como que la tasas de eventos CV (EvCV)  fue inferior a lo esperado y que sus resultados no respaldaban la utilización de la AAS en prevención primaria, habida cuenta que el riesgo de sangrado fue doble en el grupo de la AAS, y aunque leve, se demostró mayor mortalidad en un grupo que en otro.
Clásicamente el metaanálisis de la Antithrombotic Trialists’ Collaboration (ATC), con 95.000 individuos de 6 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en prevención primaria, había mostrado como  la administración de AAS permitió reducir el riesgo relativo (RR) en un 12% (IC 95% 6-18) de EvCV frente a los controles. En el grupo de intervención el 50% tuvo un riesgo aumentado de sangrado. En este sentido, en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) el estudio ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes), un ECA sobre 15.480 individuos y durante un seguimiento de 7,4 años, mostró unas tasas de riesgo (rate ratio, RR) del  0,88 (IC 95% 0,79-0,97, p 0,01),  al tiempo que las hemorragias graves aumentaron  RR fue de 1,29 (IC 95% 1,09-1,52; p 0,003), siendo la mayoría hemorragia gastrointestinales (HGI). Concluían que el AAS reduce el riesgo de EvCV en un 12% en personas con DM sin ECV previa, valor idéntico al del metaanálisis ATC.
Sin embargo, hoy hablamos de las personas mayores con el Aspirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE).  Un ECA que incluye a 19114 pacientes residentes en la comunidad mayores de 70 años (mayores de 65 en individuos de raza negra o hispanos) provenientes de EEUU o de Australia, sin enfermedad cardiovascular (ECV) previa,  demencia o incapacidad, que fueron aleatorizados a recibir 100 mg de AAS (9525) con cubierta entérica  o placebo (9589).
El objetivo principal fuer la supervivencia libre de discapacidad,  definida como la supervivencia  sin demencia, o discapacidad física permanente.
El estudio fue parado en junio del 2017, a requerimiento de la National Institute on Aging habida cuenta que la fuerza del análisis mostraba a ese momento que su continuación  era improbable que mostrara beneficios  en relación al objetivo primario. Así, 1052 defunciones ocurrieron durante una media  4,7 años de seguimiento.
El riesgo de muerte por cualquier causa (MCC) en el grupo de la AAS por 1000 personas y año fue de 12,7 y de  11,1 por 1000 personas en el grupo placebo por lo que el hazard ratio (HR) fue de 1,14 (IC 95% 1.01-1.29). El cáncer fue el mayor contribuidor de la mortalidad en el grupo de la AAS, existiendo un exceso de 1,6 fallecimientos por 1000 personas y año. Así las muertes relacionadas con el cáncer ocurrieron en un 3,1% en el grupo de la AAS y de 2,3% en aquellos del grupo placebo HR 1,31 (IC 95% 1,10 -1,56). Si bien es cierto que tanto la MCC como por cáncer fueron similares los tres primeros años, divergiendo a partir de este momento; al ser interrumpido antes de su finalización no sabemos cuál hubiera sido su resultado a más  “largo plazo”. No hubo una causa específica de cáncer implicado ni pudo implicarse como causa de la muerte a la hemorragia, lo que no deja de sorprender.
Por otro lado, este estudio contradice todos aquellos que muestran a la AAS como protectora del cáncer.
Concluyen que en ancianos sanos mayores y sin ECV previa la prescripción de AAS frente a placebo aumenta la MCC (componente del objetivo primario)  principalmente a expensas del cáncer.  No prolonga, por tanto, la supervivencia libre de discapacidad  entre los pacientes ancianos .

McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, Lockery JE, Wolfe R, Reid CM, et al; ASPREE Investigator Group. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1803955. [Epub ahead of print].

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60.

Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, Howard G, Pearson TA, Rothwell PM, Ruilope LM, Tendera M, Tognoni G; ARRIVE Executive. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X. [Epub ahead of print]

Los efectos cardiovasculares de la aspirina en pacientes con diabetes tipo 2 se contrarestan con sus efectos hemorrágicos

Los efectos cardiovasculares de la aspirina en pacientes con diabetes tipo 2 se contrarestan con sus efectos hemorrágicos


Últimamente el tema de la aspirina (AAS) es redundante. Ello no quita que toda la evidencia en la AAS en prevención primaria  sea bienvenida pues aún hoy no existen posiciones concluyentes.
No cabe duda del papel de la AAS  en pacientes con eventos cardiovasculares (EvCV) previos pero no así en aquellos en los que solo existen factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y su riesgo cardiovascular (RCV) es moderado.
En el paciente con diabetes (DM), al ser su RCV dos o tres veces superior al de personas sin esta condición y contar con una evidencias aún más limitadas, todo lo que se investigue sobre la utilización de este fármaco es bienvenido.
Hace escasos días hablamos del estudio  ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events) que investigó la eficacia de  un comprimido con cubierta entérica de 100 mg de AAS frente a placebo en la reducción de la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo cerebral (AVC), en pacientes con RCV  coronario moderado definido como entre el 10-20% a los 10 años sin diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Sorprendió, por un lado que la tasas de eventos fue mucho más baja de lo esperado (se esperaban 1500 y se contabilizaron 550) achacado que 2/3 de los participantes utilizaban antihipertensivos y la mitad hipolipemiantes, y que sus resultados no respaldaban la utilización de la AAS en prevención primaria, habida cuenta que el 
el riesgo de sangrado fue doble en el grupo de la AAS, y aunque leve, se demostró mayor mortalidad en un grupo que en otro.
También comentamos que estamos pendientes del   ASPREE (ASPirin in Reducing Events in the Elderly) en personas mayores de 70 años con un RCV mayor que la media de su edad, y que comentaremos más adelante.
Hoy nos toca hablar de la AAS en el paciente con DM2.
Sabemos por el metaanálisis de la Antithrombotic Trialists’ Collaboration (ATC), que estudió a 95.000 individuos de 6 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en prevención primaria, que la administración de AAS permitió reducir el riesgo relativo (RR) en un 12% (IC 95% 6-18) de EvCV frente a los controles. En éste el 50% tuvo un riesgo aumentado de sangrado frente a los controles, lo que limitó los beneficios CV de la AAS.
Desde entonces se han publicado 4 ECA sobre el uso de la AAS en prevención primaria, de los que solo dos se ceñían a pacientes con DM; ninguno de ellos mostró datos claros sobre el riesgo de sangrado, de modo que fue difícil establecer un balance de riesgo/beneficio en la utilización de la AAS en estos pacientes.
Por otro lado existe la creencia de que el paciente con DM2 es “resistente” a los efectos de la AAS, algo que conviene contrastar.
Es por ello que se realizó el estudio ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes), un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que intentó evaluar la eficacia y la seguridad de comprimidos con cubierta entérica de AAS a dosis de 100 mg diarios en comparación con placebo, en pacientes con DM2 sin enfermedad cardiovascular (ECV) al inicio del estudio y durante un seguimiento de 7,4 años.
A su vez se utilizó el diseño del ECA para aleatorizar a los pacientes en ácidos grasos omega-3(1gr) o placebo.
El objetivo primario de eficacia fue determinar el primer EvCV (fuera IAM, AVC o muerte por cualquier causa -MCC- excluida la hemorragia intracraneal). El primer objetivo primario de seguridad  fue determinar el primer sangrado importante (fuera hemorragia intracraneal, hemorragia que amenazara la visión en el ojo, la hemorragia gastrointestinal -HGI- u otra hemorragia grave).
Como objetivo secundario el cáncer de tracto gastrointestinal.
Se introdujeron a 15.480 individuos en la aleatorización con un seguimiento medio de 7,4 años. En este período de tiempo 658 participantes (8,5%) del grupo de la AAS y 743 (9,6%) del grupo del placebo tuvieron un EvCV, la razón de tasas (rate ratio, RR) fue de  0,88 (IC 95% 0,79-0,97, p 0,01). 
En sentido inverso, las hemorragias graves sucedieron en 314 (4,1%) individuos del grupo de AAS y en 245(3,2%) del grupo placebo, la RR fue de 1,29 (IC 95% 1,09-1,52; p 0,003), siendo la mayoría hemorragia gastrointestinales (HGI) y otros hemorragias extracraneales.
En cuanto al objetivo secundario, no se encontraron diferencias significativas en el cáncer gastrointestinal entre el grupo de AAS (157, -2%-) y el grupo placebo (158, -2%-) u otro tipo de cánceres.
Concluyen que la AAS reduce el riesgo de EvCV en un 12% en personas con DM sin ECV previa, valor idéntico al del metaanálisis ATC, con la salvedad que en la actualidad los pacientes tomaban más fármacos en prevención CV (estatinas, antihipertensivos). Por ello, este estudio tiene la importancia del número de pacientes analizados (15.480) durante el tiempo seguido (7,4 años), en el contexto actual de nuestros pacientes y llegando a unos resultados parecidos, lo que apoya la efectividad de la AAS en pacientes con DM2. Sin embargo, la AAS continua siendo causa de eventos hemorrágicos graves (un 10% a los 5 años, 29%). En riesgos absolutos un efecto contrarestó el otro, pues se necesitaron tratar a 91 pacientes para evitar un EvCV y a 112 para producir un evento hemorrágico grave. 
Este estudio no apoya, el anterior de Rothwell et al, y ya comentado en este blog sobre la baja efectividad de  las bajas dosis de AAS en pacientes con peso corporal superior a 70 kg (análisis de subgrupos).
Falta valorar si la utilización de inhibidores de la bomba de protones junto a la AAS hubiera podido cambiar estos resultados.
En los 7 años de seguimiento no se pudo demostrar que la AAS redujera los eventos de cáncer gastronintestinal o en otro lugar del cuerpo.

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60.

Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, Howard G, Pearson TA, Rothwell PM, Ruilope LM, Tendera M, Tognoni G; ARRIVE Executive. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X. [Epub ahead of print]

Rothwell, PMCook, NRGaziano, JM et al.  Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2018; (published online July 12.) (published online July 12.)

No se respalda la utilización de la aspirina en prevención primaria cardiovascular del paciente sin diabetes . Estudio ARRIVE

No se respalda la utilización de la aspirina en prevención primaria cardiovascular del paciente sin diabetes . Estudio ARRIVE


El tema de la aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS) ultimamente está dando que hablar. Ya comentamos el estudio de Rothwell et al que ponía el dedo en la llaga de la individualización de la dosis como causa de efectividad o efectos secundarios, dejando claro que 100 mg no sirven para todo el mundo, y últimamente se ha publicado el estudio  A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes (ASCEND) en pacientes con riesgo cardiovascular (RCV) moderado con diabetes (DM), del que hablaremos más adelante. Y estamos pendientes del   ASPREE (ASPirin in Reducing Events in the Elderly) en personas mayores de 70 años con un RCV mayor que la media de su edad.
Como comentamos el papel del AAS en prevención secundaria tanto coronaria como cerebrovascular está bien documentado, no así en prevención primaria donde el balance de efectos secundarios tipo hemorragia con la prevención de eventos cardiovasculares (EvCV) no siempre justifica su prescripción.
Al margen de las consideraciones de  Rothwell et al, las Guías de Práctica Clínica (GPC) siguen recomendando dosis de 75-100 mg de AAS en pacientes con riesgo cardiovascular (RCV), independientemente del peso corporal, sea enfermedad cardiovascular (ECV) en general, sea infarto agudo de miocardio (IAM) o accidente vásculocerebral (AVC) superior al 20% a los 10 años. Por debajo de este RCV sigue siendo controvertido pues el riesgo de hemorragia (sea digestiva, AVC, epistaxis...) puede ensombrecer los resultados. Los estudios realizados en este sentido antes del 2005 (6 ensayos clínicos aleatorizados, ECA) apoyaron la utilización de 75-100 mg de AAS  en la prevención de IAM y AVC con riesgos inferiores al 10%. Sin embargo, a partir del 2005, otros 6 ECA fueron menos rotundos en los resultados generando recomendaciones en contra de su utilización en prevención primaria.
Con todo, señalan que existe aún un cierto desconocimiento sobre los beneficios/riesgos de la utilización de la AAS en paciente con RCV moderado.
El estudio  ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events) investigó la eficacia de  un comprimido con cubierta entérica de 100 mg de AAS frente a placebo en la reducción de la incidencia de IAM, AVC, en pacientes con RCV  coronario moderado definido como entre el 10-20% a los 10 años sin DM2. 
El objetivo del ARRIVE fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de la AAS en estos pacientes en un escenario de reducción del RCV poblacional.
Se trató de un ECA multicéntrico de prevención primaria realizado en Alemania, Italia, Polonia, España, Reino Unido y Estados Unidos, en consultas de Atención Primaria (AP),
El caso proceso de estudio fueron varones  mayores de 55 años con dos o más FRCV y mujeres de más de  60 años con tres o más FRCV, es decir, con un RVC medio considerado moderado según los diferentes FRCV específicos. El RCV estimado fue de alrededor del 14% para EvCV fatal y del 17% para EvCV no fatal
Se excluyeron los pacientes con DM o alto riesgo de sangrado.
Se aleatorizaron 1/1 a recibir el comprimido con cubierta entérica de AAS o placebo diariamente. El objetivo primario se definió como el tiempo hasta la aparición de episodio de MCV, IAM, angina inestable, AVC  o ataque isquémico transitorio (AIT). Los objetivos de seguridad fueron los eventos hemorrágicos y la incidencia de otros eventos adversos.
Participaron 12.546 pacientes entre julio del 2007 y noviembre del 2016 que fueron aleatorizados a AAS (6.270) o placebo (6.276) en 501 lugares distintos. 
Tras un seguimiento medio de 60 meses y un análisis por intención de tratar se detectaron 269 casos que cumplieron el objetivo primario (4,29%) en el grupo de AAS y 281 (4,48%) en el grupo de placebo, siendo la tasa de riesgo, en forma de hazard ratio (HR) de 0,96 (IC 95%,  0,81–1,13; p=0,6038).
Los eventos hemorrágicos (mayormente leves) fueron 61 (0,97%) en el grupo de la AAS y de 29 (0,46%) en el grupo placebo, HR 2,11 (IC 95% 1,36–3,28; p=0,0007).
La incidencia global de eventos adversos graves fue parecida entre ambos grupos 1266 (20,19%) en el grupo de la AAS y de 1311 (20,89%) en el grupo placebo.
Se documentaron 321 fallecimientos en la población según intención de tratar, de éstas 160 (2,55%) fueron en el grupo de la AAS y 161 (2,57%) en el grupo placebo.
Sorprendió que la tasas de eventos fue mucho más baja de lo esperado (se esperaban 1500 y se contabilizaron 550) en este tipo de estudios que podría deberse a otros tratamientos utilizados concomitantemente en la actualidad. Así 2/3 utilizaban antihipertensivos y la mitad hipolipemiantes.
Estos datos no apoyan la utilización de la AAS en prevención primaria, si bien es cierto que la AAS sería capaz de reducir el riesgo del primer IAM y no el AVC.  
En cuanto al riesgo de sangrado, aunque el doble en el grupo de la AAS fue leve, pero se demostró mayor mortalidad en un grupo que en otro.

Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, Howard G, Pearson TA, Rothwell PM, Ruilope LM, Tendera M, Tognoni G; ARRIVE Executive. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X. [Epub ahead of print]


Rothwell, PMCook, NRGaziano, JM et al.  Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2018; (published online July 12.) (published online July 12.)