EASD-Barcelona 2019-A vueltas con el estudio CAROLINA y la seguridad de las sulfonilureas.

EASD-Barcelona 2019-A vueltas con el estudio CAROLINA y la seguridad de las sulfonilureas.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

No por esperado es menos sorprendente los nuevos  datos del estudio  CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes (CAROLINA)  que se han presentado en el congreso European Association for the Study of Diabetes  (EASD) 2019. Este estudio ya comentado en este blog , es un estudio aleatorizado, doble ciego   en el que se enfrenta la rama de linagliptian (LINA) 5 mg con un comparador activo, en este caso glimepirida (SU) 1-4 mg/día. La selección de pacientes son SU-naïve con una HbA1c 6,5% –8,5% o previamente expuestos a SU (en monoterapia o en una régimen de combinación  inferior a 5 años) con HbA1c 6,5 –7,5%.
Un total de 6.041 pacientes fueron tratados con una duración media de la diabetes tipo 2  (DM2) de 6,3 años, un 40% mujeres, un 83% en tratamiento con metformina (MET) y ninguno con insulina (INS), 42% con eventos cardiovasculares (CV) (EvCV) previos, 37% con al menos un factor de riesgo CV (FRCV) clásico. En este tiempo hubo un 35-40% de pacientes que suspendieron el tratamiento prematuramente en ambas ramas.
No se ha objetivado ninguna diferencia en la incidencia de "Major Adverse Cardiovascular Events" -MACE-3 con un 11,8% (n 356 ) para la rama de LINA comparado al 12% (n 362) en el grupo de SU con un HR 0,98 (IC 95% 0,84-1,14) siendo las curvas llamativamente superponibles. En el objetivo secundario de MACE-4, un 13,2% para LINA versus 13,3% para SU, un HR 0,99 (IC 95% 0,86-1,14). Tampoco hay diferencias aparentes en ninguno de sus componentes; mortalidad de todas las causas (MCC) HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06), mortalidad CV (MCV) ,HR 1,00( IC 95% 0,81-1,24) y mortalidad no CV, HR 0,82 ( IC 95% 0,66-1,03). 

Bernard Zinman presentó el análisis exhaustivo de las hipoglucemias. La incidencia de eventos de hipoglucemia fue menor en el grupo de LINA que en el grupo de SU en todas las categorías de severidad de hipoglucemia predefinidas. Las tasas de hipoglucemia fueron de 2,3 eventos por 100 pacientes-año en el grupo de LINA y 11,1 por 100 pacientes-año en el SU (HR, 0,23 [IC 95%, 0,21-0,26]; p inferior a 0,001); tasas de hipoglucemia moderada ( glucemia inferior o igual a 70 mg ) o grave los eventos fueron 1,4 por 100 pacientes-año en el grupo LINA y 8,4 por 100 pacientes-año en el de la SU (HR, 0,18 [IC 95%, 0,15-0,21]; p inferior a 0,001).
Las tasas de eventos hipoglucémicos severos ( requiere de asistencia por otra persona) fueron de 0,07 por 100 pacientes-año en el grupo de LINA y 0,45 por 100 pacientes-año en de la SU (HR, 0,15 [IC 95%, 0,08-0,29]; p inferior a 0,001), y la hospitalización por hipoglucemia fue 0,01 por 100 pacientes-año en el grupo de LINA frente a 0,18 por 100 pacientes-año en el grupo SU (HR, 0,07 [IC del 95%, 0,02- 0,31]; p inferior a 0,001).
Al menos 1 episodio de eventos adversos hipoglucémicos ocurrió en 320 (10.6%) participantes en el grupo de LINA y 1.132 (37.7%) en el grupo de SU (HR, 0,23 [IC 95%, 0,21-0,26]).

En resumen, a pesar de todos los efectos adversos; el estudio CAROLINA proporciona una señal tranquilizadora de la seguridad y eficacia tanto de la Linagliptina, como no han encontrado un mayor riesgo de ECV (similar en el estudio TOSCA- Thiazolidinediones Or Sulfonylureas Cardiovascular Accidents Intervention Trial) cuando se usan SU como terapia de segunda línea agregada a la MET. 

Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, Zinman B, Espeland MA, WoerleHJ,et al ; CAROLINA Investigators. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Sep 19. doi: 10.1001/jama.2019.13772. [Epubahead of print]

ADA 2019. San Francisco: El estudio CAROLINA (CARdiovascular Outcomestudy of LINAgliptin versus glimepiride in patientswithtype 2 diabetes).

ADA 2019. San Francisco: El estudio CAROLINA (CARdiovascular Outcomestudy of LINAgliptin versus glimepiride in patientswithtype 2 diabetes).

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Hasta ahora queda clara la seguridad cardiovascular (CV) de los inhibidores de la dipeptidil-peptidada-4 (iDPP-4) a excepción de la mayor hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) de saxagliptina y también la seguridad de linagliptina (LINA) tras la publicación de los resultados del estudio CARMELINA hace pocos meses. El interés del estudio radica en que es el primer ensayo de seguridad CV con un comparador activo como glimepirida. Además, los resultados del estudio contribuirán a poner en claro la información tan controvertida sobre el perfil de seguridad CV de las sulfonilureas (SU). En febrero de este año Boehringer Ingelheim and Eli Lilly anunciaron que LINA cumplió el objetivo principal de no inferioridad versus glimepirida.
El ensayo CAROLINA (NCT01243424) es un estudio aleatorizado, doble ciego en el que se enfrenta la rama de LINA 5 mg con un comparador activo, en este caso glimepirida 1-4 mg/día. La selección de pacientes son SU-naïve con una HbA1c 6,5% –8,5% o previamente expuestos a SU (en monoterapia o en una régimen de combinación  inferior a 5 años) con HbA1c 6,5 –7,5%. El objetivo primario definido como no inferioridad para LINA versus glimepirida (SU) en el tiempo hasta el primer evento de muerte cardiovascular (MCV) , infarto de miocardio (IAM) no fatal o accidente cerebrovascular (AVC) no mortal (Major Adverse Cardiovascular Events -MACE-3).  El objetivo secundario, el MACE-4 (más hospitalización por angina inestable) y variables de control metabólico. 
Un total de 6.041 pacientes fueron tratados con una duración media de la diabetes tipo 2  (DM2) de 6,3 años, un 40% mujeres, un 83% en tratamiento con metformina (MET) y ninguno con insulina (INS), 42% con eventos CV (EvCV) previos, 37% con al menos un factor de riesgo CV (FRCV) clásico. En este tiempo hubo un 35-40% de pacientes que suspendieron el tratamiento prematuramente en ambas ramas.
No se ha objetivado ninguna diferencia en la incidencia de MACE-3 con un 11,8% (n 356 ) para la rama de Lina comparado al 12% (n 362) en el grupo de SU con un HR 0,98 (IC 95% 0,84-1,14) siendo las curvas llamativamente superponibles. En el objetivo secundario de MACE-4, un 13,2% para Lina versus 13,3% para SU, un HR 0,99 (IC 95% 0,86-1,14). Tampoco hay diferencias aparentes en ninguno de sus componentes; mortalidad de todas las causas (MCC) HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06), MCV ,HR 1,00( IC 95% 0,81-1,24) y mortalidad no CV, HR 0,82 ( IC 95% 0,66-1,03). 
Y en cuanto a los efectos metabólicos, nada sorprendente. Mismo grado de control glucémico, 1,5Kg menos en el brazo de lina y una reducción en la proporción de pacientes de sufrían hipoglucemias del 37,7% al 10,6%. Esta reducción del riesgo fue consistente en todas las categorías de hipoglucemia, incluida la hipoglucemia grave que requiere hospitalización. Siendo la frecuencia detectada de 11 eventos /100 pacientes-año en el brazo de glimepirida.
Los datos de seguridad fueron consistentes a los datos previos publicados.
En el estudio de Simpson et al en Lancet Diabetes Endocrino 2015  sólo la gliclazida salía airosa de la seguridad CV de las diferentes SU, la glimepirida presentaba un RR 0,79 (0,57-1,11) en mortalidad CV. La seguridad CV no podemos extenderla a toda la familia de las SU por la clara heterogeneidad de ésta, con el estudio la glimepirida parece aclarar las dudas acerca de la su seguridad CV además de la gliclazida (estudio ADVANCE). 
La individualización del tratamiento en nuestros pacientes es un arte, debemos priorizar el control metabólico, la seguridad CV y como no el coste entre otros.
A diferencia de otros estudios durante este congreso, el CAROLINA no ha contado con la publicación simultánea a una revista de impacto lo que disculpa algún error de síntesis.

Marx N, Rosenstock J, Kahn EK, Zinman B, Kastelein J, Lachin JM et al. Design and baseline characteristics of the CARdiovascularOutcome Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Type 2 Diabetes (CAROLINA).Diabetes & Vascular DiseaseResearch 2015, Vol. 12(3) 164–174.

Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51.

El CARMELINA con la linagliptina muestra su no inferioridad cardiovascular

El CARMELINA con la linagliptina muestra su no inferioridad cardiovascular

Hace algunos meses hablamos del estudio CARMELINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus) a raíz de una comunicación en el último Congreso del  European Association for the Study of Diabetes (EASD) celebrado en Berlin. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) frente a placebo, semejante a los publicados con otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4) como el Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR TIMI),  el  Exploring the Cardiovascular Safety of Therapies for Type 2 Diabetes (EXAMINE), o el Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS). De los  iDPP-4  que utilizamos, la  sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y la linagliptina, podríamos decir que es el último que faltaba para probar su no inferioridad CV, pues la vildagliptina no tiene estudio en marcha al no estar comercializada en EEUU.
El CARMELINA como adelantamos es un ECA que se ha realizado en 605 centros de 27 países y que incluyó a  6979 pacientes (edad media 65,9 años) con diabetes tipo 2 (DM2) con alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o con enfermedad renal y una HbA1c  entre 6,5-10%, que fueron aleatorizados a recibir linagliptina (5 mg) (3494)  un comprimido diario o placebo (3485)  añadido a su tratamiento habitual (otros antidiabéticos no insulínicos –ADNI- o insulina –INS). 
El alto RCV se definió como presentar historia de enfermedad coronaria, accidente vásculo-cerebral (AVC), o enfermedad arterial periférica. La micro o macro albuminuria como tener un ratio albumina/creatinina (AC) más alto de 30 mg/gr o equivalente. Alto riesgo renal se definió como presentar un filtrado glomerular estimado (FGe) entre 45-75 ml/min/1,73 m2 y un cociente AC superior a 200 mg o equivalente, o un FGe entre 15-45 ml/min/1,73 m2 independientemente del cociente AC. Los participantes que se encontraban en el último estadio renal, o terminal (ERT) o cuando su FGe estuvo por debajo de 15 ml/min/1,73 m2 o requirieron tratamiento mediante diálisis, fueron excluidos del estudio.
El objetivo primario fue determinar el efecto de la linagliptina  sobre los resultados CV y renales en pacientes con DM2  con alto RCV y eventos renales. Se determinó el tiempo hasta que ocurría un evento CV (EvCV) fuera muerte CV (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) o accidente vásculo-cerebral (AVC). El criterio de no inferioridad de la linagliptina frente a placebo se definió en el límite superior en los dos lados del cociente de riesgo (hazard ratio –HR) con el 95% de intervalo de confianza (IC) siendo menor del 1,3 de uno frente a otro.
El estudio se desarrolló hasta llegar a los 611  individuos con eventos que cumplieran los objetivos primarios, que en este caso fue una duración media de 2,2 años.
El objetivo secundario consistió en el tiempo hasta la muerte de causa renal, ERT, o una  reducción  ≥ 40% en el FGe desde el inicio.
De estos 5148 (73,8%) tenían ERC prevalente y 3990 (57,2%) una ECV establecida.
Durante una media de seguimiento de 2,2 años el resultado primario ocurrió en 434 de los 3494
(12,4%) del grupo de linagliptina y en 420 de 3485 (12,1%) del grupo placebo, así una diferencia de incidencia absoluta de 0,13 (IC 95%  −0,63 a 0,90; por 100 personas y año) un HR 1,02 (IC 95%
0,89-1,17; p inferior a 0,001 para no inferioridad). Así mismo,  la MCC  HR 0,98 (IC 95% 0,84-1,13) y la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) fue de HR 0,9 (IC 95% 0,74-1,08).
En cuanto al objetivo secundario la linagliptina no modificó el objetivo combinado renal de reducción sostenida ≥ 40% del FGe, la ERT o la muerte por enfermedad renal,  9,4% (327) en el grupo de la linagliptina y  8.8% (306) en el grupo placebo, o una diferencia absoluta de incidencia de 0,22 (IC 95% −0,52 a 0,97 por 100 personas y año) siendo el HR 1,04, (IC 95% 0,89-1,22). 
En cuanto a los eventos adversos sucedieron en 2697 (77,2%) en el grupo de la linagliptina y en 2723 (78,1%) en el grupo placebo. En cuanto a al menos un episodio de hipoglucemia 1036 (29,7%) y 1024 (29,4%) respectivamente. Y la pancreatitis aguda fue testimonial, 9 (0,3%) frente a 5 (0,1%) del placebo.
Como diferencia de otros ECA de no inferioridad el CARMELINA se ha hecho con una población en la la enfermedad renal era muy prevalente, así el 74% presentaba ERC, un 43% un FGe inferior a 45 ml/min/1,73 m2 y un 15,2% inferior a 30 ml/min/1,73 m2, que  junto con la alta tasa de EvCV demostrados hace que sea uno de los ECA con mayor RCV de los que se han realizado.
La conclusión es que la linagliptina añadida a la medicación habitual para la DM2 en población con alto riesgo CV y enfermedad renal demuestra su no inferioridad CV en un objetivo compuesto CV en una media de seguimiento de 2,2 años. A su vez no aumenta el riesgo de hospitalización por ICC lo que lo diferencia del SAVOR-TIMI 53 con saxagliptina, pero tampoco muestra beneficio CV ni a nivel renal en un objetivo compuesto.

Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, Cooper ME, Kahn SE, Marx N, et al; CARMELINA Investigators.Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk: The CARMELINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Nov 9. doi: 10.1001/jama.2018.18269. [Epub ahead of print]

-Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01897532

-Rosenstock J, Perkovic V, Alexander JH, Cooper ME, Marx N, Pencina MJ, et al; CARMELINA® investigators. Rationale, design, and baseline characteristics of the CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin (CARMELINA®): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in patients with type 2 diabetes and high cardio-renal risk. Cardiovasc Diabetol. 2018 Mar 14;17(1):39. doi: 10.1186/s12933-018-0682-3.

Cornel JH, Bakris GL, Stevens SR, Alvarsson M, Bax WA, Chuang LM, et al; TECOS Study Group.Effect of Sitagliptin on Kidney Function and Respective Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes: Outcomes From TECOS. Diabetes Care. 2016 Dec;39(12):2304-2310. Epub 2016 Oct 14.

EASD Berlin 2018: La linagliptina sería segura a nivel cardiovascular en población con alto riesgo cardiovascular y/o enfermedad renal. Estudio CARMELINA

EASD Berlin 2018: La linagliptina sería segura a nivel cardiovascular en población con alto riesgo cardiovascular y/o enfermedad renal. Estudio CARMELINA

Sobre los  inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4) hemos hablado largo y tendido. Sabemos que inhiben la enzima que degrada el péptido1 glucagon-like (GLP-1) incrementando los niveles de esta sustancia y con ello  la secreción insulínica posprandial  y reducen la secreción de glucagón. Los  iDPP-4 conocidos son la  sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y la linagliptina.  La potencias de éstos en asociación con la metformina (MET) es semejante a la de las sulfonilureas (SU) +MET,  como vimos en otro post con el fármaco que comentaremos la linagliptina (Gallwitz B et al), pero con menos hipoglucemias.
El comportamiento de los iDPP-4 en la enfermedad renal crónica (ERC) es correcto y efectivo por debajo de filtrados glomerulares estimados (FGe) de 60 ml/min/1,73 m2 en la reducción de la  HbA1c, con escasos eventos hipoglucémicos,  como vimos con Howse PM et al , aunque los estudios al respecto dan amplios intervalos de confianza cuando se refieren a mortalidad por cualquier causa (MCC),  enfermedad cardiovascular (ECV) y enfermedad renal terminal (ERT). Los estudios anteriores como el Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR TIMI),  el  Exploring the Cardiovascular Safety of Therapies for Type 2 Diabetes (EXAMINE), el Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)  aun existiendo subgrupos con ERC no dieron pie a extraer conclusiones categóricas en dichos subgrupos.
Por ello las conclusiones del Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA),  estudio de no inferioridad CV frente a placebo, presentado en el EASD en Berlin, aporta alguna luz al respecto.  
El CARMELINA es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) realizado en 27 países en 6980 pacientes (agosto del 2013) con diabetes tipo 2 (DM2) con alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o con enfermedad renal y una HbA1c  entre 6,5-10%, que fueron aleatorizados a recibir linagliptina un comprimido diario o placebo añadido a su tratamiento habitual según criterios de las Guías de Práctica Clínica (GPC). De estos 5148 (73,8%) tenían ERC prevalente y 3990 (57,2%) una ECV establecida.
El objetivo primario fue determinar el tiempo que ocurrió MCV, IAM no fatal o AVC no fatal.
El objetivo secundario estuvo compuesto por el primer  ERT, reducción de , ≥ 40% en el FGe desde el inicio o muerte de causa renal.
El estudio se desarrolló hasta llegar a los 611  individuos con eventos que cumplieran los objetivos primarios, que en este caso fue una duración media de 2,2 años.
El objetivo primario compuesto de MCV, IAM no fatal o AVC no fatal fue similar en ambos grupos, 12,4% (434) en el grupo de linagliptina frente a 12,1% (420) en el grupo placebo, o un  HR 1,02 (IC al 95% 0,89-1,17), de la misma forma que la MCC  HR 0,98 (IC al 95% 0,84-1,13) o la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) 6 % (209 ) del grupo de linagliptina frente al  6,5% (226) del placebo, HR 0,9 (IC al 05% 0,74-1,08). 
En cuanto al objetivo secundario la linagliptina no modificó el objetivo combinado renal de reducción sostenida ≥ 40% del FGe, la ERT o la muerte por enfermedad renal,  9,4% (327) en el grupo de la linagliptina y  8.8% (306) en el grupo placebo (HR 1,04, IC al 95% 0,89-1,22). 
A nivel renal la linagliptina redujo significativamente la progresión de la albuminuria HR 0,86, (IC al 95% 0,78-0,95, p  0,0034). 
La conclusión es que la linagliptina sería segura a nivel CV en población con alto riesgo CV y/ o ERC , no aumentando el riesgo de hospitalización por IC

-Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01897532
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01897532

-Rosenstock J, Perkovic V, Alexander JH, Cooper ME, Marx N, Pencina MJ, et al; CARMELINA® investigators. Rationale, design, and baseline characteristics of the CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin (CARMELINA®): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in patients with type 2 diabetes and high cardio-renal risk. Cardiovasc Diabetol. 2018 Mar 14;17(1):39. doi: 10.1186/s12933-018-0682-3.

- https://www.boehringer-ingelheim.com/CARMELINA

-Gallwitz B , Rosenstock J, Rauch T, Bhattacharya S, Patel S, von Eynatten M, et al 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trialThe Lancet, Early Online Publication, 28 June 2012 doi:10.1016/S0140-6736(12)60691-6

-Howse PM, Chibrikova LN, Twells LK, Barrett BJ, Gamble JM.  Safety and Efficacy of Incretin-Based Therapies in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and CKD: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2016 Nov;68(5):733-742. doi: 10.1053/j.ajkd.2016.06.014. Epub 2016 Aug 12. 

Cornel JH, Bakris GL, Stevens SR, Alvarsson M, Bax WA, Chuang LM, et al; TECOS Study Group.Effect of Sitagliptin on Kidney Function and Respective Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes: Outcomes From TECOS. Diabetes Care. 2016 Dec;39(12):2304-2310. Epub 2016 Oct 14.

Perspectivas actuales de los estudios de seguridad cardiovascular de los fármacos antidiabéticos a partir de los requerimientos de la Food and Drug Administration del 2008

Perspectivas actuales de los estudios de seguridad cardiovascular de los fármacos antidiabéticos a partir de los requerimientos de la Food and Drug Administration del 2008

La mortalidad cardiovascular (MCV) supone el 60% de la mortalidad  para el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) lo que hace que sea un tema que preocupe. Se trata de una complicación final en la evolución de la DM2 que puede o no estar agravada por los fármacos antidiabéticos.  Por ello y tras el affaire de la rosiglitazona en el 2008, la Food and Drug Administration (FDA) y posteriormente la  European Medicines Agency (EMA) obligaron a que las nuevas moléculas que se pretendieran comercializar presentaran estudios de seguridad cardiovascular (ESCV) en forma de grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) sobre pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV).
Ya era conocido desde incluso antes del  United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) (1977) las diferencias entre los RCV según las moléculas en tratamiento intensivo (metformina -MET-, sulfonilureas -SU- o la insulina). O metaanálisis posteriores mostraban de como la combinación de la MET+SU empeoraba el RCV en vez de mejorarlo, o de que la rosiglitazona incrementaba el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) o de insuficiencia cardíaca (IC). En este aspecto el estudio  RECORD no avaló los resultados en el IAM de la rosiglitazona, pero metanálisis incluyendo dicho ECA instaron a retirar este fármaco en Europa.
Los requisitos que la FDA marcó desde entonces y que deben cumplir los  ESCV incluyen entre otros: 
1.-Descartar un RCV inaceptable en  ECA de la molécula con dos grupos (intervención y control) en base a no superar el 95% del intervalo de confianza del 1,8 del RR (risk ratio) antes de la aprobación de la misma y un 1,3 del RR tras ésta en eventos cardiovasculares mayores (ECV) frente al grupo control.
2.- Cuando se hace metaanálisis de los ECA se necesita cumplir con los requisitos anteriores
3.- Los pacientes incluidos en los  ESCV deben ser de alto RCV, incluyendo a aquellos con enfermedad cardíaca avanzada, ancianos y aquellos con insuficiencia renal.
4.- Los ECA deben incluir al menos 2 años de resultados en ECV.
5.- Se deben realizar estudios prospectivos sobre ECV en fase 2 y 3.
Estos estudios incluyen la MCV, el IAM, el accidente vásculo-cerebral (AVC), la hospitalización por síndrome coronario agudo, por revascularización coronaria y otros objetivos. Para evitar resultados equívocos todos ellos han de fijar como objetivo glucémicos los aceptados por la comunidad científica.
Desde que la FDA y la EMA introdujeran estos requisitos que deben cumplir los nuevos fármacos antidiabéticos, 15  ESCV fueron iniciados, de los que de 7 de ellos ya se tienen resultados, concluyendo el último en el 2020. Se trata de estudios multicéntricos con gran cantidad de población introducida que minimice la variabilidad, así como con la inclusión de diversos grupos raciales. El seguimiento de los mismos es de alrededor de 2,5 años.
En este documento se analizan los resultados de los estudios publicados hasta la fecha, sean el SAVOR-TIMI, TECOS, ELIXA, EXAMINE, EMPAREG OUTCOME, LEADER y el SUSTAIN-6.
Se establecen las diferencias en el diseño (rango de edad), en la población introducida, sea según gravedad CV, por ejemplo en el EXAMINE y el  ELIXA son pacientes que han padecido un síndrome coronario agudo; y otras variables estudiadas (pancreatitis, hipoglucemias, efectos renales o microvasculares...).
En general, los estudios con saxagliptina (SAVOR-TIMI), sitagliptina (TECOS), lixisenatide (ELIXA) y con la alogliptin (EXAMINE) el objetivo compuesto primario no difiere del grupo placebo, confirmando la no inferioridad CV de estos tratamientos y su  seguridad CV.
Sin embargo, el  EMPA-REG OUTCOME (empagliflocina) mostro su superioridad (HR 0.86) y el LEADER (liraglutide) también (HR 0,87), básicamente a expensas de los resultados en MCV. 
El SUSTAIN-6 con semaglutide, el último publicado, mostró también la superioridad frente al placebo (HR 0,74), pero diferenciándose de los dos anteriores en que sus resultados no se debieron fundamentalmente a la MCV si no a los AVC (HR 0,61). Una variable que aumentó (empeoró) sorprendentemente en el  EMPA-REG OUTCOME
En la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) existen diferencias, pues los estudios  EXAMINE (según este documento), TECOS, ELIXA, SUSTAIN-6 y el LEADER no muestran diferencias frente a placebo, ni tampoco disminuyen la hospitalización por esta causa, el estudio  SAVOR-TIMI (saxagliptina), sin embargo aumentó las tasas de hospitalización por ICC (HR 1,27), al tiempo que el  EMPA-REG OUTCOME las reducía (HR 0,61).
Un estudio interesante que hace un repaso riguroso de esta cuestión

Schnell O, Rydén L, Standl E, Ceriello A; D&CVD EASD Study Group. Current perspectives on cardiovascular outcome trials in diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2016 Oct 1;15(1):139.

Parecida eficacia a los dos años entre la asociación de metformina-glimepirida o metformina-linagliptina

Parecida eficacia a los dos años  entre la asociación de metformina-glimepirida o metformina-linagliptina

Los  inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), son una de  las últimas incorporaciones a nuestro arsenal terapéutico oral hipoglucemiante. Los inhibidores de los DPP-4 actuan inhibiendo la enzima que degrada el péptido1 glucagon-like (GLP-1) incrementando los niveles de éste. Los inhibidores de los DPP-4 conocidos son la  sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y la linagliptina, e incrementan la secreción insulínica posprandial (el llamado efecto incretínico) al tiempo que reducen la secreción de glucagón. Sin embargo, su potencia hipoglucemiante en solitario no es mayor a otros antidiabéticos orales –ADO- utilizados hasta el momento. Su asociación con metformina (MET) mejora su potencia, pero no supera  la asociación clásica de MET con sulfoniureas (SU). Asociación propuesta en segundo escalón en las Guías de Práctica Clínica, cuando la MET no consigue mantener la HbA1c en buen control metabólico. Por ello, es éste un tema importante dada la posibilidad de que esta asociación  pudiera ser una alternativa a las SU, debido a sus efectos adversos del tipo ganancia ponderal, posibilidad de hipoglucemias y en último término, por esta posibilidad, aumento del riesgo cardiovascular. En este caso se comparan un inhibidor de los DDP-4, la linagliptina, con una SU tipo (glimepirida).
Se trata de un ensayo clínico doble ciego, multicéntrico (209 lugares) en 16 países,  de no inferioridad a dos años, en diabéticos tipo 2 (DM2) entre 18-80 años, IMC igual o menor a 40 kg/m²,  con HbA1c entre 6.5-10.0% tratados con MET (1500 mg o más) sola o con otros ADO (se hizo un lavado de los mismos durante el cribado) con una aleatorización 1:1; un grupo (777) tratado con linagliptina (5 mg) y el otro ( 775) con glimepirida (1-4 mg) vía oral y una vez al día, durante 104 semanas (análisis previo de seguridad a las 52 semanas).
El objetivo primario fue el cambio en la HbA1c al finalizar el período. Se valoró por tanto la eficacia, seguridad y los efectos cardiovasculares de dicha asociación.
Las reducciones en los niveles de HbA1c (basal 7,69%, DE 0,03, en ambos grupos) fueron parecidas entre el grupo de linagliptina −0,16% (DE 0,03) y en el de la glimepirida −0,36% (DE 0,03). El criterio de no inferioridad se definió previamente  en un margen del 0.35% y la diferencia encontrada entre ambos fue del 0,20% (IC 97,5% 0,09–0,30).
Las hipoglucemias fueron escasas entre ambos grupos, pero inferiores con linagliptina,  siendo de 58 [7%] en los 776 de linagliptina frente a  280 [36%] de los 775 pacientes de la glimepirida (p inferior a 0,0001). La hipoglucemia grave se presentó en 1 ( inferior al 1%) en el grupo de linagliptina frente a  12 (2%) en el de la glimepirida. De la misma forma,  el grupo de la linagliptina tuvo menos eventos cardiovasculares, 12 frente a 26 de la glimepirida; riesgo relativo 0,46, (IC 95%  0,23–0,91, p=0,0213). Con ello se muestra la bondad de la molécula a los dos años de funcionamiento y de que su asociación con MET tiene una potencia parecida a la  asociación de MET con glimepirida. Unas conclusiones a tener en cuenta.

Gallwitz B , Rosenstock J, Rauch T, Bhattacharya S, Patel S, von Eynatten M, et al 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trial
The Lancet, Early Online Publication, 28 June 2012 doi:10.1016/S0140-6736(12)60691-6