Tendencias en el uso de la insulina entre adultos con diabetes tipo 2 en Estados Unidos del 2016 a 2020.

Tendencias en el uso de la insulina entre adultos con diabetes tipo 2 en Estados Unidos del 2016 a 2020.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Este año se cumplen 100 años del descubrimiento de la insulina (INS) y sigue siendo un tratamiento necesario para muchas personas con diabetes (DM). Los avances terapéuticos van desde nuevas moléculas a nuevos dispositivos de administración. 

Aún no se han observado ventajas claras en el uso de las INS análogas (INSAL) sobre las INS humanas (INSH) en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) comparativos que se han realizado en la eficacia de la reducción glucémica. No obstante, las INSAL pueden ofrecer una mayor flexibilidad, con menos dosis y menos hipoglucemia. El estudio de Lipska et al. concluye que en pacientes con diabetes tipos 2 (DM2) en el mundo real la iniciación con INS basal (INSB) tipo INSAL en comparación con INS NPH (Neutra, Protamina y Hagedorn,) no se asoció con una reducción del riesgo de hipoglucemia en servicios de urgencias hospitalarios o con una mejora en el control glucémico. En el análisis de Bradley et al. los pacientes ancianos en tratamiento con INSAL estarían asociados con menor riesgo (cerca del 30%) de hipoglucemias que los que utilizaban INS NPH. 

Sin embargo, se sabe poco sobre los patrones recientes de uso de INS en los Estados Unidos (EEUU). Para responder a este objetivo analizamos un estudio transversal que incluyó a pacientes cuyos datos se recopilaron en el Health National Disease and Therapeutic Index (NDTI), una base de datos de todos los pagadores y, por lo tanto, incluye las visitas que se pagan de su bolsillo, así como las que cubren los pagadores, incluidos Medicare, Medicaid y aseguradoras comerciales. Participan unos 4.800 médicos (muestra seleccionada aleatoria) y proporciona información representativa de diagnóstico y prescripción en sus consultorios. Datos disponibles desde el 1 de enero de 2016 hasta el 31 de diciembre de 2020. 

El análisis de INS incluyen las siguientes categorías: moléculas de INS ( regulares –INSR-, NPH, lispro, glulisina, glargina –INSG-, detemir, degludec –INSDEGL- y aspart), acción farmacocinética (corta, rápida, intermedia, prolongada o premezclada), tipo de INS (INSH, análoga o biosimilar), y administración (vial / jeringa o dispositivo de pluma). También observaron los porcentajes de visitas de tratamiento para la INS en comparación con el número total de visitas de tratamiento cada año.

Hubo 27.860.691visitas de tratamiento con INS entre el 2016-20. Entre los pacientes con INS en el 2020, el  43,9% entre 60 y 74 años de edad, el 52,4% entre los hombres; el 58,4% entre pacientes blancos; un 17,9% entre pacientes negros y el 15,5% entre los pacientes hispanos.

Entre las clases de INS: la de acción prolongada (INSAL) (INSG, levemir o INSDEGL) representó aproximadamente dos tercios de las visitas de tratamiento cada año entre 2016 y 2020. La INSR representó el 21,2% y el 16,5% respectivamente. La INS premezclada el 7,7% y el 6,0%. La INSH acción intermedia y de acción corta (INS NPH y INSR) fue una proporción muy pequeña de visitas de tratamiento. 

Las INSAL (INSG, levemir, INSDEGL, lispro, aspart, glulisina, premezclas) representaron más del 80% del total de visitas de tratamiento en todos los años. La INSH (INS NPH, INSR, y humana premezclada) el 7,3% de las visitas en 2016 y el 5,5% en 2020. La INS biosimilar (INSG y lispro) que se aprobó en 2015, aumentó del 2,6% el 2017 al 8,2% el 2020. Además, el uso de INS más antiguas disminuyó (81,9% al 59,1%) y el uso de INS más nuevas aumentó de manera constante (18,1% al 40,9%) entre 2016 y 2020. 

La INSG fue la más utilizada que representó aproximadamente la mitad del total de visitas de tratamiento en todos los años. 
La INSDEGL representó el 17,4%, la INS lispro el 9,5%, la INS detemir el 4,8%, la INS aspart el 6,9% , las INSAL premezcladas el 3,4% , las INSH premezcladas el 2,7%, la INSR el 2,2% , y la INS NPH el 0,6%.
Las visitas de tratamiento para las plumas de INS aumentaron del 36,1% en 2016 al 58,7% en 2020, mientras que el uso de viales/jeringas de INS disminuyeron en paralelo (el 63,9% en 2016 y el 41,1% en 2020). 

Es de destacar que encontramos que el uso de INS disminuyó en 2020. La pandemia de COVID-19 ha afectado el acceso a la atención y puede haber contribuido a la reducción de las visitas de tratamiento con INS y la utilización de la atención médica.

Uno de los puntos fuertes de este estudio es el uso de una gran base de datos que incorpora datos de visitas a clínicas ambulatorias. A diferencia de otras bases de datos nacionales, que se centran en los gastos y la utilización de medicamentos recetados en farmacias minoristas. Además, se investigó las tendencias en el uso de INS tanto por molécula específica como por clase de INS.
Entre sus limitaciones: los datos no permiten determinar si el uso de INS fue apropiado de acuerdo con las pautas actuales. Al tratarse de un estudio transversal, no se puede seguir a las personas a lo largo del tiempo para comprender los componentes dinámicos del inicio o el uso del tratamiento incluida la adherencia. 

Finalmente, el efecto de la pandemia de COVID-19, no se analizan comparativas anteriores.

Un conocimiento profundo de las tendencias recientes en el uso de INS son de gran relevancia para los pacientes, los médicos y los responsables políticos en favor de los pacientes con DM. Interesante y detallado artículo de uso de INS pero nos falta un análisis pormenorizado de los costos. 

Sarkar S, Heyward J, Alexander GC, Kalyani RR. Trends in Insulin Types and Devices Used by Adults With Type 2 Diabetes in the United States, 2016 to2020. JAMA Netw Open. 2021 Oct 1;4(10):e2128782. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.28782. PMID: 34636912; PMCID: PMC8511976.

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visitsor Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jul 3;320(1):53-62. doi: 10.1001/jama.2018.7993. PMID: 29936529; PMCID: PMC6134432.

Marie C Bradley, Yoganand Chillarige, Hana Lee, Xiyuan Wu, Shruti Parulekar, Stella Muthuri, Michael Wernecke, Thomas E MaCurdy, Jeffrey A Kelman, David J Graham. Severe Hypoglycemia Risk With Long-Acting Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin, JAMA Intern Med. 2021 Mar 1;e209176. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.9176. Online ahead of print.

ADA -Orlando 2018. Comparación directa entre la insulina glargina 300 y la insulina degludec. El estudio BRIGHT.

ADA -Orlando 2018. Comparación directa entre  la insulina glargina 300 y la insulina degludec. El estudio BRIGHT.

Los estudios “head-to-head” de moléculas de la misma familia siempre son interesantes. En  realidad suponen un riesgo para el laboratorio patrocinador del estudio y propietario de una de las moléculas que puede ver refrendadas sus suposiciones pero también que el comparador  tenga características que diferencian o que incluso pudieran hacerlo superior. Por tanto, siempre es una apuesta valiente.
Lo vimos con la insulina (INS) degludec (IDegl-100) que mostró su no inferioridad cardiovascular frente a la insulina glargina (IGla-100) en el estudio “Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events” (DEVOTE). Y ahora hemos tenido acceso a una comunicación presentada en la última reunión del American Diabetes Association (ADA) celebrado en Orlando (78th Scientific Sessions) estos últimos días con los resultados del estudio BRIGHT que compara la INS glargina-300 (IGla-300) (IGla con diferente galénica y con ello distinta farmacocinética) frente a la IDegl-100.
La IDegl-100 tiene la particularidad de generar multihexámeros solubles y depósitos subcutáneos lo que permite difundirse de forma continua y lenta al tiempo que le permite una mayor afinidad a la albúmina plasmática aumentando la vida media a más de 25 horas y una actividad que llega hasta las 40 horas.  
La IGla-300 proviene de la IGla-100 reformulada en una reducción de su volumen a dos tercios, lo que provoca una farmacocinética más lenta y sostenida.
Ambas moléculas habían sido avaladas por sendos estudios el  BEGIN (IDeg-100) y el EDITION (IGla-300) y el estudio  en la práctica clínica real por el DELIVER (IGla-300). Con ello ambas moléculas han demostrado menor riesgo de hipoglucemias nocturnas y una menor variabilidad glucémica que la IGla-100.
En el DEVOTE se aleatorizaron a 7.637 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que recibieron o IDegl-100  (3.818) o IGla-100 (3.819) en forma de ensayo clínico aleatorizado y ciego (ECA) con ajuste de dosis según objetivos glucémicos “treat-to-target” y analizando objetivos cardiovasculares. Del total de pacientes 6.509 (85,2%) tenían una enfermedad cardiovascular (ECV) establecida o enfermedad renal crónica (ERC), o ambas. Así el objetivo primario se registró en 325 pacientes (8,5%) en el grupo de la IDegl-100   y en 356 (9,3%) en el grupo de la IGla-100, HR 0,91 (IC 95%  0,78- 1,06; p inferior a 0,001 para no inferioridad). En este, a su vez, la HbA1c media a las 27 semanas fue de 7,5±1,2% en cada grupo y al glucosa basal media fue significativamente más baja en el grupo de IDegl-100    que en el grupo de IGla-100 (128 ± 56 frente a 136 ± 57mg/dl, p inferior a 0,001). De la misma forma la hipoglucemias graves fueron más frecuentes en el grupo de la IGla-100 (6,6%) que en el de la IDegl-100 (4,9%), o un odds ratio (OR) de 0,73 (p inferior a 0,001 para superioridad).
Con éste se demostró que en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV) la IDegl-100 no es inferior a la IGla-100 en la incidencia de ECV ni en control metabólico pero sí superior en la reducción del riesgo de hipoglucemias  (un 40% menor tasa en hipoglucemia grave y un 53% hipoglucemia nocturna, p inferior a 0,001 en ambas comparaciones).
El estudio BRIGHT presentado recientemente en la 78 sesión del ADA es un ECA que compara la seguridad de IGla-300 frente a la IDegl-100 a las 24 semanas. En éste se aleatorizaron a 929 pacientes con DM2 insuficientemente tratados con fármacos no insulínicos (ADNI), fueran orales o análogos del glucagon like peptido-1 (aGLP-1), a utilizar o IGla-300 o IDegl-100. Todos ellos tenían una DM2 de más de 10 años con una HbA1c entre 8,6 y 8,7% que se redujo a 7% al final del estudio.
El objetivo primario fue demostrar la comparabilidad de la reducción glucémica (HbA1c) entre ambas INS a las 24 semanas.
En este sentido la IGla-300 demostró un descenso de la HbA1c comparable a la  IDegl-100 (-1,64% frente a -1,59%), o un margen de no inferioridad del 0,3% entre los tratamientos de -0,05% (IC 95% -015 a 0,05%). Si que es cierto que la reducción en la glucosa basal en ayunas (GB) fue mayor con la IDeg-100,  aunque similar con monitorización continua (8 puntos) y sin diferencias en la variabilidad glucémica.
En cuanto a las hipoglucemias a las 24 semanas (según clasificación actual ≤70 mg/dl o  ≤54 mg/dl) fueron comparables entre ambas. Sin embargo, durante el tiempo de ajuste de dosis (0-12 semanas) las tasas de hipoglucemias fueron más bajas en la IGla-300  del 23% (≤70 mg/dl) y del 43% (≤54 mg/dl), frente al 26% (≤70 mg/dl) y el 37% (≤54 mg/dl) en la IDegl-100 (p inferior a 0,05). Aunque se igualaron en el período de mantenimiento (13-24 semanas) que globalmente la reducción fue del 66,5 frente al 69% respectivamente.
Es interesante destacar que hubo diferencias en la dosificación de unidades por peso de las INS a las 24 semanas, mayor en la IGla-300 que en la IDeg-100, sin embargo, este aumento de unidades no se tradujo en diferencias ponderales entre los grupos al finalizar el estudio.
Concluyen que en la  comparación directa entre IGla-300 con la IDeg-100 el control glucémico y las tasas de hipoglucemias fueron parecidas, si bien es cierto que en la fase de dosificación de la INS  la IDeg-100 tuvo unas tasas de hipoglucemias ligeramente más elevadas.

Cheng AYY. Similar glycemic control and less or comparable hypoglycemia with insulin glargine 300 u/mL (Gla-300) vs. degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulin-naïve T2DM on antihyperglycemic drugs ± GLP-1 RAs—the BRIGHT randomized study. Presented at: American Diabetes Association 78th Scientific Sessions; June 22-26, 2018; Orlando, FL. Oral presentation 301-OR.

 Marso SP, McGuire DK, Zinman B, Poulter NR, Emerson SS, Pieber TR, Pratley RE, Haahr PM, Lange M, Brown-Frandsen K, Moses A, Skibsted S, Kvist K, Buse JB; DEVOTE Study Group. Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Jun 12. doi: 10.1056/NEJMoa1615692. [Epub ahead of print]

Garber AJ, King AB, Del Prato S, Sreenan S, Balci MK, Muñoz-Torres M, Rosenstock J, Endahl LA, Francisco AM, Hollander P; NN1250-3582 (BEGIN BB T2D) Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1498-507.