Los derivados incretínicos en la enfermedad renal crónica del paciente con diabetes

Los derivados incretínicos en la enfermedad renal crónica del paciente con diabetes

Hoy comentamos un post de un artículo estructurado en forma de preguntas sobre el tratamiento con derivados incretínicos en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2)  en enfermedad renal crónica (ERC). La ERC se la define como aquella situación funcional del riñon con una tasas de filtrado glomerula estimado (FGe) inferior a 60 ml/min/1,73m2 o una tasa de albúmina/creatinina  superior a 30 mg/gr durante almenos 3 meses. Una situación que como hemos visto en otros post ocurren entre el 30-40% de los pacientes con DM. La importancia de esta condición es que va a parejada con una mortalidad cercana al 20% anual comparable a la mortalidad por  enfermedades oncológicas, al tiempo que aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y de muerte CV (MCV).
La revisión que comentamos evalua la evidencia en pacientes con DM2 y ERC avanzada en categorías 4º (15–29 ml/min/1,73m2; 15–29 ml/min/1,73m2) y 5º (inferior a 15 ml/min/1,73m2), del Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO).
Esto conlleva a tener dos objetivos a la hora prescribir fármacos no insulinicos (ADNI) que influyan positivamente en el RCV, y no empeoren la MCV al tiempo que reduzcan el desarrollo de la ERC.
Por otro lado la ERC es un factor de riesgo de hipoglucemia y de reducción de la glucogenolisis y  gluconeogénesis. El riesgo de hipoglucemia se va agravado en esta situación por que los ADNI como las sulfonilureas (SU) o la INS ya se asocian de por sí con las hipoglucemias, y muchos ADNI son excretados por el riñón lo que requiere ajustes de las dosis o están claramente contraindicados.
Con todo las evidencias en pacientes con ERC y un FGe inferior a 30 ml/min/1,73m2 son muy limitadas pues justamente este tipo de pacientes son excluídos de los ensayos clínicos (ECA).
Los datos actuales proviene de ECA de no inferioridad CV (ECANICV):
Se hace un sucinto repaso de los distintos fármacos antidiabéticos y la ERC avanzada.

*La insulina (INS) se continua utilizando en el control de la hiperglucemia en la ERC incluso terminal, sin embargo, dada su farmacocinética según el FGe debe ajustarse la dosis: Con todo, no es fácil alcanzar el control glucémico dado el empeoramiento del aclaramiento de la INS por el riñón y la reducción de la sensibilidad de ésta. Los análogos podrían tener menor impacto que la INS humana.

*Dentro los secretagogos, las sulfonilureas (SU) y sus metabolitos se afectan cuando la función renal cae, por lo que se precisa reducir las dosis o retirarlas para evitar la hipoglucemia. Las de primera generación (ninguna de ellas comercializada) no deben utilizarse; dentro de las de segunda generación (glibenclamida, glipizida, glimepirida…) la glipizida sería la recomendable pues se excreta por el hígado sin dejar metabolitos activos por tanto no requiere ajuste de dosis. Con todo, ésta se asocia a mayor riesgo de hipoglucemias y aumento de peso que las terapias incretínicas.

*La metformina (MET), como sabemos se elimina por los riñones por lo que clásicamente no se debe utilizar en la ERC habida cuenta el riesgo de aumento de acidosis láctica. Sin embargo, como hemos visto en otros post, desde las recomendaciones del 2016 de la US Food and Drug Administration (FDA) se puede seguir utilizándose en paciente con FGe por debajo de 45 ml/min/1,73m2 con una cuidadosa evaluación de los pros y contras (aunque de inicio está desaconsejado), pero debe interrumpirse en todos los casos si éste está por debajo 30 mL/
min/1,73m2.
Con todo, tal como vimos en otros post anteriores dosis bajas de MET (500 mg/día), aun no estando autorizadas, se han utilizado en pacientes con FGe entre 15–30 ml/min/1,73m2.

*Las glitazonas (GTZ) por su parte, la pioglitazona, la única aprobada en nuestro país, se metabolizan por el hígado de manera que en pacientes con DM2 y ERC no requiere ajuste de dosis y  no produce hipoglucemias. Sin embargo, hay que tener en cuenta que esta familia se asocia a retención  hídrica y edema, de  modo que se deben utilizar con precaución si existe riesgo de insuficiencia cardíaca (IC), y retirarlas si la IC está confirmada. Con todo, metanálisis al respecto en pacientes con DM2 y ERC aunque l as GTZ aumentan el riesgo de edema y aumento de peso, el riesgo de IC, MCV, MCC e IAM no aumentó.
Pequeñas dosis de pioglitazona minimizan la retención hídrica.

*En cuanto a los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) que hemos destacado en otros post, al excretar la glucosa por los riñones pierden eficacia a media que el FGe se reduce, por lo que no estarían recomendados con este objetivo si el FGe se encuentra por debajo de 45 ml/min/1,73m2.
Sin embargo en el estudio Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) ha permitido a la FDA aprobar la indicación en pacientes con DM2  y una macroalbuminuria mayor de 300 mg/d y un FGe entre 30-90 ml/min/1,73m2 de reducir el riesgo de duplicar la concentración de creatinina sérica, la ERC terminal, MCV y la hospitalización por IC.

Y por último, lo que nos ocupa, las terapias incretínicas.
*La más popular de ellas, son los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDDP-4)
 De estos la alogliptina, sitagliptina y la saxagliptina se eliminan por el riñon por  tanto precisan
ajustar la dosis según la ERC, sin embargo la linagliptina se excreta por via biliar e intestinal por lo que no require ajuste en la ERC. Esta ha sido bien estudiada en el estudio Linagliptin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA) que comentamos en el que el 62% de la población tenía un FGe inferior a 60 ml/min/1,73m2, y un 15%  inferior a 30 mL/min/1,73m2). En este a los 2,2 años el 6.979 individuos que utilizaron linagliptina no incrementaron un riesgo en tres objetivo CV frente a placebo (HR) 1,02 (IC 95% 0,89–1,17); P inferior a  0,001 para no inferioridad.  Tampoco se incrementó el riesgo de IC HR 0.90 (IC 95% 0,74–1,08), ni en objetivos renales secundarios. La progresión de la albuminuria fue menos frecuente en los que recibieron linagliptina que placebo HR 0,86 (IC 95% 0,78–0,95).
En cuanto a la sitagliptina en un estudio con 426 pacientes con DM2  y moderada ERC tuvo una eficacia en la reducción glucémica que la glipicida y con menos riesgo de hipoglucemia y aumento ponderal.
La vildagliptina frente a placebo en 515 individuos con DM2 y moderada ERC tuvo un buen comportamiento en la reducción glucémic, bien tolerada y con escaso riesgo de hipoglucemia y aumento ponderal.

*En cuanto a los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (iGLP-1), la segunda familia de derivados incretínicos, no existen estudios específicos en pacientes con DM2 y ERC, se trata de posthoc, análisis secundarios de ECANICV que muestran como el tratamiento con alguno de estos fármacos (liraglutide y semaglutide) se asociaría con reducciones de la albuminuria y estabilización del FGe. 
Un análisis secundario del Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) evaluando  los objetivos renales de 9.340 pacientes con DM2 y alto RCV incluyendo subgrupos de ERC mostró como la adicción de esta sustancia al tratamiento habitual reducia el desarrollo y progresión de la ERC en este tipo de pacientes.
Un estudio dentro del Assessment of Weekly Administration of Dulaglutide in Diabetes clinical trial programme (AWARD-7) evaluando el control glucémico y los resultados renales en pacientes con DM2 y moderada o grave ERC (categorías 3º y 4º) mostró una eficacia favorable del dulaglutide frente a la INS glargina en el control glucémico, tasas de hipoglucemias, pérdida ponderal, y la reducción en la declinar del FGe y la albuminuria.
Un análisis secundario del Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND) evaluando los resultados renales en pacientes con DM2 y alto RCV que recibieron dulaglutide frente a placebo añadido al tratamiento habitual mostró una reducción en la progresión de la ERC con reducciones de la albuminuria y una reducción superior al 50% en declinar del FGe 
≥40%. 
Un reciente metanálisis de Giugliano D et al, que comentamos comparando 56004 pacientes  con iGLP-1 frente a placebo mostró como estas sustancias reducen el riesgo de macroalbuminuria.
Existe un estudio en marcha el Research Study to See How Semaglutide Works Compared to Placebo in People With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease (FLOW] sobre 3160 individuos que se esperan tener resultados en el 2024.
De todo ello se apunta que si bien el dulaglutide, liraglutide, semaglutide y el lixisenatide se pueden utilizar en pacientes con DM2 y ERC sin ajuste de dosis, este último no debería utilizarse en FGe inferiores a  15 ml/min/1,73m2, al tiempo que el liraglutide tiene datos limitados en ERC avanzada.
Concluyen que los iGLP-1 son en general seguros y efectivos en el control glucémico en pacientes con DM2 y ERC. Los efectos gastrointestinales aconsejarían reducir las dosis en estos casos.

Tuttle KR, McGill JB. Evidence-based treatment of hyperglycaemia with incretin therapies in patients with type 2 diabetes and advanced chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab. 2020 Feb 3. doi: 10.1111/dom.13986. [Epub ahead of print]

Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Longo M, Chiodini P, Esposito K. GLP-1 receptor agonists for prevention of cardiorenal outcomes in type 2 diabetes: An updated meta-analysis including the REWIND and PIONEER 6 trials. Diabetes Obes Metab. 2019 Nov;21(11):2576-2580. doi: 10.1111/dom.13847. Epub 2019 Aug 28.

ADA 2019. San Francisco: El estudio CAROLINA (CARdiovascular Outcomestudy of LINAgliptin versus glimepiride in patientswithtype 2 diabetes).

ADA 2019. San Francisco: El estudio CAROLINA (CARdiovascular Outcomestudy of LINAgliptin versus glimepiride in patientswithtype 2 diabetes).

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Hasta ahora queda clara la seguridad cardiovascular (CV) de los inhibidores de la dipeptidil-peptidada-4 (iDPP-4) a excepción de la mayor hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) de saxagliptina y también la seguridad de linagliptina (LINA) tras la publicación de los resultados del estudio CARMELINA hace pocos meses. El interés del estudio radica en que es el primer ensayo de seguridad CV con un comparador activo como glimepirida. Además, los resultados del estudio contribuirán a poner en claro la información tan controvertida sobre el perfil de seguridad CV de las sulfonilureas (SU). En febrero de este año Boehringer Ingelheim and Eli Lilly anunciaron que LINA cumplió el objetivo principal de no inferioridad versus glimepirida.
El ensayo CAROLINA (NCT01243424) es un estudio aleatorizado, doble ciego en el que se enfrenta la rama de LINA 5 mg con un comparador activo, en este caso glimepirida 1-4 mg/día. La selección de pacientes son SU-naïve con una HbA1c 6,5% –8,5% o previamente expuestos a SU (en monoterapia o en una régimen de combinación  inferior a 5 años) con HbA1c 6,5 –7,5%. El objetivo primario definido como no inferioridad para LINA versus glimepirida (SU) en el tiempo hasta el primer evento de muerte cardiovascular (MCV) , infarto de miocardio (IAM) no fatal o accidente cerebrovascular (AVC) no mortal (Major Adverse Cardiovascular Events -MACE-3).  El objetivo secundario, el MACE-4 (más hospitalización por angina inestable) y variables de control metabólico. 
Un total de 6.041 pacientes fueron tratados con una duración media de la diabetes tipo 2  (DM2) de 6,3 años, un 40% mujeres, un 83% en tratamiento con metformina (MET) y ninguno con insulina (INS), 42% con eventos CV (EvCV) previos, 37% con al menos un factor de riesgo CV (FRCV) clásico. En este tiempo hubo un 35-40% de pacientes que suspendieron el tratamiento prematuramente en ambas ramas.
No se ha objetivado ninguna diferencia en la incidencia de MACE-3 con un 11,8% (n 356 ) para la rama de Lina comparado al 12% (n 362) en el grupo de SU con un HR 0,98 (IC 95% 0,84-1,14) siendo las curvas llamativamente superponibles. En el objetivo secundario de MACE-4, un 13,2% para Lina versus 13,3% para SU, un HR 0,99 (IC 95% 0,86-1,14). Tampoco hay diferencias aparentes en ninguno de sus componentes; mortalidad de todas las causas (MCC) HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06), MCV ,HR 1,00( IC 95% 0,81-1,24) y mortalidad no CV, HR 0,82 ( IC 95% 0,66-1,03). 
Y en cuanto a los efectos metabólicos, nada sorprendente. Mismo grado de control glucémico, 1,5Kg menos en el brazo de lina y una reducción en la proporción de pacientes de sufrían hipoglucemias del 37,7% al 10,6%. Esta reducción del riesgo fue consistente en todas las categorías de hipoglucemia, incluida la hipoglucemia grave que requiere hospitalización. Siendo la frecuencia detectada de 11 eventos /100 pacientes-año en el brazo de glimepirida.
Los datos de seguridad fueron consistentes a los datos previos publicados.
En el estudio de Simpson et al en Lancet Diabetes Endocrino 2015  sólo la gliclazida salía airosa de la seguridad CV de las diferentes SU, la glimepirida presentaba un RR 0,79 (0,57-1,11) en mortalidad CV. La seguridad CV no podemos extenderla a toda la familia de las SU por la clara heterogeneidad de ésta, con el estudio la glimepirida parece aclarar las dudas acerca de la su seguridad CV además de la gliclazida (estudio ADVANCE). 
La individualización del tratamiento en nuestros pacientes es un arte, debemos priorizar el control metabólico, la seguridad CV y como no el coste entre otros.
A diferencia de otros estudios durante este congreso, el CAROLINA no ha contado con la publicación simultánea a una revista de impacto lo que disculpa algún error de síntesis.

Marx N, Rosenstock J, Kahn EK, Zinman B, Kastelein J, Lachin JM et al. Design and baseline characteristics of the CARdiovascularOutcome Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Type 2 Diabetes (CAROLINA).Diabetes & Vascular DiseaseResearch 2015, Vol. 12(3) 164–174.

Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51.

El CARMELINA con la linagliptina muestra su no inferioridad cardiovascular

El CARMELINA con la linagliptina muestra su no inferioridad cardiovascular

Hace algunos meses hablamos del estudio CARMELINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus) a raíz de una comunicación en el último Congreso del  European Association for the Study of Diabetes (EASD) celebrado en Berlin. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) frente a placebo, semejante a los publicados con otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4) como el Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR TIMI),  el  Exploring the Cardiovascular Safety of Therapies for Type 2 Diabetes (EXAMINE), o el Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS). De los  iDPP-4  que utilizamos, la  sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y la linagliptina, podríamos decir que es el último que faltaba para probar su no inferioridad CV, pues la vildagliptina no tiene estudio en marcha al no estar comercializada en EEUU.
El CARMELINA como adelantamos es un ECA que se ha realizado en 605 centros de 27 países y que incluyó a  6979 pacientes (edad media 65,9 años) con diabetes tipo 2 (DM2) con alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o con enfermedad renal y una HbA1c  entre 6,5-10%, que fueron aleatorizados a recibir linagliptina (5 mg) (3494)  un comprimido diario o placebo (3485)  añadido a su tratamiento habitual (otros antidiabéticos no insulínicos –ADNI- o insulina –INS). 
El alto RCV se definió como presentar historia de enfermedad coronaria, accidente vásculo-cerebral (AVC), o enfermedad arterial periférica. La micro o macro albuminuria como tener un ratio albumina/creatinina (AC) más alto de 30 mg/gr o equivalente. Alto riesgo renal se definió como presentar un filtrado glomerular estimado (FGe) entre 45-75 ml/min/1,73 m2 y un cociente AC superior a 200 mg o equivalente, o un FGe entre 15-45 ml/min/1,73 m2 independientemente del cociente AC. Los participantes que se encontraban en el último estadio renal, o terminal (ERT) o cuando su FGe estuvo por debajo de 15 ml/min/1,73 m2 o requirieron tratamiento mediante diálisis, fueron excluidos del estudio.
El objetivo primario fue determinar el efecto de la linagliptina  sobre los resultados CV y renales en pacientes con DM2  con alto RCV y eventos renales. Se determinó el tiempo hasta que ocurría un evento CV (EvCV) fuera muerte CV (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) o accidente vásculo-cerebral (AVC). El criterio de no inferioridad de la linagliptina frente a placebo se definió en el límite superior en los dos lados del cociente de riesgo (hazard ratio –HR) con el 95% de intervalo de confianza (IC) siendo menor del 1,3 de uno frente a otro.
El estudio se desarrolló hasta llegar a los 611  individuos con eventos que cumplieran los objetivos primarios, que en este caso fue una duración media de 2,2 años.
El objetivo secundario consistió en el tiempo hasta la muerte de causa renal, ERT, o una  reducción  ≥ 40% en el FGe desde el inicio.
De estos 5148 (73,8%) tenían ERC prevalente y 3990 (57,2%) una ECV establecida.
Durante una media de seguimiento de 2,2 años el resultado primario ocurrió en 434 de los 3494
(12,4%) del grupo de linagliptina y en 420 de 3485 (12,1%) del grupo placebo, así una diferencia de incidencia absoluta de 0,13 (IC 95%  −0,63 a 0,90; por 100 personas y año) un HR 1,02 (IC 95%
0,89-1,17; p inferior a 0,001 para no inferioridad). Así mismo,  la MCC  HR 0,98 (IC 95% 0,84-1,13) y la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) fue de HR 0,9 (IC 95% 0,74-1,08).
En cuanto al objetivo secundario la linagliptina no modificó el objetivo combinado renal de reducción sostenida ≥ 40% del FGe, la ERT o la muerte por enfermedad renal,  9,4% (327) en el grupo de la linagliptina y  8.8% (306) en el grupo placebo, o una diferencia absoluta de incidencia de 0,22 (IC 95% −0,52 a 0,97 por 100 personas y año) siendo el HR 1,04, (IC 95% 0,89-1,22). 
En cuanto a los eventos adversos sucedieron en 2697 (77,2%) en el grupo de la linagliptina y en 2723 (78,1%) en el grupo placebo. En cuanto a al menos un episodio de hipoglucemia 1036 (29,7%) y 1024 (29,4%) respectivamente. Y la pancreatitis aguda fue testimonial, 9 (0,3%) frente a 5 (0,1%) del placebo.
Como diferencia de otros ECA de no inferioridad el CARMELINA se ha hecho con una población en la la enfermedad renal era muy prevalente, así el 74% presentaba ERC, un 43% un FGe inferior a 45 ml/min/1,73 m2 y un 15,2% inferior a 30 ml/min/1,73 m2, que  junto con la alta tasa de EvCV demostrados hace que sea uno de los ECA con mayor RCV de los que se han realizado.
La conclusión es que la linagliptina añadida a la medicación habitual para la DM2 en población con alto riesgo CV y enfermedad renal demuestra su no inferioridad CV en un objetivo compuesto CV en una media de seguimiento de 2,2 años. A su vez no aumenta el riesgo de hospitalización por ICC lo que lo diferencia del SAVOR-TIMI 53 con saxagliptina, pero tampoco muestra beneficio CV ni a nivel renal en un objetivo compuesto.

Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, Cooper ME, Kahn SE, Marx N, et al; CARMELINA Investigators.Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk: The CARMELINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Nov 9. doi: 10.1001/jama.2018.18269. [Epub ahead of print]

-Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01897532

-Rosenstock J, Perkovic V, Alexander JH, Cooper ME, Marx N, Pencina MJ, et al; CARMELINA® investigators. Rationale, design, and baseline characteristics of the CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin (CARMELINA®): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in patients with type 2 diabetes and high cardio-renal risk. Cardiovasc Diabetol. 2018 Mar 14;17(1):39. doi: 10.1186/s12933-018-0682-3.

Cornel JH, Bakris GL, Stevens SR, Alvarsson M, Bax WA, Chuang LM, et al; TECOS Study Group.Effect of Sitagliptin on Kidney Function and Respective Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes: Outcomes From TECOS. Diabetes Care. 2016 Dec;39(12):2304-2310. Epub 2016 Oct 14.

EASD Berlin 2018: La linagliptina sería segura a nivel cardiovascular en población con alto riesgo cardiovascular y/o enfermedad renal. Estudio CARMELINA

EASD Berlin 2018: La linagliptina sería segura a nivel cardiovascular en población con alto riesgo cardiovascular y/o enfermedad renal. Estudio CARMELINA

Sobre los  inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4) hemos hablado largo y tendido. Sabemos que inhiben la enzima que degrada el péptido1 glucagon-like (GLP-1) incrementando los niveles de esta sustancia y con ello  la secreción insulínica posprandial  y reducen la secreción de glucagón. Los  iDPP-4 conocidos son la  sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y la linagliptina.  La potencias de éstos en asociación con la metformina (MET) es semejante a la de las sulfonilureas (SU) +MET,  como vimos en otro post con el fármaco que comentaremos la linagliptina (Gallwitz B et al), pero con menos hipoglucemias.
El comportamiento de los iDPP-4 en la enfermedad renal crónica (ERC) es correcto y efectivo por debajo de filtrados glomerulares estimados (FGe) de 60 ml/min/1,73 m2 en la reducción de la  HbA1c, con escasos eventos hipoglucémicos,  como vimos con Howse PM et al , aunque los estudios al respecto dan amplios intervalos de confianza cuando se refieren a mortalidad por cualquier causa (MCC),  enfermedad cardiovascular (ECV) y enfermedad renal terminal (ERT). Los estudios anteriores como el Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR TIMI),  el  Exploring the Cardiovascular Safety of Therapies for Type 2 Diabetes (EXAMINE), el Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)  aun existiendo subgrupos con ERC no dieron pie a extraer conclusiones categóricas en dichos subgrupos.
Por ello las conclusiones del Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA),  estudio de no inferioridad CV frente a placebo, presentado en el EASD en Berlin, aporta alguna luz al respecto.  
El CARMELINA es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) realizado en 27 países en 6980 pacientes (agosto del 2013) con diabetes tipo 2 (DM2) con alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o con enfermedad renal y una HbA1c  entre 6,5-10%, que fueron aleatorizados a recibir linagliptina un comprimido diario o placebo añadido a su tratamiento habitual según criterios de las Guías de Práctica Clínica (GPC). De estos 5148 (73,8%) tenían ERC prevalente y 3990 (57,2%) una ECV establecida.
El objetivo primario fue determinar el tiempo que ocurrió MCV, IAM no fatal o AVC no fatal.
El objetivo secundario estuvo compuesto por el primer  ERT, reducción de , ≥ 40% en el FGe desde el inicio o muerte de causa renal.
El estudio se desarrolló hasta llegar a los 611  individuos con eventos que cumplieran los objetivos primarios, que en este caso fue una duración media de 2,2 años.
El objetivo primario compuesto de MCV, IAM no fatal o AVC no fatal fue similar en ambos grupos, 12,4% (434) en el grupo de linagliptina frente a 12,1% (420) en el grupo placebo, o un  HR 1,02 (IC al 95% 0,89-1,17), de la misma forma que la MCC  HR 0,98 (IC al 95% 0,84-1,13) o la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) 6 % (209 ) del grupo de linagliptina frente al  6,5% (226) del placebo, HR 0,9 (IC al 05% 0,74-1,08). 
En cuanto al objetivo secundario la linagliptina no modificó el objetivo combinado renal de reducción sostenida ≥ 40% del FGe, la ERT o la muerte por enfermedad renal,  9,4% (327) en el grupo de la linagliptina y  8.8% (306) en el grupo placebo (HR 1,04, IC al 95% 0,89-1,22). 
A nivel renal la linagliptina redujo significativamente la progresión de la albuminuria HR 0,86, (IC al 95% 0,78-0,95, p  0,0034). 
La conclusión es que la linagliptina sería segura a nivel CV en población con alto riesgo CV y/ o ERC , no aumentando el riesgo de hospitalización por IC

-Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01897532
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01897532

-Rosenstock J, Perkovic V, Alexander JH, Cooper ME, Marx N, Pencina MJ, et al; CARMELINA® investigators. Rationale, design, and baseline characteristics of the CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin (CARMELINA®): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in patients with type 2 diabetes and high cardio-renal risk. Cardiovasc Diabetol. 2018 Mar 14;17(1):39. doi: 10.1186/s12933-018-0682-3.

- https://www.boehringer-ingelheim.com/CARMELINA

-Gallwitz B , Rosenstock J, Rauch T, Bhattacharya S, Patel S, von Eynatten M, et al 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trialThe Lancet, Early Online Publication, 28 June 2012 doi:10.1016/S0140-6736(12)60691-6

-Howse PM, Chibrikova LN, Twells LK, Barrett BJ, Gamble JM.  Safety and Efficacy of Incretin-Based Therapies in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and CKD: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2016 Nov;68(5):733-742. doi: 10.1053/j.ajkd.2016.06.014. Epub 2016 Aug 12. 

Cornel JH, Bakris GL, Stevens SR, Alvarsson M, Bax WA, Chuang LM, et al; TECOS Study Group.Effect of Sitagliptin on Kidney Function and Respective Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes: Outcomes From TECOS. Diabetes Care. 2016 Dec;39(12):2304-2310. Epub 2016 Oct 14.