domingo, 7 de octubre de 2018

EASD Berlin 2018: La linagliptina sería segura a nivel cardiovascular en población con alto riesgo cardiovascular y/o enfermedad renal. Estudio CARMELINA

EASD Berlin 2018: La linagliptina sería segura a nivel cardiovascular en población con alto riesgo cardiovascular y/o enfermedad renal. Estudio CARMELINA

Sobre los  inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4) hemos hablado largo y tendido. Sabemos que inhiben la enzima que degrada el péptido1 glucagon-like (GLP-1) incrementando los niveles de esta sustancia y con ello  la secreción insulínica posprandial  y reducen la secreción de glucagón. Los  iDPP-4 conocidos son la  sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y la linagliptina.  La potencias de éstos en asociación con la metformina (MET) es semejante a la de las sulfonilureas (SU) +MET,  como vimos en otro post con el fármaco que comentaremos la linagliptina (Gallwitz B et al), pero con menos hipoglucemias.
El comportamiento de los iDPP-4 en la enfermedad renal crónica (ERC) es correcto y efectivo por debajo de filtrados glomerulares estimados (FGe) de 60 ml/min/1,73 m2 en la reducción de la  HbA1c, con escasos eventos hipoglucémicos,  como vimos con Howse PM et al , aunque los estudios al respecto dan amplios intervalos de confianza cuando se refieren a mortalidad por cualquier causa (MCC),  enfermedad cardiovascular (ECV) y enfermedad renal terminal (ERT). Los estudios anteriores como el Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR TIMI),  el  Exploring the Cardiovascular Safety of Therapies for Type 2 Diabetes (EXAMINE), el Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)  aun existiendo subgrupos con ERC no dieron pie a extraer conclusiones categóricas en dichos subgrupos.
Por ello las conclusiones del Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA),  estudio de no inferioridad CV frente a placebo, presentado en el EASD en Berlin, aporta alguna luz al respecto.  
El CARMELINA es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) realizado en 27 países en 6980 pacientes (agosto del 2013) con diabetes tipo 2 (DM2) con alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o con enfermedad renal y una HbA1c  entre 6,5-10%, que fueron aleatorizados a recibir linagliptina un comprimido diario o placebo añadido a su tratamiento habitual según criterios de las Guías de Práctica Clínica (GPC). De estos 5148 (73,8%) tenían ERC prevalente y 3990 (57,2%) una ECV establecida.
El objetivo primario fue determinar el tiempo que ocurrió MCV, IAM no fatal o AVC no fatal.
El objetivo secundario estuvo compuesto por el primer  ERT, reducción de , ≥ 40% en el FGe desde el inicio o muerte de causa renal.
El estudio se desarrolló hasta llegar a los 611  individuos con eventos que cumplieran los objetivos primarios, que en este caso fue una duración media de 2,2 años.
El objetivo primario compuesto de MCV, IAM no fatal o AVC no fatal fue similar en ambos grupos, 12,4% (434) en el grupo de linagliptina frente a 12,1% (420) en el grupo placebo, o un  HR 1,02 (IC al 95% 0,89-1,17), de la misma forma que la MCC  HR 0,98 (IC al 95% 0,84-1,13) o la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) 6 % (209 ) del grupo de linagliptina frente al  6,5% (226) del placebo, HR 0,9 (IC al 05% 0,74-1,08). 
En cuanto al objetivo secundario la linagliptina no modificó el objetivo combinado renal de reducción sostenida ≥ 40% del FGe, la ERT o la muerte por enfermedad renal,  9,4% (327) en el grupo de la linagliptina y  8.8% (306) en el grupo placebo (HR 1,04, IC al 95% 0,89-1,22). 
A nivel renal la linagliptina redujo significativamente la progresión de la albuminuria HR 0,86, (IC al 95% 0,78-0,95, p  0,0034). 
La conclusión es que la linagliptina sería segura a nivel CV en población con alto riesgo CV y/ o ERC , no aumentando el riesgo de hospitalización por IC

-Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01897532
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01897532

-Rosenstock J, Perkovic V, Alexander JH, Cooper ME, Marx N, Pencina MJ, et al; CARMELINA® investigators. Rationale, design, and baseline characteristics of the CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin (CARMELINA®): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in patients with type 2 diabetes and high cardio-renal risk. Cardiovasc Diabetol. 2018 Mar 14;17(1):39. doi: 10.1186/s12933-018-0682-3.

- https://www.boehringer-ingelheim.com/CARMELINA

-Gallwitz B , Rosenstock J, Rauch T, Bhattacharya S, Patel S, von Eynatten M, et al 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trialThe Lancet, Early Online Publication, 28 June 2012 doi:10.1016/S0140-6736(12)60691-6

-Howse PM, Chibrikova LN, Twells LK, Barrett BJ, Gamble JM.  Safety and Efficacy of Incretin-Based Therapies in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and CKD: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2016 Nov;68(5):733-742. doi: 10.1053/j.ajkd.2016.06.014. Epub 2016 Aug 12. 

Cornel JH, Bakris GL, Stevens SR, Alvarsson M, Bax WA, Chuang LM, et al; TECOS Study Group.Effect of Sitagliptin on Kidney Function and Respective Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes: Outcomes From TECOS. Diabetes Care. 2016 Dec;39(12):2304-2310. Epub 2016 Oct 14.


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