Los estudios “head-to-head” de moléculas de la misma familia siempre son interesantes. En realidad suponen un riesgo para el laboratorio patrocinador del estudio y propietario de una de las moléculas que puede ver refrendadas sus suposiciones pero también que el comparador tenga características que diferencian o que incluso pudieran hacerlo superior. Por tanto, siempre es una apuesta valiente.
Lo vimos con la insulina (INS) degludec (IDegl-100) que mostró su no inferioridad cardiovascular frente a la insulina glargina (IGla-100) en el estudio “Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events” (DEVOTE). Y ahora hemos tenido acceso a una comunicación presentada en la última reunión del American Diabetes Association (ADA) celebrado en Orlando (78th Scientific Sessions) estos últimos días con los resultados del estudio BRIGHT que compara la INS glargina-300 (IGla-300) (IGla con diferente galénica y con ello distinta farmacocinética) frente a la IDegl-100.
La IDegl-100 tiene la particularidad de generar multihexámeros solubles y depósitos subcutáneos lo que permite difundirse de forma continua y lenta al tiempo que le permite una mayor afinidad a la albúmina plasmática aumentando la vida media a más de 25 horas y una actividad que llega hasta las 40 horas.
La IGla-300 proviene de la IGla-100 reformulada en una reducción de su volumen a dos tercios, lo que provoca una farmacocinética más lenta y sostenida.
Ambas moléculas habían sido avaladas por sendos estudios el BEGIN (IDeg-100) y el EDITION (IGla-300) y el estudio en la práctica clínica real por el DELIVER (IGla-300). Con ello ambas moléculas han demostrado menor riesgo de hipoglucemias nocturnas y una menor variabilidad glucémica que la IGla-100.
En el DEVOTE se aleatorizaron a 7.637 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que recibieron o IDegl-100 (3.818) o IGla-100 (3.819) en forma de ensayo clínico aleatorizado y ciego (ECA) con ajuste de dosis según objetivos glucémicos “treat-to-target” y analizando objetivos cardiovasculares. Del total de pacientes 6.509 (85,2%) tenían una enfermedad cardiovascular (ECV) establecida o enfermedad renal crónica (ERC), o ambas. Así el objetivo primario se registró en 325 pacientes (8,5%) en el grupo de la IDegl-100 y en 356 (9,3%) en el grupo de la IGla-100, HR 0,91 (IC 95% 0,78- 1,06; p inferior a 0,001 para no inferioridad). En este, a su vez, la HbA1c media a las 27 semanas fue de 7,5±1,2% en cada grupo y al glucosa basal media fue significativamente más baja en el grupo de IDegl-100 que en el grupo de IGla-100 (128 ± 56 frente a 136 ± 57mg/dl, p inferior a 0,001). De la misma forma la hipoglucemias graves fueron más frecuentes en el grupo de la IGla-100 (6,6%) que en el de la IDegl-100 (4,9%), o un odds ratio (OR) de 0,73 (p inferior a 0,001 para superioridad).
Con éste se demostró que en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV) la IDegl-100 no es inferior a la IGla-100 en la incidencia de ECV ni en control metabólico pero sí superior en la reducción del riesgo de hipoglucemias (un 40% menor tasa en hipoglucemia grave y un 53% hipoglucemia nocturna, p inferior a 0,001 en ambas comparaciones).
El estudio BRIGHT presentado recientemente en la 78 sesión del ADA es un ECA que compara la seguridad de IGla-300 frente a la IDegl-100 a las 24 semanas. En éste se aleatorizaron a 929 pacientes con DM2 insuficientemente tratados con fármacos no insulínicos (ADNI), fueran orales o análogos del glucagon like peptido-1 (aGLP-1), a utilizar o IGla-300 o IDegl-100. Todos ellos tenían una DM2 de más de 10 años con una HbA1c entre 8,6 y 8,7% que se redujo a 7% al final del estudio.
El objetivo primario fue demostrar la comparabilidad de la reducción glucémica (HbA1c) entre ambas INS a las 24 semanas.
En este sentido la IGla-300 demostró un descenso de la HbA1c comparable a la IDegl-100 (-1,64% frente a -1,59%), o un margen de no inferioridad del 0,3% entre los tratamientos de -0,05% (IC 95% -015 a 0,05%). Si que es cierto que la reducción en la glucosa basal en ayunas (GB) fue mayor con la IDeg-100, aunque similar con monitorización continua (8 puntos) y sin diferencias en la variabilidad glucémica.
En cuanto a las hipoglucemias a las 24 semanas (según clasificación actual ≤70 mg/dl o ≤54 mg/dl) fueron comparables entre ambas. Sin embargo, durante el tiempo de ajuste de dosis (0-12 semanas) las tasas de hipoglucemias fueron más bajas en la IGla-300 del 23% (≤70 mg/dl) y del 43% (≤54 mg/dl), frente al 26% (≤70 mg/dl) y el 37% (≤54 mg/dl) en la IDegl-100 (p inferior a 0,05). Aunque se igualaron en el período de mantenimiento (13-24 semanas) que globalmente la reducción fue del 66,5 frente al 69% respectivamente.
Es interesante destacar que hubo diferencias en la dosificación de unidades por peso de las INS a las 24 semanas, mayor en la IGla-300 que en la IDeg-100, sin embargo, este aumento de unidades no se tradujo en diferencias ponderales entre los grupos al finalizar el estudio.
Concluyen que en la comparación directa entre IGla-300 con la IDeg-100 el control glucémico y las tasas de hipoglucemias fueron parecidas, si bien es cierto que en la fase de dosificación de la INS la IDeg-100 tuvo unas tasas de hipoglucemias ligeramente más elevadas.
Cheng AYY. Similar glycemic control and less or comparable hypoglycemia with insulin glargine 300 u/mL (Gla-300) vs. degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulin-naïve T2DM on antihyperglycemic drugs ± GLP-1 RAs—the BRIGHT randomized study. Presented at: American Diabetes Association 78th Scientific Sessions; June 22-26, 2018; Orlando, FL. Oral presentation 301-OR.
Marso SP, McGuire DK, Zinman B, Poulter NR, Emerson SS, Pieber TR, Pratley RE, Haahr PM, Lange M, Brown-Frandsen K, Moses A, Skibsted S, Kvist K, Buse JB; DEVOTE Study Group. Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Jun 12. doi: 10.1056/NEJMoa1615692. [Epub ahead of print]
Garber AJ, King AB, Del Prato S, Sreenan S, Balci MK, Muñoz-Torres M, Rosenstock J, Endahl LA, Francisco AM, Hollander P; NN1250-3582 (BEGIN BB T2D) Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1498-507.
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