Consenso sobre la Lipoproteína (a) de la Sociedad Española de Arteriosclerosis (SEA)

 

Comentario de Fátima Villafañe Sanz (@FatimaVillaf)

La enfermedad cardiovascular (ECV) establecida tiene una elevada prevalencia en nuestro medio y constituye una de las principales causas de muerte y discapacidad. Es por eso que identificar el riesgo cardiovascular (RCV) de cada persona y poner en marcha las mejores intervenciones para reducirlo cuanto antes es uno de los objetivos que debemos buscar los clínicos. 

Para ello, se están desarrollando estudios con nuevos fármacos como los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (iPCSK9), o sobre nuevas moléculas como la lipoproteína (a) -Lp(a)-. Esta proteína viene determinada en un 80% por la genética de cada persona, haciendo que sea difícilmente modificable por cambios en el estilo de vida (EdV). La única intervención conocida hasta el momento que puede modificarla es el fármaco al que hemos hecho referencia previamente, los iPCSK9. (Sigue leyendo...)

Tratamiento individualizado en la intolerancia a las estatinas. La clave del éxito.

Tratamiento individualizado en la intolerancia a las estatinas. La clave del éxito.

Fátima Victoria Villafañe Sanz @FatimaVillaf

Las estatinas, a pesar de ser un grupo de fármacos fácilmente disponibles, baratos, seguros y efectivos utilizados para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) en prevención primaria y secundaria y para disminuir el riesgo residual, están infrautilizadas, situación que los autores del artículo consideran una pena. La mala adherencia a estos medicamentos puede alcanzar, a los 2 años de iniciar el tratamiento, el 60% y su retirada se ha visto asociada a un aumento significativo de ECV. Entre las causas del cese de uso de estatinas destaca la mala prensa de estos fármacos entre los documentos científicos y las redes sociales, fomentando la percepción de que sus EA son limitantes.

Teniendo en cuenta lo comentado, actualmente se aconseja un manejo individualizado centrado especialmente, en el control de las lipoproteínas unidas al colesterol de baja densidad (LDL-c).
Se buscará alcanzar la cifra más baja propuesta en el menor tiempo posible utilizando el fármaco más apropiado, en definitiva, se apuesta por conseguir un LDL-c “cuanto más bajo mejor, cuanto antes mejor y durante el mayor tiempo posible”. Para lograr estos objetivos existe un considerable número de hipolipemiantes entre los que se encuentran las estatinas, pero no debemos mantener el foco solo en este grupo, pues disponemos de otros (fibratos, ácido bempedoico, inhibidores del Proprotein Convertasa Subtilisin Kexin 9 -PCSK9-, inclisirán, productos con enzima Q-10, fitoesteroles, ácidos grasos omega-3, etc...) también eficaces y seguros.
De cualquier manera ,no debemos olvidar de que para alcanzar el éxito será inexcusable que el sujeto cumpla adecuadamente el tratamiento; es decir, que la adherencia terapéutica sea la deseada. De hecho, aunque el fármaco prescrito sea el mejor del mercado y, en definitiva, el que más baja las cifras de la lipoproteína mencionada, si la persona no lo toma, el riesgo cardio-vascular (RCV) persistirá. Por tanto, no debemos centrar nuestra atención en un único hipolipemiante e independientemente del prescrito, aseguraremos la adherencia terapéutica.

En esta línea, hablando del hipolipemiante más conocido, las estatinas, nos encontraremos con cuatro situaciones en función de los EA que puedan relacionarse con estos fármacos en los sujetos que la utilizan. En primer lugar, puede que el EA no guarde ninguna relación con el fármaco. Por ejemplo, la persona sufre una lesión musculoesquelética como una fractura o un traumatismo y asocia las algias al fármaco. Otra posibilidad es que el fármaco no esté generando ninguna causa orgánica pero que los síntomas se deban exclusivamente a las expectativas preconcebidas de la persona a que va a ocurrir. Es lo que se conoce como efecto nocebo.
La segunda posibilidad es que el EA se asocie a una situación reversible. Un ejemplo, una comorbilidad o interacción medicamentosa.
En tercer lugar hacemos referencia a lo que se conoce como intolerancia parcial a estatinas. Lo que ocurre en este caso es que el individuo desarrolla EA a ciertas estatinas o a dosis elevadas de las mismas.
Finalmente, la cuarta situación es la intolerancia completa a estatinas. En este caso, el paciente no tolera ninguna de estas moléculas independientemente de la dosis. Se incluiría también, en este grupo, a aquellas personas que aun no habiendo desarrollado EAs con estatinas, las rechazan.

Las posibles soluciones que podemos poner en marcha son: en los escenarios 1 y 2 son abordar las causas reversibles del EA. En el tercer escenario se podría poner en marcha un tratamiento combinado utilizando la dosis máxima tolerada de la estatina en cuestión asociada a un fármaco hipolipemiante con diferente mecanismo de acción. Un ejemplo, para alcanzar reducciones de LDL-c del 50-60% podremos utilizar o bien a) atorvastatina 40-80mg en monoterapia, o b) una combinación de atorvastatina 10-20mg con ezetimiba de 10mg. Si se precisaran reducciones mayores (entre un 60-80%), se podría potenciar el tratamiento asociando ácido bempedoico 180mg diarios. Finalmente, en el escenario 4, la solución sería poner en marcha un esquema terapéutico sin estatinas.
La combinación de ácido bempedoico 180mg y ezetimiba 10mg (disponible en un solo comprimido), podría alcanzar una reducción de LDL-c de un 40%.
Otras opciones poco disponibles en Atención Primaria (AP) pero al alcance de otros médicos que realizan la atención en centros hospitalarios son los PCSK9 entre los que destacan alirocumab y evolocumab, y el ácido ribonucleico (ARN) de interferencia anti-PCSK9 como inclisirán, los cuales, por sí solos permitirían reducciones de un 50-60% de LDL-c.

Para que el todo el proceso terapéutico sea individualizado, las recomendaciones del Panel Internacional de Expertos en Lípidos (ILEP) exponen que es esencial establecer un enfoque centrado en el paciente, asegurar buena relación con él, escucharle, poner en práctica actividades educativas haciendo del mismo modo énfasis en las medidas no farmacológicas como cambios en la dieta, realización de ejercicio físico y otros estilos de vida como abandono del hábito tabáquico. Aconsejan abordar las causas reversibles de la intolerancia a estatinas para evitar que el sujeto conjeture sobre sus síntomas y el tratamiento farmacológico.

En definitiva, se considera que la atención individualizada y centrada en el paciente es esencial para asegurar que el abordaje del RCV sea lo más adecuado posible. Tras explicar al paciente la necesidad de realizar un tratamiento farmacológico para disminuir el riesgo de enfermedad CV establecida mediante la optimización de las cifras de LDLc es imprescindible acordar el manejo, el objetivo que se desea alcanzar y seleccionar, entre las dos partes, el fármaco a utilizar. Si lo hacemos así es muy posible que alcancemos el éxito y que la mayoría de las personas se mantengan dentro de los objetivos previstos.

Maciej Banach, Christopher P Cannon, Francesco Paneni, Peter E Penson; endorsed by the International Lipid Expert Panel (ILEP).  Individualized therapy in statin intolerance: the key to success. Eur Heart J . 2023 Feb 14;44(7):544-546. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac556

Se confirma que el ezetimibe es un fármaco seguro

Se confirma que el ezetimibe es un fármaco seguro

En las distintas Guías de Práctica Clínica (GPC) cuando se aborda el tema del riesgo cardiovascular (RCV) se recomienda añadir a las estatinas el ezetimibe si no se consigue el objetivo fijado por éstas. Sería un fármaco, que aún pudiéndose recetar en solitario, habitualmente es coadyuvante de las estatinas, habida cuenta que su potencia en descenso de la lipoproteína de baja densidad asociada al colesterol (LDL-c) y en eventos cardiovasculares (EvCV) es limitada. 

Su acción se circunscribe al colesterol exógeno, el ingerido al inhibir la absorción intestinal de este en el tubo digestivo, inhibiendo la proteína transportadora NPC1L1 que se encuentra en las microvellosidades intestinales y reduciendo la secreción del colesterol biliar consiguiendo, según leemos, una reducción del LDL-c de un 20%. 

Como vimos el estudio IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) mostró como el ezetimibe en combinación con la simvastatina, fue capaz de  reducir la LDL-c  un 16 mg/dl frente a placebo+simvastatina  que se tradujo en una reducción absoluta del 2% (6,4% de reducción relativa, p 0,016) en el objetivo primario compuesto por muerte CV (MCV), evento coronario mayor o accidente cerebrovascular (ACV) en un seguimiento de 6 años de pacientes que habían sufrido un síndrome coronario agudo (SCA).

En el caso del subgrupo de pacientes con diabetes (DM) como vimos, la reducción de eventos en el objetivo primario en la tabla de Kaplan-Meier a los 7 años fue de un 5,5%, o un hazard ratio (HR) del 0,85% (IC 95% 0,78-0,84), cuando la diferencia absoluta en pacientes sin DM solo fue el 0,7%, HR 0,98 (IC 95% 0,91-1,04, p 0,02). En este sentido, la reducción relativa mayor en pacientes con DM se produjo en el IAM (24%) y en el AVC isquémico (39%). O sea, eran buenos resultados.
En comparación con aquellos sin DM las reducciones relativas  en el objetivo primario fueron del 15% en los pacientes con DM y del 2% sin esta condición (p 0,023).
En este estudio, no se destacaron problemas de seguridad destacables de la sustancia frente al grupo placebo + estatina.

En general las GPC admiten que el ezetimibe reduce los EvCV con escasos problemas de seguridad. Sería un fármaco de 2º linea añadido a las estatinas cuando los objetivos LDL-c no se alcanzan con la estatina sola o ésta no se tolera.
Aunque el ezetimibe es bien tolerado existe la preocupación sobre sus efectos en el riesgo de cáncer, enfermedad neurocognitiva, fracturas, eventos gastrointestinales, mialgias, o la aparición de DM2. De ahí que se haya realizado esta revisión sistemática por pares con metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y estudios observacionales con los que evaluar la seguridad de la molécula.

Una revisión con metaanálisis según las directrices de Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (known as PRISMA) y Meta-analysis of Observational Studies  in Epidemiology (known as MOOSE). Se eligieron estudios que compararan el ezetimibe con el placebo o con otros hipolipemiantes en personas que precisaran estos fármacos para el control de su dislipemia y todos ellos con una duración de al menos de 6 meses (o 24 semanas).

Se introdujeron en el análisis 48 ensayos clínicos aleatorizados con 28.444 individuos (seguimiento medio de 34 semanas, rango 24-312 semanas) y 4 estudios observacionales con 1.667 individuos (media de seguimiento 282 semanas, rango 72-400 semanas).

El metaanálisis de los ECA mostraron con un nivel de certeza entre moderada y alta de que el ezetimibe no se asoció con cáncer (riesgo relativo, RR 1,01 (IC 95% 0,92 a 1,11), fracturas RR 0,90 (IC 95%  0,74 – 1,10), interrupción por efectos adversos tipo mialgias.. RR 0,87 (IC 95% 0,74 – 1,03), interrupción por efectos gastrointestinales (GI) RR 0,82 (IC 95% 0,51-1,33), eventos neurocognitivos RR 1,48 (IC 95% 0,58 -3,81), o nuevos casos de DM2  RR 0,88 (IC 95% 0,61- 1,28).

El análisis de los estudios observacionales mostró que los resultados encontrados eran consistentes.
Queda claro, pues, que no existen diferencias en efectos adversos secundarios al ezetimibe cuando se le compara con el placebo u otros fármacos hipolipemiantes. La realidad es que al ser una sustancia que no interactúa directamente con el metabolismo lipídico en el hígado o en otros órganos es biológicamente seguro, afirman en la discusión, salvo en los casos que se ingiera muy poca cantidad de colesterol en la dieta, un tema que aún queda en discusión.

A parte de este metaanálisis existen 6 anteriores, uno de ellos (Zhao et al) apuntó un aumento de los eventos neurocognitivos odds ratio (OD) 3,94, y posiblemente esta era la preocupación inicial de la sustancia en  los casos de LDL-c muy bajos, sin embargo, este metaanálisis recientemente publicado lo descarta, tanto en ECA como en estudios observacionales con duraciones superiores a los 7,7 años, aunque el número de eventos neurocognitivos fue muy bajo para dejar una conclusión clara. 

Yang Wang, Shipeng Zhan, Heyue Du, Jing Li, Safi U Khan, Bert Aertgeerts, Gordon Guyatt, et al. Safety of ezetimibe in lipid-lowering treatment: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials and cohort studies. BMJMED 2022;0. doi:10.1136/bmjmed-2022-000134

Giugliano RP, Cannon CP, Blazing MA, Nicolau JC, Corbalán R, Špinar J, et al ; IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) Investigators. Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus: Results From IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). Circulation. 2018 Apr 10;137(15):1571-1582. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030950. Epub 2017 Dec 20.

Cannon CP, Giugliano RP, Blazing MA, Harrington RA, Peterson JL, Sisk CM, et al; IMPROVE-IT Investigators. Rationale and design of IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): comparison of ezetimbe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J.  2008;156:826–832. doi: 10.1016/j.ahj.2008.07.023.

EAS 2020: Hacia un inhibidor de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9) mensual.

EAS  2020: Hacia un inhibidor de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9) mensual.

En alguna ocasión hemos hablado de los inhibidores de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9), unos hipolipemiantes recogidos en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) para utilizar en general junto a las estatinas en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular (RCV). Son fármacos que reducen los niveles de lipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-c) en aquellos pacientes de muy alto RCV en los que los fármacos clásicos (estatinas, fibratos..) o no llegan a los objetivos o están contraindicados. Unos enfermos con dislipemias familiares y  que en muchas ocasiones tiene concomitantemente a la diabetes mellitus (DM). 

Como vimos la Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee (EMDAC) de la US Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency's (EMA) aprobó el alirocumab y el evolocumab en hipercolesterolemia familiar o no familiar heterozigótica o con dislipemia mixta.
En la historia de esta familia el bococizumab fue suspendido precozmente dado que creó anticuerpos neutralizantes. Un tema que preocupa en este tipo de fármacos.

Ya hablamos del estudio Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER) –el 40% de los pacientes tenían DM- con el evolocumab combinado con estatinas en ciertos pacientes del muy alto RCV. Los Standards of Medical Care del American Diabetes Association (ADA)  recomiendan la utilización de los PCSK9, evolocumab y alirocumab en pacientes con DM de alto RCV, hipercolesterolemias familiares,… o que con dosis máximas toleradas de estatinas precisan reducir aún más el LDL-c.
Esta asociación reduce el LDL-c entre un 36-59%. 

En el FOURIER el evolocumab redujo de manera significativa el RCV en los pacientes con o sin DM2 y no incrementó el riesgo de nuevos casos de DM ni empeoró la glucemia. Y lo más importante en los paciente con DM2 tuvo una reducción del riesgo absoluto de eventos cardiovasculares (EvCV) de un 50%, lo que no es baladí, un número necesario a tratar (NNT) para prevenir un EvCV de 37 en pacientes con DM2. 

Hoy comentamos una comunicación presentada el 5 de octubre en el European Atherosclerosis Society (EAS) 2020  también celebrado on line, sobre una molécula de la que ya se habló el año pasado en este mismo evento, el LIB003; un agente de fusión recombinante con una alta afinidad en la unión con el  PCSK9 y el receptor de las LDL-c con la albumina del suero humano (vida media entre 12-15 días, que permite inyección cada mes). El LIB003 reduce de manera importante las LDL-c durante 52 semanas en pacientes que estaban tomando dosis máximas tolerables de estatinas. 

En el año pasado se presentó un estudo en fase 2 con 81 pacientes aleatorizados a diversas dosis, 150 mg, 300 mg y 350 mg durante 12 semanas y  se comunicó como con 300 mg cada 4 semanas en pacientes con dosis máximas de estatinas reducía el LDL-c en un 77% y los niveles de PCSK9 de 88% frente a placebo. Este ECA en fase 2º a las 12 semanas comparando tres dosis mostró como no existían ventajas con dosis mayores, 350  mg frente a 300 mg  por lo que se eligió esta dosis para utilizarlo en estudios abiertos. 

Se comunicó como el estudio en abierto con 32 pacientes (44% con DM, 31% hipercolesterolemia familiar, 28% con enfermedad cardiovascular -ECV) mostró a las 52 semanas como LIB003 redujo de manera mantenida el LDL-c hasta un 64,1% (IC 95% 72,1% - 57,1%; p inferior a  0,0001) de media que se alcanzó al mes de tratamiento; los niveles de PCSK9 de 83,4% (IC 95% 94,4% - 72,1%; p inferior a 0,0001) y de la apolipoproteína B en un 31,5% (IC 95%  42,3% - 25,8%; p inferior a 0,0001). Hay que apuntar que no todos los pacientes respondieron igual habiendo aquellos con reducciones de las LDL-c de no más del 30% a otros que llegaron al 90%.

Según la Dra Traci Turner, del Metabolic & Atherosclerosis Research Center de Cincinnati el LIB003  se tolera bien no tiene efectos adversos ni alteraciones bioquímicas  significativos. Se detectó alguna reacción leve en el lugar de la inyección y en dos pacientes anticuerpos neutralizantes para este fármaco. Un tema éste que habrá que valorar a más largo plazo pues puede ser un problema. Otro, al igual que el FOURIER con el evolocumab, será el evaluar si los resultados intermedios se corresponden con una reducción de los EvCV acordes con éstos. 
Lo que si es innegable es que la administración mensual mejorará el cumplimento terapéutico de los pacientes frente a los fármacos orales.

En este momento están en marcha ECA ya en fase 3º con el LIB003 300 mg en un mililitro inyectado cada 4 semanas con los que evaluar la seguridad y eficacia de este fármaco anti-PCSK9.

European Atherosclerosis Society 2020 Virtual Congress. Presented October 5, 2020.

Liam Davenport. Steep, Sustained Lipid Reductions Over Statins With LIB003. Medscape Medical News - EAS 2020 October 09, 2020

Liam Davenport. Novel Anti-PCSK9 Fusion Protein Slashes LDL-C Levels. Medscape Medical News Conference News-EAS 2019. June 03, 2019

European Atherosclerosis Society (EAS) 2019 Congress: Abstract EAS19-1100. Presented May 27, 2019.

Masatsune Ogura. PCSK9 inhibition in the management of familial hypercholesterolemia. J Cardiol . 2018 Jan;71(1):1-7. doi: 10.1016/j.jjcc.2017.07.002. Epub 2017 Aug 5.

Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD, Giugliano RP, Deedwania P, De Ferrari GM, et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial.  Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Dec;5(12):941-950. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30313-3. Epub 2017 Sep 15.

Guía para el manejo del colesterol sanguíneo del AHA/ACC

Guía para el manejo del colesterol sanguíneo del  AHA/ACC

La American Heart Association (AHA) y la  American College of Cardiology (ACC) difundieron el noviembre pasado una actualización de su Guía de Práctica Clínica (GPC) para el manejo del colesterol sanguíneo que fue  publicado tanto en Circulation como por la AHA, al tiempo que se presentaba en la última reunión de la AHA (Scientific Sessions 2018, Chicago, Illinois). 
Desde la anterior GPC en el 2013, que comentamos, se han publicado nuevos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) al respecto y comercializado una nueva familia de fármacos, los  inhibidores de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9), de los que hemos hablado en alguna ocasión.
Ya vimos como la GPC de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)  para el tratamiento de la dislipemia introdujo los resultados del  Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER) con el que avalar  la utilización del evolocumab combinado con estatinas en ciertos pacientes de muy alto RCV. Así mismo, ya fue recogido por los Standards of Medical Care del American Diabetes Association en donde se recomienda la utilización de los PCSK9, evolocumab y alirocumab en pacientes con diabetes mellitus (DM) de alto riesgo de eventos cardiovasculares (EcCV), hipercolesterolemias familiares,… o que con dosis máximas toleradas de estatinas precisan reducir aún más el LDL-c.
En el 2013, (consultar el comentario que hicimos entonces) los cuatro grupos en prevención primaria y secundaria que deberían ser tratados con estatinas, son: 
1,- Individuos con clínica de enfermedad cardiovascular  arteriosclerótica (ECVa)
2,- Individuos con un LDL-c >190 mg/dl (hipercolesteronemia familiar...)
3,- Individuos con diabetes tipo 2 (DM2) con una edad comprendida entre los 40-75 años con un LDL-c entre 70-189 mg/dl sin evidencia de ECVa 
4,- Individuos sin evidencia de ECVa o DM pero que su LDL-c se encuentra entre 70-189 mg/dl y un riesgo ECVa de más del 7,5%.
Desde aquel entonces se utilizó una ecuación de riesgo para calcular el riesgo cardiovascular (RCV) a partir de diversas cohortes como el Framingham Heart Study (FHS), the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study, el  Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA),  y el  Cardiovascular Health Study (CHS), de EEUU. Una ecuación que ha ido ajustándose a medida que se añadía más población.
Como la de entonces, esta GPC se trata de una revisión sistemática con la que evaluar el beneficio y daño del tratamiento con fármacos hipolipemiantes no estatínicos en comparación con las estatinas solas y en individuos con ECVa conocida o con alto riesgo de ECVa en ECA con más de 1000 pacientes y un seguimiento mayor de 1 año. El resultado de la búsqueda fueron 10 ECA en los que se incluían fármacos como el ezetimibe, la niacina, los inh PCSK9, y los objetivos evaluados fueron eventos cardiovasculares (EvCV), infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, y accidente vásculo-cerebral (AVC).
Las conclusiones fueron que los beneficios CV de los fármacos no estatínicos variaron considerablemente según los fármacos.
Se encontraron evidencias de que tanto le ezetimibe como los inh PSCK9 son capaces de reducir la morbilidad de ECVa. Que los  inh PSCK9 son capaces a su vez de reducir la mortalidad.
La asociación del ezetimibe/simvastatina frente a simvastatina en el estudio  IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) del que ya hemos hablado, mostró reducciones en los objetivos CV  de un 1,8% a los 7 años, un hazard ratio (HR) 0,90 (IC 95% 0,84–0,96), o un número necesario a tratar (NNT) para prevenir un EvCV de 56 a los 7 años de tratamiento.
Del evolocumab, tambien hablamos, con el estudio FOURIER, mostro como era capaz de reducir el objetivo primario CV un 1,5% a los 2,2 años, HR 0,80 (IC 95% 0,73–0,88), un NNT de 67 a los 2,2 años. 
El estudio ODYSSEY OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an
Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab) con el alirocumab por su parte, redujo el objetivo primario CV en 1,6% a los 2.8 años HR 0,86 (IC 95% 0,79–0,93) o un NNT de 63 a los 2,8 años de seguimiento.
En cuanto a los efectos secundarios de los inh PSCK9 son musculoesqueléticos, neurocognitivos, gastrointestinales, pero no distintos del grupo control.
Se volvió a demostrar que la adición de niacina a las estatinas genere ningún beneficio.
Las comparaciones directas entre los 10 ECA mostraron diferencias significativas en el número de pacientes incluidos, duración del seguimiento y en los EvCV.
La puntuación de exceso de RCV debido a la presencia de calcio coronario solo se utilizó como un valor añadido cuando existía la duda en la decisión del tratamiento con estatinas.
Recomiendan utilizar estatinas de alta potencia en pacientes con ECVa clínica, y de potencia moderada si aquellos no pudieran utilizarse.  El principal objetivo es conseguir unas reducciones del LDL-c de ≥50% , manteniendo esta ≤70 mg/dL (≥1,8 mmol/l) añadiendo ezetimibe si fuera necesario. Si las LDL-c permanecen ≥70 mg/dl añadir inh PCSK9 si el balance coste beneficio de esta terapia fuera favorable.
En mayores de 75 años con ECVa, habrá que valorar los diversos efectos secundarios de las estatinas antes de iniciar el tratamiento. 
En pacientes entre 40-75 años con DM y LDL ≥70 mg/dl empezar tratamiento con estatinas de moderada intensidad sin calcular el riesgo de ECVa a los 10 años. Si no presentan DM  pero el LDL es ≥70 mg/dl  y el RCV a los 10 años es ≥5% iniciar con estatinas de moderada intensidad. Si el RCV estuviera entre 7,5 y 19,9% (riesgo intermedio) valorar iniciar tratamiento estatínico, si la decisión fuera dudosa valorar la medición del calcio carotídeo.
No utilizar fármacos hipolipemiantes no estatínicos si el LDL-c cae por debajo de 70 mg/dl.
Concluyen que fármacos no estatínicos como el ezetimibe o lo inh PCSK9, pero no la niacina o los inhibidores de la proteín transferasa ester del colesterol, reducirían el riesgo de ECVa.

Wilson PWF, Polonsky TS, Miedema MD, Khera A, Kosinski AS, Kuvin JT. Systematic Review for the 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. Circulation. 2018 Nov 10:CIR0000000000000626. doi: 10.1161/CIR.0000000000000626. [Epub ahead of print]

Giugliano RP, Cannon CP, Blazing MA, Nicolau JC, Corbalán R, Špinar J, et al ; IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) Investigators. Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus: Results From IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). Circulation. 2018 Apr 10;137(15):1571-1582. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030950. Epub 2017 Dec 20.

Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD, Giugliano RP, Deedwania P, De Ferrari GM, et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial.  Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Dec;5(12):941-950. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30313-3. Epub 2017 Sep 15.

El ezetimibe en asociación con estatina podría tener más efecto en el paciente con diabetes

El ezetimibe en asociación con estatina podría tener más efecto en el paciente con diabetes

Es conocido que una de las complicaciones macrovasculares que la diabetes (DM) desarrolla en su evolución es el hecho de aumenta el riesgo de padecer síndrome coronario agudo (SCA), de ahí que se recomienden tratamientos que prevengan o enlentezcan la aparición de de eventos cardiovasculares (EvCV) en general y de éste en particular.
Dentro de éstos los cambios de los estilos de vida, la utilización de fármacos antihipertensivos y de las estatinas hayan sido recomendados por las principales Guías de Práctica Clínica (GPC), unas intervenciones avaladas por importantes ensayos clínicos aleatorizados (ECA).
En este sentido, el estudio IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) demostró que la utilización del ezetimibe, un fármaco que inhibe la absorción de colesterol en el intestino delgado, era capaz de  reducir la lipoproteína de baja densidad asociada al colesterol (LDL-c) entre un 23-24% cuando se añade a las estatinas y con ello disminuir el riesgo de EcCV y cerebro-vasculares.
El IMPROVE-IT es un ECA realizado sobre 18.144 pacientes que habían sufrido un SCA  cuyas LDL-c se encontraban entre 50-125 mg/dl que fueron aleatorizados a recibir la combinación del 10 mg ezetimibe con 40 mg de simvastatina (E/S) o placebo/simvastatina (P/S)
Es conocido por ECA que existe un beneficio cardiovascular (CV) proporcional a la reducción absoluta del LDL-c, el estudio Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration ya mostró que por cada reducción de 40 mg de LDL-c (por estatinas) la incidencia de los objetivos primarios CV se reducía un  22%, hazard ratio (HR) 0,78, (IC 95% 0,76–0,80).  En este sentido, la adición del ezetimibe a las estatinas mejoraría estos resultados al reducir los niveles de LDL-c. Además, dentro de los posibles mecanismos del ezetimibe, además de reducir los niveles de LDL-c,  actuaría sobre otras sustancias aterogénicas relacionadas con éste, sea las LDL-c pequeñas y densas, las apoliproteína B-48, y los cocientes entre el colesterol total/lipoproteínas de alta densidad asociada al colesterol (HDL-c) y el de la apolipoproteína B/apolipoproteína A-I.
El tema del ezetimibe lo traemos a colación pues es interesante conocer su comportamiento en el subgrupo de los pacientes con DM2 del IMPROVE-IT. Pues hasta el momento faltan evidencias a nivel cardiovascular (CV) al respecto. 
Los resultados del IMPROVE-IT han mostrado como la combinación del E/S reduce la LDL-c un promedio temporal en 16 mg/dl en comparación con P/S,  que se tradujo en una reducción absoluta del 2% (6,4% de reducción relativa, p 0,016) en el objetivo primario compuesto por muerte CV (MCV), evento coronario mayor (EvC) o accidente cerebrovascular (ACV) en un seguimiento de 6 años de pacientes que habían sufrido un SCA.
En el IMPROVE-IT el 27% de los pacientes presentaban DM al inicio del seguimiento. 
El estudio que comentamos es un posthoc que analiza la eficacia y la seguridad de la asociación E/S frente a E/P en el subgrupo de los 4933 (27%)  pacientes con DM del IMPROVE-IT.
Sin embargo, hay que tener en cuenta que este subgrupo eran de más edad, habían más mujeres, habían tenido con más proporción IAM y revascularización y presentaban con más frecuencia SCA sin elevación del ST que aquellos sin DM (p inferior a 0,001). Además, al inicio la LDL-c fue más baja en los pacientes con DM que en aquellos sin DM (89 frente a 97 mg/dl, p inferior a 0,001).
En cuanto a la reducción media temporal del LDL-c entre grupos E/S frente a P/S fueran o no DM no fue significativo, así, 49 frente a 67 mg/dl en los pacientes con DM y de 55 frente a 71 mg/dl en aquellos sin DM (p inferior a 0,001).
Pero lo más importante, los pacientes con DM, en el grupo con E/S redujeron de manera absoluta la tasa de eventos en el objetivo primario en la tabla de Kaplan-Meier a los 7 años en un 5,5%, o un hazard ratio (HR) del 0,85% (IC 0,78-0,84), cuando la diferencia absoluta en pacientes sin DM solo fue el 0,7%, HR 0,98 (IC 95% 0,91-1,04, p 0,02). En este sentido, la reducción relativa mayor en pacientes con DM se produjo en el IAM (24%) y en el AVC isquémico (39%).
Comparando ambos grupos con o sin DM, las reducciones relativas producidos por la asociación de E/S en el objetivo primario fueron del 15% en el caso de los pacientes con DM y del 2% sin esta condición (p 0,023).
No se encontraron diferencias en los resultados de seguridad relacionadas con la DM.
Una vez estratificado por edad, en pacientes mayores de 75 años hubo un 20% mayor reducción relativa en los objetivos primarios independientemente de la DM, algo que no ocurrió en menores de esta edad en los que en aquellos con DM tuvieron mayores beneficios que  los que no (p int 0,011).
En cuanto al RCV, en aquellos pacientes sin DM pero con alta puntuación RCV experimentaron una reducción relativa del 18% en el objetivo CV compuesto por MCV, IAM y AVC isquémico con la E/S en comparación con el P/S, que no se demostró en bajo RCV (pint 0,034).
Este análisis del IMPROVE-IT  concluye que la adición de ezetimibe a una estatina (simvastatina) mejoraría los resultados CV (beneficios absolutos y relativos) en pacientes con DM frente a aquellos sin DM, y en aquellos sin DM  pero de alto RCV.
Comentan que estos datos reforzarían las recomendaciones de asociaciones como la GPC Guía de la American Association of Clinical Endocrinologists and American
College of Endocrinology (AACE/ACE), que comentamos, referentes a reducir los objetivos de LDL-c hasta 55 mg/d en pacientes de muy alto RCV incluido los pacientes con DM con ECV establecida. 
En otro orden de cosas, los efectos sobre el LDL-c generados por otro hipolipemiantes como los PCSK9 (proprotein convertase subtilisin-kexin type 9), en estudios en fase III, como el evolocumab, (62 mg/dl reducción de LDL-c se traduciría una reducción del 15% en la incidencia del objetivo primario CV), HR 0,85; 0,79–0,92, pero de igual forma en individuos con o sin DM.
Con todo, las diferencias entre individuos con o sin DM no quedan claras, y tendrían que ver más con el RCV mayor de los individuos con DM, que con la DM en sí, lo que si es evidentes es que sus resultados no son inferiores, ni generan más riesgo de seguridad, que en pacientes sin DM.

Giugliano RP, Cannon CP, Blazing MA, Nicolau JC, Corbalán R, Špinar J, et al ; IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) Investigators. Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus: Results From IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). Circulation. 2018 Apr 10;137(15):1571-1582. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030950. Epub 2017 Dec 20.

Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med.
2015;372:2387–2397. doi: 10.1056/NEJMoa1410489.

Cannon CP, Giugliano RP, Blazing MA, Harrington RA, Peterson JL, Sisk CM, et al; IMPROVE-IT Investigators. Rationale and design of IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): comparison of ezetimbe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J.
2008;156:826–832. doi: 10.1016/j.ahj.2008.07.023.

Los inhibidores de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9). El estudio FOURIER con el evolocumab

Los inhibidores de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9). El estudio FOURIER con el evolocumab

Desde hace algún tiempo hemos comentado de pasada a los inhibidores de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9). Unos anticuerpos monoclonales que reducen los niveles de lipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-c) en aquellos pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV) en los que los fármacos clásicos (estatinas, fibratos..) o no llegan a los objetivos o están contraindicados.
Nos hicimos eco de ellos cuando la Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee (EMDAC) de la US Food and Drug Administration (FDA) aprobó el alirocumab y tras ello el comité para el control de productos médicos para uso humano (CHMP) de la European Medicines Agency's (EMA), lo recomendó en hipercolesterolemia familiar o no familiar heterozigótica o con dislipemia mixta. Previamente había sido aprobado el evolocumab por esta misma agencia.
El estudio dedicado al bococizumab fue detenido precozmente debido al desarrollo de anticuerpos neutralizantes, escaso número de eventos cardiovasculares (EcCV) y otras consideraciones..
No hace mucho la nueva entrega de la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la American Association of Clinical Endocrinologists  para el tratamiento de la dislipemia introdujo los resultados del 
 Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER) con el que avalar  la utilización del evolocumab combinado con estatinas en ciertos pacientes del muy alto RCV.
Además en los Standards of Medical Care del American Diabetes Association de este año plantea (S93) la utilización de los PCSK9, evolocumab y alirocumab en pacientes con diabetes mellitus (DM) de alto riesgo de EcCV, hipercolesterolemias familiares,… o que con dosis máximas toleradas de estatinas precisan reducir aún más el LDL-c. Esta asociación tiene un rango de  reducciones del LDL-c entre el 36-59%. Y todo ello basado en buena medida en el estudio FOURIER (59% a las 48 semanas)..
Hoy hablamos de este estudio.
El tratamiento intensivo de la dislipemia diabética es un objetivo para disminuir la  morbimortalidad por esta patología, para ello se utilizan estatinas de alta intensidad tanto en pacientes con DM2 como no, con o sin enfermedad cardiovascular (ECV) previa. El FOURIER intenta evaluar la eficacia del evolocumab en pacientes con o sin DM2 así como el perfil de seguridad con respecto a la glucemia y la posibilidad del desarrollo de nuevos casos de DM2. 
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) en 27.564 pacientes con ECV en tratamiento con estatinas en el que plantean dos brazos (evolocumab 140 mg cada dos semanas, o 420 mg una vez al mes) frente a placebo, durante un seguimiento de 2,2 años. En este análisis se investigó el efecto del evolocumab sobre los EcCV según la situación de DM al inicio del ECA, un HbA1c superior a 6,5% (48 mmol/mo) o glucemia basal en ayunas (GBA) superior a 7,0 mmol/l.
El objetivo primario estuvo compuesto por muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC), ingreso por angina inestable o revascularización cardíaca. El objetivo secundario se compuso de MCV, IAM o AVC.
También se evaluó el efecto del evolocumab sobre la glucemia y el riesgo de aparición de DM en pacientes sin DM al inicio. En un posterior análisis se evaluó la glucemia y el riesgo de DM en pacientes con rango de prediabetes.
Al inicio del ECA 11.031 (40%) presentaban DM y 16.553 (60%) no, de los cuales 10.344 estaban en rango de prediabetes y 6.196 en normoglucemia). En el tiempo estudiado, el evolocumab redujo significativamente los objetivos CV en pacientes con o sin DM al inicio. En el objetivo compuesto primario los hazard ratios (HR) fueron de 0,83 (IC 95% 0,75–0,93; p=0,0008)  en pacientes con DM y de HR 0,87 (IC 95% 0,79–0,96; p=0,0052) en aquellos sin DM  (p interación = 0,60).
En el objetivo secundario el HR fue de HR 0,82 (IC 95% 0,72–0,93; p=0,0021) en pacientes con DM y de HR 0,78 (IC 95% 0,69–0,89; p=0,0002) en aquellos sin DM (p interación =0,65).
En cuanto a la DM el evolocumab no incrementó el riesgo de nuevos casos de DM en aquellos sin DM al inicio, HR 1,05 (IC 95% 0,94–1,17), incluyendo a aquellos con rango de prediabetes HR 1,00 (IC 95% 0,89–1,13). Los niveles de HbA1c y de GBA fueron similares entre ambos grupos.
En cuanto a los efectos adversos en los pacientes con DM la proporción fue de 78,5% (4327 de 5513 pacientes) en el gurpo del evolocumab y de 78,3% (4307 de 5502 pacientes) del placebo.
Las conclusiones del FOURIER es que la inhibición del PCSK9 por el evolocumab reduce de manera significativa el RCV en los pacientes con o sin DM2. Al tiempo que el evolocumab no incrementa el riesgo de nuevos casos de DM ni empeora la glucemia.
Hoy por hoy es el más importante estudio sobre los fármacos inhibidores de los PCSK9 que demuestra objetivos finales a nivel CV, y en la aparición de nuevos casos de DM, unos resultados en términos de reducción del riesgo relativo y absoluto especialmente interesantes. 
En el paciente con DM dado su mayor RCV (hubo un 50% más EcCV en los pacientes con DM2) tuvo una mayor reducción del riesgo absoluto (50%) con este tipo de tratamientos. El número necesario a tratar (NNT) con evolocumab durante 3 años para prevenir un objetivo primario fue de 62 pacientes sin DM2, pero solo de 37 en aquellos con DM2.
En el tiempo analizado (2,2 años, corto) el evolocumab en pacientes con o sin DM es eficaz y seguro (no afecta a la glucemia ni al peso) en la reducción de los EcCV.
Por otro lado, este estudio muestra como no existe una relación entre la reducción de las LDL-c y la glucemia o el riesgo de DM, como así se ha había sugerido.

Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD, Giugliano RP, Deedwania P, De Ferrari GM, et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial.  Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Dec;5(12):941-950. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30313-3. Epub 2017 Sep 15.

Nueva Guía de Práctica Clínica de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) para el tratamiento de la dislipemia

Nueva Guía de Práctica Clínica de la American Association of Clinical Endocrinologists  para el tratamiento de la dislipemia

Está demostrado que la dislipemia se relacionan con los eventos cardio (ECV) y cerebro-vasculares (TIA-AVC) en general. En el paciente con diabetes (DM) la insulinorresistencia es causa de aumento de la hipertrigliceridemia, de las lipoproteínas de baja intensidad (LDL-col) y de disminución de las lipoproteínas de alta densidad (HDL-col), factores todos ellos relacionados con la enfermedad arterial periférica, los ECV y los TIA-AVC en estos pacientes.
Hoy presentamos una Guía de Práctica Clínica (GPC) americana realizada por la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y el  American College of Endocrinology (ACE) para el tratamiento de la dislipemia, con el objetivo puesto en reducir los riesgos y consecuencias de presentar una dislipemia. No es más que una actualización de las GPC ya disponibles realizadas por la AACE, la Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Treatment of Dyslipidemia and Prevention of Atherosclerosis y complementa a su vez la  GPC del AACE Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan.
Las recomendaciones de ésta GPC pivotan sobre las recomendaciones de la clásica GPC National Cholesterol Education Program (NCEP). Se trata de una GPC que apoya la utilización de los niveles de las apolipoproteínas B y de la concentración de las LDL-col, dando recomendaciones al respecto según edades y sexo (en especial niños, adolescentes y mujeres). También evalúa al coste-efectividad del manejo lipídico.
Señalamos la particularidad de tratarse de una GPC norteamericana por el hecho conocido de que la GPC de la American College of Cardiology/American Heart Association (2013 ACC/AHA) cambió los objetivos referidos a los niveles de LDL-colesterol (LDL-c) (sean, 100 mg/dl, o 70 mg/dl) al no considerar que las evidencias hasta la fecha en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) indicaran estos umbrales. En ésa, como vimos, se identificaban a  cuatro grupos de riesgo en prevención primaria y secundaria en  los que se debían prescribir estatinas de alta o moderada intensidad, con el fin último de reducir al máximo las concentraciones del LDL-c en la prevención de los ECV; habida cuenta que no se había demostrado un umbral por debajo del cual el LDL-c produzca efectos adversos.
La Guía sobre el tratamiento de las dislipemias Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la European Atherosclerosis Society (EAS) (ESC/EAS 2016) sobre el Tratamiento de las Dislipemias, más reciente y europea, que también comentamos, siguiendo con la línea de que la disminución del LDL-c está íntimanente relacionado con la reducción de los casos de ECV, apuntó  que no era una propiedad exclusiva del tratamiento con estatinas.  Los objetivos en ésta, se plantearon según el riesgo cardiovascular (RCV). A grandes rasgos recordamos que si el RCV total es muy elevado recomiendan mantener una LDL-c inferior a 70 mg/dl, y/o reducir en un 50% el valor de LDL-c basal. Si el RCV total es alto, el objetivo será mantenerse las LDL-c por debajo de 100 mg/dl, y/o reducción del LDL-c en un 50% el valor basal. Si el RCV es moderado el objetivo de LDL-c es de 115 mg/dl.
En general esta nueva GPC del AACE realiza 87 recomendaciones, de las cuales 45 son de grado A (51,7%), un porcentaje muy alto; 18 de grado B (20,7%), 15 de grado C (17,2%) y 9 (10,3%) de grado D. Esta GPC hace hincapié en la reducción de las LDL-c incluso con objetivos más bajos o ajustados (por debajo de 55 mg/dl en la categoría de “riesgo extremo”, por ejemplo) a los que hasta ahora estábamos acostumbrados, al tiempo que respaldan determinar el calcio coronario (puntuación) y/o marcadores de inflamación sistémica con los que ayudar a estratificar el RCV. A su vez hace recomendaciones especiales en pacientes con DM, hipercolesteronemia familiar, mujeres y pacientes jóvenes con dislipemia.
La GPC de la AACE/ACE recomienda objetivos de LDL-c en rangos de inferior a 55 mg/dl, inferior a 70 mg/dl, inferior a 100 mg/dl, e inferior a 130 mg/dl, para individuos de riesgo extremo, muy alto riesgo, alto/moderado y bajo RCV, respectivamente.
Las 5 categorías de RCV se definen:
1.- Riesgo extremo: Enfermedad arteriosclerótica CV progresiva, incluyendo angina inestable tras haber alcanzado objetivos de LDL-c inferiores a 70 mg/dl. Enfermedad CV en pacientes con DM, enfermedad renal crónica (ERC) estadios 3º o 4º o hipercolesterolemia familiar heterocigota.
Historia de ECV prematura (inferior a 55 años en varones y 65 en mujeres).
Objetivos a alcanzar: LDL-c inferior a 55 mg/dl, no-HDL-c inferior 80 mg/dl, Apo B inferior 70 mg/dl.
2.- Riesgo muy alto:
Hospitalización reciente por síndrome coronario agudo, síndrome coronario, carotídeo o enfermedad vascular periférica, o RCV superior al 20% a los 10 años. DM o ERC en estadios 3º o 4º o más factores de RCV. hipercolesteronemia familiar heterocigota
Objetivos a alcanzar: LDL-C inferior a 70 mg/dl, no-HDL-c inferior 80 mg/dl, Apo B inferior 70 mg/dl.
3.- Riesgo alto: Dos o más FRCV y un RCV a 10 años entre el 10-20%. DM o ERC estadios 3º o 4º sin otros FRCV.
Objetivos a alcanzar: LDL-C inferior a 100 mg/dl, no-HDL-c inferior 130 mg/dl, Apo B inferior 90 mg/dl.
4.- Riesgo moderado: Dos o más FRCV y un RCV inferior a 10%
Objetivos: los mismos objetivos que en el alto riesgo: LDL-C inferior a 100 mg/dl, no-HDL-c inferior 130 mg/dl, Apo B inferior 90 mg/dl.
5.- Riesgo bajo: Sin ningún FRCV
Objetivos: LDL-C inferior a 130 mg/dl, no-HDL-c inferior 160 mg/dl, Apo B no es relevante.

Para calcular el RCV a los 10 años la GPC del AACE/ACE recomienda una de las cuatro ecuaciones del cálculo del RCV, sean,  el Framingham Risk Assessment Tool; la proveniente del  Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) 10-year ASCVD Risk  con el
Coronary Artery Calcification Calculator; la  Reynolds Risk Score, y en los pacientes con DM2 la derivada del United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS).
Sea como fuere esta GPC ha estado influenciada por los resultados del Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) del 2014, el metanálisis publicado en el 2010 
Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration, un metanálisis del 2014 (8 ECA) y el más reciente Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER) en el que se introducen los nuevos inhibidores de la  proprotein convertasa subtilisina/kexina tipe 9 (PCSK9) como evolocumab combinados con estatinas. 
La comercialización de estos fármacos está haciendo replantear los umbrales del LDL-c.

CPG for Managing Dyslidemia and Prevention of CVD, Endocr Pract. 2017;23(Suppl 2) 
https://www.aace.com/files/lipid-guidelines.pdf

Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, Merz CN, Blum CB, Eckel RH, Goldberg AC, Gordon D, Levy D, Lloyd-Jones DM, McBride P, Schwartz JS, Shero ST, Smith SC Jr, Watson K, Wilson PW.
2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print]

Guía ESC/EAS 2016 sobre el tratamiento de las dislipemias Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la European Atherosclerosis Society (EAS) sobre el Tratamiento de las Dislipemias. Rev Esp Cardiol. 2017;70(2):115.e1-e64.

Se aprueba el alirocumab por la EMA en individuos con LDL-c elevado que no responden al tratamiento.

Se aprueba el alirocumab por la EMA en individuos con LDL-c elevado que no responden al tratamiento.

De un tiempo a esta parte oímos hablar de los inhibidores de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9), así son varios los estudios al respecto que han sido difundidos por diversos medios (medscape). Unos anticuerpos monoclonales que se utilizan para disminuir los niveles de LDL-colesterol (LDL-c) en aquellos pacientes de alto riesgo cardiovascular en los que los fármacos clásicos (estatinas, fibratos..) o no alcanzan la efectividad buscada o generan algún problema (contraindicaciones, alergias…).
En junio del presente año el Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee (EMDAC) de la US Food and Drug Administration (FDA) aprobó el PCSK9,  alirocumab. Y este mes el comité para el control de productos médicos para uso humano (CHMP) de la European Medicines Agency's (EMA), siguiendo a este organismo, ha recomendado aprobar el  alirocumab (Praluent, Sanofi) para este tipo de individuos. Básicamente pacientes con hipercolesteronemia familiar o no familiar heterozigótica o con dislipemia mixta.
Tras examinar los datos provenientes de más de 3300 pacientes en tratamiento con este fármaco el CHMP ha dictaminado que el nivel de seguridad de este fármaco hasta el momento es aceptable y con pocos efectos secundarios adversos. Con todo, como no podría ser de otra manera, se desconocen hasta el momento los efectos a largo plazo a nivel de morbimortalidad cardiovascular u otros efectos. Este dictamen se acumula al del  evolocumab (Repatha, Amgen), el primero de esta familia en Europa, que recientemente autorizó este mismo organismo.
El inconveniente de estos fármacos, al margen de su precio,  es que su vía de administración es inyectable (cada dos semanas en inyecciones subcutáneas en el alirocumab)

European Medicines Agency. Praluent recommended for approval to lower cholesterol [press release]. July 24, 2015.

Deborah Brauser. EMA Committee Backs Approval of PCSK9 Inhibitor Alirocumab (Praluent)