jueves, 30 de agosto de 2018

La acción antiagregante de la aspirina depende del tamaño corporal

La acción antiagregante de la aspirina depende del tamaño corporal

El tema de la aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS) en prevención primaria cardiovascular (CV) es controvertido. Hoy por hoy su administración se plantea si el riesgo cardiovascular (RCV) es alto, si bien es cierto que al parecer no todos los pacientes responden de la misma manera.
La AAS actua inhibiendo la agregación de las plaquetas al generar una acetilación irreversible de la enzima ciclooxigenasa (COX-1) con lo que se produce una inhibición completa de la producción del tromboexano en las plaquetas. Este mecanismo da la sensación que debería producir una reducción significativa de los eventos CV (EvCV), sin embargo la reducción del RCV en general es muy leve, por lo que en la actualidad se apuesta combinarlo con otros fármacos anticoagulantes.
Las diferencias en su acción, apuntan, podrían encontrarse en que la administración de la aspirina en su acción antiagregante se realiza con una o dos dosis fijas (100 o 300 mg) independiente del tamaño corporal del paciente, y que los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) se han realizado con estas dosis al margen de esta situación.
La AAS tras su ingestión es rápidamente desacetilazada por las esterasas de la pared intestinal, plasma, hematíes  y en el hígado, de ahí que la concentración de una dosis fija de AAS en la circulación sistémica dependerá de diversos factores relacionados  con el tamaño de dichos tejidos  que habitualmente se correlaciona con el tamaño corporal magro.  Con todo, el 50% de las dosis oral administrada alcanza la circulación portal pudiendo inhibir las plaquetas circulantes . Pero, la utilización de dosis bajas de AAS  en pacientes con obesidad o con un  aumento del índice de masa corporal (IMC) incrementaría la activación del reemplazo  (turnover) plaquetar  asociado con la inhibición del COX-1 ; pero, por otro lado,  un incremento de la masa magra corporal reduciría la biodisponibilidad sistémica de la AAS.
En sentido contrario, altas dosis de AAS podrían superar estos escoyos de biodisponibilidad debidos al tamaño corporal, pero en pacientes con bajo peso podrían ser excesivos y reducir la producción de prostaciclina endotelial.  Todo ello plantea una disyuntiva difícil de solucionar, pero explicaría el porqué de que las bajas dosis prevendrían el accidente vásculo cerebral (AVC) solo en mujeres y altas dosis solo en varones, aún teniendo IMC parecidos…
El estudio que comentamos intenta evaluar los efectos del peso, altura, IMC y otras mediciones del tamaño corporal con la efectividad de altas y bajas dosis de AAS en prevención primaria de EvCV y con una validación en ensayos clínicos (ECA) en prevención secundaria del AVC. A su vez como las acciones en la prevención del cáncer por parte de la AAS dependen de la inhibición plaquetaria también investigaron los efectos a largo plazo de la aspirina en la prevención del cáncer colorectal y  en corto espacio de tiempo el riesgo de cualquier cáncer  que estuviera afectado por el peso y la altura.
Para ello se analizaron los efectos del peso corporal (estratos de 10 kg) y de la altura (espacios de 10 cm) y sus efectos sobre las bajas dosis (≤100 mg) o altas dosis (300–325 mg,  ≥500 mg) de AAS de ECA que la estudiaran en prevención primaria de EvCV. Se estratificó por edad, sexo y factores de riesgo CV (FRCV) y se validó en ECA de prevención secundaria para AVC y se evaluó si estas condiciones afectaban al efecto de la AAS en el riesgo de cáncer de colon a los 20 años  u otro tipo de cáncer.
Según se extrae de los 10 ECA analizados sobre la AAS en prevención primaria (117.279 individuos), el peso medio corporal de éstos varía hasta cuatro veces, yendo de los 60 kg a los 81,2 kg (p inferior a 0,0001).
En éstos la capacidad de la dosis de 75-100 mg de AAS de reducir los EvCV se redujo según el incremento ponderal (p de interacción 0,0072), fue beneficioso cuando el peso estuvo entre 50-69 Kg hazard ratio (HR) 0,75 (IC 95% 0,65–0,85), pero no cuando el peso superó los 70 kg HR 0,95 (0,86–1,04]; y un HR de 1,09 [0,93–1,29] en MCV.
Además la mortalidad aumentó en el primer EvCV en aquellos con baja dosis de AAS y peso superior a 70 kg, odds ratio (OR) 1,33 (IC 95% 1,08–1,64, p=0,0082).
Altas dosis de AAS (≥325 mg) tuvieron una interaccion contraria con el peso corporal (p de interacción 0,0013), reduciendo los EvCV solo en aquellos con el peso corporal más alto (p interacción 0,017).
Estos resultados fueron parecidos entre los hombres y las mujeres con diabetes mellitus (DM), en ECA con AAS en prevención secundaria y en relación con la altura (p interacción 0,0025 para EvCV).
En cuanto a la prevención del cáncer colorectal a largo plazo, la AAS fue también peso-dependiente (p interacción 0,038).
La estratificación por la talla corporal muestra beneficios y efectos adversos debidos al exceso de dosis, de tal modo que el riesgo de muerte súbita aumentó en pacientes que ingerían AAS con bajo peso para la dosis (p interacción 0,0018) y el riesgo de muerte por cualquier causa (MCC) se incrementó en personas con pesaban menos de 50 kg que recibían entre 75-100 mg de AAS HR 1,52 (IC 95% 1,04–2,21], p=0,031).
En personas de más de 70 años el riesgo de cáncer a los tres años se incrementó por la ingesta de AAS, HR 1,20 (1,03–1,47, p=0,02), especialmente en los que su peso era inferior a 70 kg kg HR 1,31 (1,07–1,61), y consecuentemente en las mujeres HR 1,44 (1,11–1,87, p=0,0069).
Concluyen que las bajas dosis de AAS (75-100 mg) solo serían efectivas en la prevención de EvCV cuando el peso del paciente fuera inferior a 70 kg, por lo que no beneficiaría al 80% de los varones y aproximadamente al 50% de las mujeres con un peso de 70 kg o superior.
Contrariamente altas dosis de AAS solo serían efectivas en pacientes con más de 70 kg.
Por último, habida cuenta que las acciones de la AAS irían más allá de la prevención CV, como el cáncer, y que estas también están influidas por el tamaño corporal, administrar una dosis fija tampoco sería recomendable y se debería buscar una estrategia más individualizada.
Unas conclusiones sorprendentes que nos hacen replantearnos la utilización de la AAS en nuestros pacientes,  pues por lo que vemos la mayoría de ellos tendrían una inhibición del tromboexano insuficiente para prevenir los EvCV . La biodisponibilidad de la AAS no apoyaría la utilización de aspirinas de liberación retardada o con recubrimiento entérico  en una dosis diaria en individuos con más de 70 kg. Serían preferibles dosis mayores (300 mg), aunque por el contrario aumentaríamos el riesgo de hemorragia en individuos de bajo peso.

Rothwell, PMCook, NRGaziano, JM et al.  Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2018; (published online July 12.) (published online July 12.)


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