¿Es la insulinoterapia causa de demencia?
Es lógico pensar que siendo las insulinas (INS) los antidiabéticos con más riesgo de hipoglucemias el riesgo que tendrían de generar problemas cognitivos y de demencia en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) sería mayor al resto de los fármacos antidiabéticos, sean no insulínicos (ADNI) o no.
En alguna ocasión hemos hablado y comparado diferentes ADNI; así un estudio de Tang X et al (BMJ Open Diabetes Res Care. 2022); un estudio observacional prospectivo con 559.106 pacientes DM2 extraídos de la VHA-Veterans Health Administration, veteranos de EEUU (mayores de 60 años ) entre enero de 2001 y diciembre de 2017 sin demencia y comparando en ellos ADNI como las sulfonilurea (SU) o las glitazona (GTZ) frente los pacientes tratados con metformina (MET) se encontró que al año las GTZ se asociaron con una reducción de riesgo de demencia del 22% al tiempo que las SU se asociaron a un incremento de riesgo un 12% frente a la MET; dejando claro las diferencias entre ambas.
Pero es que el control metabólico y la DM2 son a su vez factores de riesgo de demencia como hace años demostró Celis-Morales et al señalando a ésta como la causante del 3,2% de los casos, un porcentaje algo superior a lo publicado hasta entonces en otros estudios observacionales que apuntaban entre 1,4 a 2,2 veces más tasas de demencia que las personas sin DM.
Abundando en ello hace poco comentamos los resultados de una muestra de 334.672 individuos varones de ≥65 años con demencia en régimen de caso-control (82.980 con DM2 y 251,692 sin DM2) de programa del“U.S. Department of Veterans Affairs Million Veteran program” en los que demostraron que la prevalencia de demencia por cualquier causa fue del 8,7% en los DM2 frente al 6,7% que no; aunque no varió en la enfermedad de Alhzeimer (EA), con diferencias entre razas.
Y esto nos lleva otra vez a las INS que a priori según lo publicado en estudios observacionales aumentarían el riesgo de demencia algo que contrasta con algunos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que no encontraron cambios cognitivos entre la INS y el grupo control, como el ya comentado Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) con la INS glargina (INSG) durante un seguimiento de 6 años o el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes – The Memory in Diabetes (ACCORD-MIND) en 40 meses.
Un metaanálisis de McMillan JM et al (BMJ Open Diabetes Res Care 2018) sin embargo apuntó tras analizar 6 estudios de cohortes que la INS aumentaba en un 21% el riesgo de demencia. Lo que hace sospechar que existen factores confusores por indicación (características de los pacientes) en los estudios observacionales que falsean los resultados.
Y esta es la hipótesis de este estudio, que la gravedad de los factores por indicación explicarían la asociación de la INS con la demencia. El objetivo es reexaminar esta asociación.
Se trata de un análisis retrospectivo de una cohorte de pacientes con DM2 a partir de los datos del British Columbia (BC) de Canada (https://www.popdata.bc.ca/data) entre enero del 1996 y diciembre del 2018. Se ajustó por gravedad de la DM2 comparando los 7.863 nuevos usuarios de INS frente a los 25.230 nuevos usuarios de otros ADNI.
Se detectaron 78 nuevos casos de demencia en un período de 3,9 (5,9) años entre los usuarios de INS y 179 en 4,6 (4,4) años en los usuarios de ADNI. El hazard ratio (HR) de demencia de los usuarios de INS frente a los que no fue de 1,68 (IC 95% 1,29–2,20) antes de ajuste y de 1,39 (IC 95% 1,05–1,86) tras el ajuste multivariable.
Por lo que se concluye que en pacientes con DM2 expuestos a INS o ADNI no existe una asociación significativa entre el uso de INS y la demencia; lo que reafirma la hipótesis de que dicha relación en estudios anteriores se explica por los factores confusores de gravedad de la DM2.
Elizabeth M Litkowski, Mark W Logue, Rui Zhang, Brian R Charest, Ethan M Lange, John E Hokanson, et al. VA Million Veteran Program (MVP). Mendelian randomization study of diabetes and dementia in the Million Veteran Program. doi: https://doi.org/10.1101/2023.03.07.23286526 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.03.07.23286526v1
Celis-Morales C. Glycated haemoglobin, type 2 diabetes and the links to dementia and its major subtypes. Findings from the Swedish National Diabetes Register. OP EASD 2020
Asociación entre diabetes tipo 2 y la demencia
En ocasiones hemos hablado de la posible asociación entre la diabetes (DM) y la demencia. Hace un par de años comentamos una comunicación (Celis-Morales et al) al 56ª edición del Congreso Anual del European Association for the Study of Diabetes (EASD) sobre la posible relación del control metabólico, los niveles de HbA1c, y la demencia. Se planteaba que un tercio de los casos de demencia se podrían relacionar con los estilos de vida (EV), y por tanto del alguna manera con la diabetes tipo 2 (DM2) que se apuntaban se relacionaría con el 3,2% de estos casos. Otros estudios observacionales muestran a su vez que las personas con DM tendría entre un 1,4 a un 2,2 veces mayores tasas de demencia que las personas sin DM.
Aunque los datos hasta ese momento eran pocos y de calidad moderada .
Según un análisis de Celis-Morales et al del National Diabetes Registry de Suecia sobre 378.299 pacientes con DM2 mayores de 18 años y con un seguimiento medio de 7,03 años, las tasas de riesgo para la demencia en forma de hazard ratio (HR) en pacientes con DM2 frente al grupo control fue HR 0,92 (IC 95%) para la enfermedad de Alzheimer (EA), de HR 1,35 (IC 95%) para demencias vasculares y HR 1,08 (IC 95%) para demencias no vasculares. Y según niveles de HbA1c superiores al 10% se generó un aumento del 67 % en demencias no vasculares y hasta un 97% en las demencias vasculares.
Y con ello se demostró que presentar DM2 aumenta el riesgo de presentar demencia en comparación a la población general y que la HbA1c sería un valor determinante.
Se incluyeron a 334.672 individuos varones de ≥65 años con DM2 y demencia en régimen de caso-control (82.980 con DM2 y 251,692 sin DM2) y datos de su genotipo.
Según éste por cada desviación estandard (DE) de la DM predicha genéticamente se encontró un incremento de la probabilidad de los tres tipos de demencia en individuos blancos no hispanos, de un odds ratio (OR) de 1,07 (IC 95% 1,05-1,08, p 3,40) para la demencia de cualquier causa, de OR 1,11 (IC 95% 1,07-1,15, p 3,63) para la demencia vascular, y un OR 1,06 (IC 95% 1,02-1,09, p 6,84) para la EA.
En individuos negros no hispanos la OR para demencia de cualquier causa fue de OR 1,06 (IC 95% 1,02-1,10 p 3,66), una OR de 1,11 (1,04-1,19, p 2,20) en demencia vascular y de OR 1,12 (IC 95% 1,02-1,23, p 1,60) en la EA. Pero no se demostró asociación en individuos de origen hispano (todos con una p superior a 0,05).
Concluyen que con ello que existirían evidencias de causalidad entre la DM2 y la demencia en comparación con personas sin DM2.
La prevalencia de demencia por cualquier causa fue del 8,7% en aquellos con DM2 frente al 6,7% en aquellos sin esta alteración metabólica; sin embargo no varió en la EA siendo de 1,4% frente a 1,3% en ambos grupos.
Algo que no se demostró en los individuos hispanos con DM2.
La principal limitación del estudio es que no pueden generalizarse los resultados a las mujeres
Elizabeth M Litkowski, Mark W Logue, Rui Zhang, Brian R Charest, Ethan M Lange, John E Hokanson, et al. VA Million Veteran Program (MVP). Mendelian randomization study of diabetes and dementia in the Million Veteran Program. doi: https://doi.org/10.1101/2023.03.07.23286526
Demencia en diabetes: glitazonas si, sulfonilureas no
Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero
La diabetes de tipo 2 (DM2) se asocia a un elevado riesgo de demencia por todas las causas (DCC), incluidos sus principales subtipos, la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia vascular (DV). Estudios previos han informado sobre una posible reducción del riesgo de demencia con el uso de antidiabéticos no insulínicos (ADNI), especialmente la EA.
Este estudio comparó el riesgo de aparición de demencia en pacientes con DM2 tratados con sulfonilurea (SU) o glitazona (GTZ) con los pacientes tratados con metformina (MET). Se establecieron tres grupos: un grupo de monoterapia con SU, un grupo de monoterapia con GTZ y un grupo de control (monoterapia con MET). La MET es un comparador activo relevante ya que es el ADNI más utilizado y no se ha relacionado con el aumento de la demencia.
Los datos incluidos fueron demográficos, resultados de laboratorio, prescripciones y diagnósticos utilizando la Clasificación Internacional de Enfermedades 9ª Revisión (CIE-9), o la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10ª Revisión (CIE-10).
Los pacientes con DM2 que iniciaron la ADNI, tenían una edad ≥ 60 años en el momento del inicio, y estaban libres de demencia. Fueron excluidos los participantes que tenían demencia, otras afecciones cognitivas, lesiones cerebrales, o que faltaba información para más del 10% de las covariables de referencia. El resultado primario fue la DCC, y los dos resultados secundarios fueron la EA y la DV, definidas por la CIE-9 o CIE-10.
Se reclutaron 559.106 personas, mayoritariamente blancos (76,8%), hombres (96,9%) y obesos (63,1%). La edad media fue de 65 años, y la media de hemoglobina glicada (HbA1c) basal fue del 6,8%; desviación estándar (DE) 1,0.
La tasa de DCC fue de 8,2 casos por 1000 personas-año (IC del 95% 6,0 a 13,7). Fue mayor en el grupo de SU y GTZ (13,4 casos por 1000 personas-año) y más bajo en el grupo de monoterapia con MET (6,2 casos por 1000 personas-año).
Después de 1 año de tratamiento, en comparación con la monoterapia con MET, la monoterapia con GTZ se asoció con una reducción de riesgo del 22% de DCC (Hazard ratio (HR) 0,78,IC del 95% 0,75 a 0,81), un 11% menos de riesgo de EA (HR 0,89, IC del 95% 0,79% a 0,99%) y un 57% menos de riesgo de DV (HR 0,43, IC del 95% 0,37% a 0,51%). Y una reducción de riesgo del 11% de DCC para la terapia dual con MET y GTZ (HR 0,89, IC del 95% 0,86 a 0,93).
En comparación con la monoterapia con MET, la monoterapia con SU se asoció a un riesgo un 12% mayor de DCC (HR 1,12, IC del 95%: 1,09% a 1,15%) y un riesgo 14% mayor de DV (HR 1,14; IC del 95%: 1,04% a 1,24%). Aproximadamente el 10,1% y el 8,2% de los casos de DCC (31.125) puede atribuirse a la EA y a la DV, respectivamente.
El grupo de monoterapia con MET tuvo la mayor tasa de pérdida de seguimiento (64,1%), y el grupo de GTZ tuvo la mayor tasa de mortalidad (39,2%)
Los resultados entre los grupos no difirieron significativamente según los cambios de HbA1c, frecuencias de asistencias clínicas (una media de 13 visitas/año, Rango Interquartil –IQR- 7-25) y tasas de hipoglucemia (una media de 1,2 eventos/año, IQR 0-3). Las diferencias en las tasas de cambio de HbA1c fueron menos del 0,02% al año.
La GTZ se asoció a un menor riesgo de DV. Esto es coherente con informes previos sobre la reducción de aterosclerosis carotidea y los accidentes cerebrovasculares con GTZ. Las enfermedades vasculares aumentan el riesgo de EA, por lo que la reducción de las GTZ en la DV puede reducir también el desarrollo de la EA.
Los análisis de subgrupos muestran que los participantes de edad ≤75 años se beneficiaron más del uso de GTZ que los participantes de más edad, quizás esto indica la dificultad de intervenir con éxito en estadios más avanzados de la enfermedad y la importancia de la prevención temprana de la demencia. El uso de GTZ también parecía ser más protector en los participantes con sobrepeso u obesidad. Esto puede deberse a que las GTZ reducen la obesidad central, un factor de riesgo reconocido para la demencia.
También encontramos que los efectos del tratamiento aumentaban con la duración del tratamiento y los días de suministro del fármaco, lo que implica una relación dosis-efecto.
En resumen: los usuarios de SU podrían tener un riesgo elevado de demencia en comparación con los usuarios de MET o GTZ. Por lo tanto, es importante el control regular de las funciones cognitivas en la población con SU. Y por otra parte, los usuarios de GTZ tuvieron un menor riesgo de demencia. Los efectos protectores de la GTZ fueron más importantes en los pacientes con sobrepeso u obesidad.
En consonancia con estos datos sería interesante valorar si la demencia o el riesgo de demencia podría ser una comorbilidad que, al igual que otras, nos sugiera en esta población el uso de un determinado grupo terapéutico, en este caso las GTZ.
Dedicado a los enamorados de las GTZ.
Tang X, Brinton RD, Chen Z, Farland LV, Klimentidis Y, Migrino R, Reaven P, Rodgers K, Zhou JJ. Use of oral diabetes medications and the risk of incident dementia in US veterans aged ≥60 years with type 2 diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2022 Sep;10(5):e002894. doi: 10.1136/bmjdrc-2022-002894. PMID: 36220195; PMCID: PMC9472121.
La aspirina y la demencia en el paciente con diabetes
Sobre la aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS) en la diabetes tipo 2 (DM2) hemos hablado en diversas ocasiones; sobre la alteración cognitiva/demencia en este tipo de pacientes también.
En general las acciones de este antiagregante en la prevención cardiovascular (CV) no acaban de afianzarse en prevención primaria habida cuenta que sus posibles beneficios se compensan con su riego de hemorragia. De ello dimos buena cuenta en su día con los grandes estudios el ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events, 2018), en pacientes con riesgo coronario bajo o moderado; el Study of Cardiovascular Events iN Diabetes (ASCEND, 2018) en pacientes con DM2, y el Aspirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE) en pacientes mayores de 70 años.
Estos resultados, hicieron que la recomendaciones de la US Preventive Services Task Force (USPSTF) que comentamo, recomendaran aplicar la ecuación de riesgo de la American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) Pooled Cohort; y utilizar la AAS a partir de un riesgo cardiovascular (RCV) del 15-20% a los 10 años, si bien en pacientes mayores de 60 años el USPSTF advertiría que la utilización de la AAS en este sentido no tendría beneficios claros.
Sobre la demencia en el paciente con DM hemos hablado sobre su distinto pronóstico según de la raza de los individuos, del inicio de la enfermedad, del control glucémico, la HbA1c, la hipertensión arterial (HTA) y la utilización de la metformina (MET), no hace mucho; pero no de la AAS.
La utilización de la AAS sería una intervención que tendría su fundamento pues los eventos CV (EvCV) estarían de alguna manera relacionados con el deterioro cognitivo, al tiempo que la AAS en este sentido reduciría el riesgo de accidente vásculo-cerebral (AVC), ataque isquémico transitorio (TIA) y los microinfartos; si bien es cierto que el aumento del riesgo de AVC hemorrágicos o microhemorragias cerebrales actuarían en sentido contrario. De modo que no se conoce a ciencia cierta los beneficios netos de la AAS en la prevención de la demencia y del deterioro cognitivo; los estudios hasta el momento se han basado en pocos casos incidentes de demencia (inferior a 600 casos).
El ASCEND tiene la ventaja de ser un ECA en pacientes con DM2 que intentó evaluar la eficacia y la seguridad de comprimidos con cubierta entérica de AAS a dosis de 100 mg diarios en comparación con placebo, en pacientes sin enfermedad cardiovascular (ECV) al inicio del estudio y durante un seguimiento de 7,4 años. La importancia es que se siguieron a a 15.480 individuos que en este período de tiempo 658 individuos (8,5%) del grupo de la AAS y 743 (9,6%) del grupo del placebo tuvieron un EvCV, la razón de tasas (rate ratio, RR) fue de 0,88 (IC 95% 0,79-0,97, p 0,01). Al tiempo que hubo 314 individuos (4,1%) con hemorragias graves en el grupo de AAS y en 245(3,2%) del grupo placebo, la RR fue de 1,29 (IC 95% 1,09-1,52; p 0,003), siendo la mayoría hemorragia gastrointestinales (HGI) y otros hemorragias extracraneales. En riesgos absolutos una acción se compensó con la otra, pues se necesitaron tratar a 91 pacientes para evitar un EvCV y a 112 para producir un evento hemorrágico grave.
De los pacientes con DM2 inicialmente reclutados 15 427 eran mayores de 40 años, no tenían ECV previa, demencia ni alteración cognitiva conocida. Todos ellos completaron un cuestionario (o sus cuidadores) que se les envió a sus médicos de familia (MF), a su vez se monitorizaron electronicamente los contactos con el NHS con los que determinar la defunción, ingresos hospitalarios..Al finalizar el período de seguimiento se les practicaron test de evaluación cognitiva (“Healthy Minds online cognitive function test”) a todos ellos, que evaluó la inteligencia fluida, la creación de senderos, sustitución de símbolos por dígitos, emparejamiento de parejas, memoria numérica. Otro test incluía 13 apartados que iban desde la orientación, memoria, atención/cálculo, y lenguaje. Con ello se pretendía diagnosticar un abanico (cognitivo amplio) que fuera desde la demencia, el deterioro cognitivo y a la confusión antes de marzo del 2019 (dos años tras la finalización del período de tratamiento programado).
Según éste el objetivo cognitivo amplio se manifestó de manera parecida en el grupo del a AAS y del placebo, 548 (7,1%) frente a 598 (7,8%), o una tasa de riesgo (rate ratio –RR) de 0,91 (IC 95% 0,81–1,02).
Concluyen que en los participantes del ASCEND en tratamiento con AAS, éste no influía en el riesgo de presentar demencia en el tiempo estudiado.
La metformina y las enfermedades neurodegenerativas
En general se admite que la MET sería beneficiosa a nivel neurodegenerativo cerebral pues actúa sobre la inflamación, la glucosidación, la coagulación, y la insulinorresistenia, dentro lo conocido como diabetes tipo 3 (DM3). Sin embargo, hemos comentado como la MET es capaz de producir en alrededor de un 20% déficit de vitamina B12 en personas con DM2 en tratamiento con ésta lo que pudiera relacionarse con alteraciones cognitivas y neuropáticas, lo que parece un contrasentido.
Ya comentamos como Imfeld P et al utilizando datos de United Kingdom-based General Practice Research Database (GPRD) sugirió que la MET en mayores de 65 años incrementaría el riesgo de EA, odds ratio (OR) 1,71, cuando se la comparaba con otros fármacos antidiabéticos, y que otros autores como Moore EM et al mostraran como el tratamiento MET conduciría a un OR 2,23 (IC 95% 1,05–4,75) de empeoramiento cognitivo en paciente con DM que la consumían. En este sentido, en modelos animales, leemos como las observaciones son contradictorias, desde ser la MET capaz de aumentar la producción de las sustancias beta-amiloides, a mejorar la regulación al alza de la dopamina en cierto tipo de ratas, al tiempo que mejora la deposición de las placas betaamiloides en ratones, según leemos, lo que no deja de ser desconcertante.
Si que es cierto que el clásico Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) en 2.280 pacientes no encontró diferencias entre las ramas de modificación de los estilos de vida (MEV) o de MET.
Según un estudio que comentamos hace un tiempo de de Scherrer JF et al en individuos del Veterans Health Administration (VHA) entre los años 2000 a 2015 se demostró como iniciar el tratamiento con MET frente a hacerlo con SU estaría asociado con un significativo menor riesgo (hasta un 40% de reducción) de padece demencia en pacientes afroamericanos, sobre todo entre los 50-64 años de edad.
Con esta introducción nuestro comentario es más general y sobre las enfermedades neurodegenerativas (END), o aquellas alteraciones progresivas del sistema nervioso central (SNC) a consecuencia de una pérdida de la estructura y función neuronal debido a diversas causas, sean genéticas o debidas a factores ambientales, y básicamente relacionadas con la edad. Dentro de éstas a parte de las demencias con la EA, y los trastornos cognitivos, estaría la enfermedad de Párkinson (EP) y otras.
La idea fué valorar la posibilidad de que la MET pudiera tener efectos neuroprotectores.
Un estudio realizado siguiendo una metodología según la Guía de Práctica Clínica (GPC) Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) y los protocolos del International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) sobre artículos identificados a partir de las bases de datos médicas PubMed, EMBASE y la Cochrane Library hasta marzo del 2021. Se calcularon los riesgos relativos (RR) según un sistema estadístico de efectos aleatorios, valorando las causas de las fuentes de heterogeneidad de los estudios y la fortaleza con ello de los resultados.
Se estudiaron a 12 cohortes de base poblacional que incluían a 194.792 individuos de los cuales 94.462 utilizaban MET y 100.330 que no, y que se incluyeron en el metaanálisis. Según éste, el efecto protector frente a la END fue de RR 0,77 (IC 95% 0,67–0,88) cuando se comparaba aquellos en tratamiento con MET frente a los que no en general.
El efecto fue más importante cuando el tratamiento se hizo durante largo tiempo (≥4 años) RR 0,29 (IC 95% 0,13–0,44) o en cohortes de pacientes asiáticos RR 0,69 (IC 95% 0,64–0,74).
Las estimaciones de los efectos de la MET sobre la prevención de la END se mantuvo estable según subtipos de END, el diseño de los estudios y las definiciones (p por interacción superior 0,05). La metaregresión no identificó los coeficientes y las fuentes de heterogeneidad (todo con p superior a 0,05).
Según este metaanálisis a partir de una revisión sistemática actualizada, la MET, sobre todo si se utiliza durante largo tiempo (más de 4 años), se asociaría con una reducción del riesgo de padecer END. Algo importante pues la DM en sí aumenta el riesgo de esta patología.
Con todo existe una cierta heterogeneidad entre los estudios lo que obligaría a comprobar estos resultados con estudios aleatorizados de alta calidad. Máxime cuando existen análisis anteriores que no apoyarían estas conclusiones, como el de Ping F et al que mostró como la MET tendría un efecto neutro con la END, odds ratio (OR) 1,04 (IC 95% 0,92–1,17) e incluso podría aumentar el riesgo de la EP OR 1,66 (IC 95% 1,14–2,42).
En otro sentido la alteración de la señalizacion de la insulina (INS) en el cerebro relacionada con la demencia en estos pacientes ha sido denominada, como hemos adelantado, como DM3, una situación en la que la MET sea por sus propiedades farmacológicas, hipoglucemianes, y en la mejora de la resistencia a la INS, de la deposición de las places betaamiloides.. podría condicionar sus efectos neuroprotectores,
La hipertensión en el paciente con diabetes y la función cognitiva
En diferentes post anteriores se ha comentado como la diabetes (DM) tendría un riesgo aumentado de alteración cognitiva leve y de demencia en relación a cambios en la estructura y función del cerebro.
La DM y la hipertensión arterial (HTA) son factores independientes que empeoran el cerebro, con ello la cognición y aumentan el riesgo de demencia (hasta un 50%) postulan. Pero ¿cuál es el peso de cada entidad en esta evolución anómala?
En este aspecto existen resultados a partir de bases de datos médicas como la UK Biobank (UKB) que han mostrado como existirían una relación entre la DM, la salud cerebral a partir de imágenes de resonancia magnética nuclear (RMN); y con ello en la cognición, mostrando como esta alteración metabólica ralentiza los tiempos de reacción.
En cuanto a una de las complicaciones inherentes de la DM, la HTA, que afecta a más del 50% de estos, también se ha demostrado su relación con alteraciones cognitivas y cambios a nivel cerebral, demencia vascular y EA.
El problema se plantea cuando existen ambas entidades al unísono, admitiéndose en general un exceso de riesgo de un 23% de demencia, frente a un 19% cuando la DM no cursa con HTA.
La UBK es una importante cohorte prospectiva de más de medio millón de personas entre 40-69 años con un visita inicial entre 2006 y 2010 en la que se recabaron datos físicos, sociodemográficos, cognitivos y médicos. De éstos se introdujeron a 38.918 pacientes con información de RMN global y del cerebro, de los que se recabaron test de función cognitiva a la vez. A su vez se le añadieron 2.043 individuos con DM.
El diagnóstico de DM fue mediante HbA1c, o por propia comunicación. La HTA también fue autodeclarada.
Primero se analizaron aquellos con DM (2.043) frente a aquellos sin esta enfermedad (36.875), tras ello se analizaron las asociaciones entre DM/HTA conjuntamente (1.283) que se compararon con aquellos con solo DM (760), HTA (9649) o sin ninguna enfermedad (27.226).
Se aplicó una metodología estadística mediante modelos de regresión lineal ajustados por factores demográficos y de salud.
Según esto la DM empeora de manera global la salud cerebral, así lo indican múltiples parámetros de neuroimagen con la excepción de la integridad de la sustancia blanca (generalised Fractional Anisotropy -gFA-) y de la amígdala (asociada con el proceso emocional y la memoria relacionada con el miedo). La mayor diferencia se observó en el globo pálido (Coeficiente beta estandarizado -β- 0,179, IC 95% 0,137 a 0,220). De la misma forma, los pacientes con DM tuvieron un rendimiento más pobre en ciertas pruebas cognitivas; dentro de éstas la diferencia mayor se demostró en la sustitución de símbolos digitales (β 0,132, IC 95% 0,079 a 0,187).
Cuando se comparaban los individuos con DM comórbida con HTA, aquellos que solo presentaban HTA tenían una mejor salud cerebral a nivel global; con diferencias destacables en el globo pálido (β 0,189, IC 95% 0,241 a 0,137); mientras que aquellos con únicamente DM se diferenciaban en el volumen de la sustancia gris (β 0,150, IC 95% 0122 a 0,179).
De la misma forma si se comparaban individuos con DM comórbida con HTA, aquellos con solo DM tenían un rendimiento mejor en tareas de razonamiento verbal y numérico (β 0,129, IC 95% 0,077 a 0,261); mientras que aquellos con solo HTA tuvieron un rendimiento mejor en las tareas de sustitución digital (β 0,117, IC 95% 0,048 a 0,186).
En general el volumen y el total de la materia gris de las personas con DM se redujo entre un 10-20% en comparación con aquellos sin DM, lo que incidió que éstos empeoraran su capacidad de procesamiento en 7 pruebas cognitivas tras hacer los ajustes correspondientes. A su vez en aquellos con DM2 y HTA se añadía un mayor empeoramiento de su capacidad en el tiempo reacción y de desarrollo de test de sustitución digital en los test cognitivos.
Con ello concluyen que personas que tenga a su vez DM y HTA tendrán una peor salud cerebral y cognitiva (que afectaría particularmente a la velocidad de procesamiento) que aquellos que solo tienen DM o solo HTA. Todo ello incide en la importancia de tratar ambas enfermedades con el objetivo puesto en retrasar o evitar esta anómala evolución.
De entre las dos patologías es mejor para el cerebro la HTA únicamente que la DM en solitario.
Asociación entre la edad de inicio de la diabetes y el riesgo posterior de demencia
Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot
La prevalencia de la Diabetes tipo 2 (DM2) muestra un aumento, al mismo tiempo con la edad de inicio más joven. Si bien se conocen las complicaciones vasculares de la DM2 de aparición temprana, la asociación con la demencia siguen sin estar clara.
La revisión de Xue et al concluye que la diabetes (DM), incluso la prediabetes (PRED) y los cambios en los indicadores bioquímicos relacionados con la enfermedad predijeron una mayor incidencia de deterioro cognitivo y demencia (incremento de riesgo de 1,25 a 1,91). El metaanálisis de Zhang et al coincide en que en los pacientes con DM tenían una incidencia significativamente mayor de Enfermedad de Alzheimer (EA) que aquellos sin DM, riesgo relativo (RR) 1,53 (IC 95% 1,42-1,63), especialmente en las poblaciones orientales. La limitación principal de estos estudios es la imposibilidad de examinar la importancia de la edad al inicio de la DM. Se sabe que una edad más temprana al inicio de la DM es importante para la mortalidad y los resultados cardiovasculares (CV).
El objetivo del estudio que analizamos era determinar si la edad más joven al inicio de la DM está asociada con la incidencia de demencia mediante la vinculación a registros de salud. Se trata de un estudio prospectivo del Reino Unido (UK) entre el 1985 y el 2019 (los exámenes clínicos se han realizado aproximadamente cada 4-5 años). Se evaluaron el cálculo de riesgo de DM (FINDRISC), la glucosa en ayunas (GB) y la PRED. Se analizaron covariantes sociodemográficas, enfermedades cardiovasculares (ECV) (infarto miocardio –IAM-, insuficiencia cardíaca –IC- y accidente cerebrovascular -AVC).
Datos de 10.095 participantes (67,3% hombres; de 35 a 55 años en 1985-1988). Se registraron 1710 (16,9%) casos de DM y 639 (6,3%) casos de demencia durante una mediana de seguimiento de 31,7 años. A los 55 años la tasa de demencia por 1000 personas-año fue de 3,14 en participantes sin DM y 5,06 en participantes con DM; con un hazard ratio (HR ajustado) de 2,14 (IC 95% 1,44-3,17). A los 70 años, la tasa de demencia fue de 8,85 por 1000 personas-año en los participantes sin DM y 13,88 en DM HR 1,58 [IC 95% 1,22-2,03]).
A diferencia de los pacientes sin DM a los 70 años; la demencia en participantes con DM de más de 10 años de evolución, un HR 2,12 (IC 95%, 1,50-3,00), debut de DM de 6 a 10 años antes, un HR 1,49 (IC 95%, 0,95-2,32) y HR 1,11 (IC 95%, 0,70-1,76) para el inicio de la diabetes 5 años antes o menos (P inferior a 0,001).
A los 70 años, la aparición de la DM2 cada 5 años más joven en relación con permanecer libre de DM, un HR de demencia de 1,24 (IC del 95%, 1,06-1,46) en análisis ajustados por factores sociodemográficos, comportamientos de salud y medidas relacionadas con la salud.
El 48,3% (826 de 1710) de los casos de DM se presentaron después de los 70 años de edad. La HR ajustada para la demencia fue de 1,40 (IC 95%, 1,15-1,70) y las tasas de demencia fueron 1,76 por 1000 personas-año en participantes sin DM y 6,25 en participantes con DM.
La edad del diagnóstico de la demencia fue de 77,5 (5,3) años de edad en los participantes sin DM, 76,7 (5,5) años en participantes con DM de inicio entre 61 y 65 años, y 75,8 (5,5) años en los participantes con aparición de DM a los 60 años de edad o antes.
Ni el cálculo FINDRISC ni la PRED presentaron mayor riesgo de padecer demencia a ninguna edad. Los análisis sobre comorbilidad CV, el tener un ACV se asoció con un aumento adicional significativo en el riesgo de demencia. La tasa de demencia fue de 5,18 por 1000 personas-año en personas con DM solamente, frente un 24,32 por 1000 personas-año en aquellos con DM y ACV.
Los puntos fuertes de este estudio incluyen las medidas precisas de la DM desde el diagnóstico hasta la vejez y el largo seguimiento de la demencia.
Entre sus limitaciones: incapacidad de distinguir los subtipos de demencia, no utilizar la hemoglobina glicada (HbA1c) como un marcador estable del estado de la DM y la determinación de la demencia se basó con registros de salud en lugar de una evaluación de la persona.
La investigación sugiere que el riesgo de demencia aumenta con la edad más joven en el momento del diagnóstico de DM2, y el riesgo aumenta aún más en las personas que tienen un AVC. Estos resultados destacan la necesidad de abordar la comorbilidad cardiovascular en personas con DM.
¿Reduce el control de la presión arterial el riesgo de demencia?
Hemos visto en el paciente con diabetes (DM) la relación entre la HbA1c, el control glucémico, los niveles de vitamina B12, e incluso de la metformina (MET) con la alteración cognitiva del paciente anciano y al final la demencia. De la hipertensión arterial (HTA), no hemos hablado, pero existen evidencias de que también tiene alguna relación.
Del estudio SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) ya hablamos, sin embargo existe un subestudio el Systolic Blood Pressure Intervention Trial Memory and Cognition in Decreased Hypertension (SPRINT MIND) que mostró un menor riesgo de alteración cognitiva mínima en el grupo individuos que se encontraban en el grupo de tratamiento intensivo de la HTA. Algo que se había demostrado en el clásico Heart Outcomes Prevention Evaluation-3 (HOPE-3).
Al parecer la angiotensina II (ANGII) podría estar implicada en el metabolismo cerebral, lo que daría una pista sobre el hecho de que los bloqueadores de los receptores de la ANGII podrían prevenir el deterioro cognitivo. En este sentido, un estudio de Soto et al, sobre una cohorte prospectiva de ancianos con enfermedad de Alzheimer (EA) leve o moderada (n=616) de forma multicéntrica en Francia. Evaluados mediante el Mini-Mental State Examination (MMSE) se encontró que subgrupo de 118 pacientes (19,2%) que utilizaban los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) de manera continua o intermitente frente a los que no lo utilizan (498 -80,8%-) existía una diferencia en el declinar cognitivo durante los 4 años del estudio según el MMSE fue de 7,5 ± 0,9 frente a 9,7 ± 0,4; P = 0.03. Y en el estudio de Li et al en pacientes mayores de 65 años (n= 819.491) durante 4 años mostró como los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA2) se asociaban con un 19% menor riesgo de desarrollo de EA o demencia frente a IECA (lisinopril); y de un 16% menor frente a otros fármacos antihipertensivos para EA y un 24% para demencia.
Así el objetivo planteado fue el de determinar la asociación entre la reducción de la presión arterial (PA), la alteración cognitiva y la demencia. Y un objetivo secundario que evaluara los cambios en la puntuación de test cognitivos como el MMSE.
Para ello se hizo una búsqueda en bases de datos médicas como PubMed, EMBASE, y CENTRAL de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados hasta final de diciembre del 2019 que evaluaran la asociación entre la PA y los resultados cognitivos. El grupo control debería ser con placebo u otros fármacos antihipertensivos alternativos u objetivos de PA superiores.
De los estudios identificados (más de 1000 pacientes y con una duración mayor a un año) 14 cumplieron los criterios de inclusión (96.158 individuos) de los cuales 12 informaron de la demencia incidente, o de ésta y alteración cognitiva (3), que fueron incluidos en el metaanálisis. Dentro de los estudios incluidos se encontraban el SPRINT MIND y el HOPE-3.
La edad media de los pacientes fue de 69 (desviación estándar –DE- 5,4) años y el 42,2% eran mujeres. La PA sistólica (PAS) media al inicio fue de 154 (14,9) mmHg y la PA diastólica (PAD) de 83,3 (9,9) mmHg. La duración media del seguimiento fue de 49,2 meses.
Según este análisis la reducción de la PA mediante fármacos antihipertensivos en comparación con controles estuvo asociada significativamente con una reducción del riesgo de demencia o de alteración cognitiva mínima (12 ECA, o 92135 individuos), 7 frente al 7,5% de los pacientes sobre una seguimiento medio de 4,1 años, siendo el riesgo en forma de odds ratio (OR) del 0,93 (IC 95% 0,88-0,98]. La reducción absoluta del riesgo fue del 0,39% (IC 95% 0,09-0,68%, I2 = 0,0%).
En el declinar cognitivo (8 ECA), fue de 20,2 frente a 21,1% de los participantes en un seguimiento medio de 4,1 años, siendo el OR de 0,93 (IC 95% 0,88-0,99]. La reducción absoluta del riesgo fue 0,71% (IC 95% 0,19-1,2%; I2 = 36,1%).
Sin embargo la PA no estuvo asociada significativamente con cambios en la puntuación de los test cognitivos.
Concluyen que según este metaanálisis, el mayor realizado hasta el momento sobre esta cuestión, la reducción de la PA mediante fármacos antihipertensivos frente a controles estaría significativamente asociada con un menor riesgo (de un 7%) de demencia incidente y de alteraciones cognitivas.
EASD 2020.- Relación entre la HbA1c y la demencia en pacientes con DM2.
Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi
Es lógico pensar que a medida que un paciente aumenta su esperanza de vida sea más proclive a padecer comorbilidades relacionadas con la edad. Y es que el caso de la demencia y sus diferentes subgrupos, no se escapa de este axioma. Además hay estudios recientes que sugieren que un tercio de los casos de demencia se relacionan de forma directa con los estilos de vida (EV), y particularmente los relacionados en pacientes con la diabetes tipo 2 (DM2) suponen el 3,2% de estos casos. Sin embargo, la evidencia es limitada en cuanto a qué influencia tiene cada factor en la asociación entre DM2 y demencia.
Sobre esta cuestión, el Dr. Celis-Morales ha presentado un interesante estudio en la 56ª edición del Congreso Anual del European Association for the Study of Diabetes (EASD) que se está celebrando actualmente de manera online.
El objetivo principal del estudio presentado era saber en qué medida la DM2 se asocia con la incidencia de los diferentes subtipos de demencia, así como conocer si esta asociación difiere en relación con la HbA1c. Igualmente estudiaron qué factores de riesgo pueden servir para explicar esta relación. Para ello, analizado el National Diabetes Registry de Suecia en el que se encuentran 378.299 pacientes con DM2 mayores de 18 años; lo que supone el 90% de las personas diagnosticadas de DM2 de Suecia. Además, han incluido en el estudio un grupo control de más de 1,8 millones de personas sin DM2. El seguimiento medio fue de 7,03 años.
El hazard ratio (HR) para la demencia en la población con DM2 frente al grupo control fue HR 0,92 (IC 95%) para la enfermedad de Alzheimer, HR 1,35 (IC 95) para demencias vasculares y HR 1,08 (IC 95%) para demencias no vasculares. No disponemos de los límites del intervalo de confianza, sin embargo, en la gráfica expuesta parece que los resultados son estadísticamente significativos al no cruzar el valor de referencia.
Es interesante la relación que evidencian los autores entre la HbA1c y las incidencias de los diferentes subtipos de demencia. Para la enfermedad de Alzheimer, HbA1c superiores al 10% y al 9% (intervalo 9-10%) suponen un aumento de 35% y 32% respetivamente en la incidencia de la misma. En demencias no vasculares estos mismos intervalos de HbA1c acarrean un incremento del 67 y 46% respectivamente. Y en cuanto a demencias vasculares HbA1c superiores al 10% suponen un aumento de incidencia de hasta el 97%. Aunque todos estos resultados fueron estadísticamente significativos, la relación entre los valores glucémicos y la enfermedad de Alzheimer no lo fue para valores HbA1c inferiores al 8%.
En cuanto al peso relativo de los factores de riesgo para el desarrollo de demencia, el estudio concluye que los factores relacionados con las enfermedades cardiovasculares (ECV) suponen el 40% de la incidencia de demencia vascular en los pacientes con DM2. La presión arterial diastólica (PAD) (10%), la presencia de eventos cardiovasculares (EvCV) previos (7%), los años de evolución de la DM2 (6,4%), la presión arterial sistólica (PAS) (5,36%) y el índice de masa corporal (IMC) (4,35%) son los principales factores -junto con la edad- que explican el efecto de la DM2 sobre la demencia vascular. El ponente enfatizó en varias ocasiones que varios de estos factores pueden ser modificados desde nuestras consultas y que por tanto, debemos incidir en ellos de forma activa. Por el contrario, estos factores representaron solo alrededor del 10% del efecto de la diabetes sobre el riesgo de enfermedad de Alzheimer y el 20% de su asociación con el riesgo de demencia no vascular, anotó el presentador.
En conclusión, los pacientes con DM2 presentan un mayor riesgo de demencia que la población general, pero el riesgo objetivado fue mayor para la demencia de tipo vascular que para el Alzheimer o las demencias no vasculares. Además valores de HbA1c elevados se relacionaron con un gran aumento en la incidencia de demencia vascular y no vascular; sin embargo esta relación no es del todo clara en la enfermedad de Alzheimer.
Los autores han sido conscientes en todo momento de las limitaciones del estudio (escaso tiempo de duración para una población con una edad media de 64 años, dificultades en el diagnóstico de las demencias, fallos en la inclusión de datos…) sin embargo, a este redactor le hubiese gustado conocer la distribución de los fármacos prescritos, así como su posible relación con la demencia (ya hemos comentado en otras ocasiones la posible relación entre MET y demencia) .
Este estudio, por tanto, parece poner en evidencia la relación entre la DM2 y las demencias vasculares y lo aleja de la idea que lo asociaba con el Alzheimer. Pero quizá lo más interesante sea la importancia relativa que se atribuye a cada factor de riesgo. Y es que "pesar" ciertos factores y relacionarlos de forma activa con el desarrollo de la demencia, nos permitirá saber dónde debemos incidir desde nuestras consultas para ser más eficientes a la hora de prevenir esta enfermedad.
https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf
