Estudio FLOW. Efectos de Semaglutida en la ERC en pacientes con DM2

Comentario de Mateu Seguí Díaz (#MateuSeguí)

Sobre el fármaco antidiabético más famoso contra la obesidad, un análogo péptido similar al glucagón 1 (arGLP-1), la semaglutida (SEMA), hemos hablado en diferentes ocasiones, tanto en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) como sin esta alteración metabólica. Sabemos que la SEMA es capaz de producir unas pérdidas ponderales sensibles pero en condiciones controladas, tal como nos indican los ensayos clínicos (ECA) hasta el momento (Semaglutide treatment effect in people with obesity -STEP-3-), aunque al interrumpir el tratamiento se recupera (STEP 1).

Y si bien es cierto que tenemos muchos estudios que nos muestran las bondades de esta molécula en las esteatosis y esteatohepatitis no alcohólicas en el paciente con DM2, o a nivel cardiovascular (CV), poco sabíamos de sus efectos a nivel renal; algo interesante, pues la enfermedad renal crónica (ERC) afecta al 40% de dichos pacientes, de tal modo que para la utilización de esta molécula tendríamos que conocer con precisión  su comportamiento  en esta comorbilidad, pues quizás la mejore o la empeore. (Sigue leyendo...)

Modelo de predicción de futura función renal en personas con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica.

Modelo de predicción de futura función renal en personas con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La enfermedad renal crónica (ERC) es una de las complicaciones más comunes de la diabetes (DM) y ocurre aproximadamente en el 40% de los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). 

La ERC se caracteriza por la pérdida progresiva de la función renal, que se evalúa mediante la tasa de filtración glomerular (FGe) y puede variar sustancialmente entre individuos. Poder identificar las personas  en riesgo de progresión rápida de la enfermedad renal diabética (ERD) es de vital importancia en la prevención de la ERC. Actualmente no disponemos de herramientas de predicción útiles en la práctica clínica para comprender la progresión de la enfermedad y planificar intervenciones preventivas. 

El objetivo del estudio fue desarrollar y validar externamente un modelo de predicción capaz de predecir disminución de la función renal hasta 5 años después del inicio. 

Analizamos un estudio de pronóstico que utilizó datos recopilados de 3 cohortes prospectivas multinacionales europeas: PROVALID (Prospective Cohort Study in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus for Validation of Biomarkers), GCKD (en alemán Chronic Kidney Disease) y DIACORE (Diabetes Cohorte). Los datos se analizaron entre el 30 de junio de 2021 y el 31 de enero de 2023. 

Participaron 4.637 adultos (de 18 a 75 años de edad) de raza blanca con DM2 e insuficiencia renal leve a moderada (FGe inicial de 30 ml/min/1,73 m2). Los pacientes tenían 3 o más lecturas de FGe, con al menos 2 años de seguimiento (para garantizar una estimación estable de las trayectorias de FGe).
Las variables predictoras analizadas: edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), tabaquismo, hemoglobina A1c (HbA1c), niveles de hemoglobina y colesterol sérico, presión arterial (PA) media, cociente albúmina-creatinina (CAC) y medicamentos para reducir la glucosa, la PA o los lípidos. 

La población descrita presentó una edad media (EM) al inicio del estudio de 63,5 (Desviación Estandar [DE] 9,1) años; 57,8% hombres y todos de raza blanca. 
Se incluyeron 3.323 individuos de los estudios PROVALID y GCKD en la cohorte de desarrollo (edad media 63,2 [DE 9,3] años; 56,1% hombres) y 1.314 participantes del estudio DIACORE en la cohorte de validación externa (edad media 64,5 [DE 8,3] años; 62,1%  hombres), con un seguimiento medio de 5años.

Las características basales (FGe) estratificadas por el estudio de origen (GCKD : 52,4 (DE 15,6) ml/min/1,73 m2, PROVALID 89,6 (DE 19,8) ml/min o DIACORE 81,2 (DE 16,7) ml/min.  La mediana de la disminución de FGe estimada mediante un análisis de regresión lineal específico de cada individuo, fue similar entre las cohortes (PROVALID: -1,45 [DE -3,51 a -0,23] ml/min/1,73 m2 por año; GCKD: −1,43 [DE −3,10 a 0,01] ml/min/1,73 m2 por año; DIACORE: −1,28 [DE −2,87 a −0,12] ml/min/1,73 m2 por año). 

El modelo de predicción tuvo una buena discriminación en la cohorte de validación, con la estadística C más baja a los 5 años después del inicio 0,79 (IC 95 %, 0,77-0,80). El modelo también tuvo precisión predictiva, con un R cuadrado (R2) que va desde 0,70 (IC 95 %, 0,63-0,76) en el año 1 hasta 0,58 (IC 95 %, 0,53-0,63) en el año 5.

Este estudio tiene varios puntos fuertes. El modelo se validó interna y externamente y finalmente, la aplicación proporciona una herramienta de predicción fácil de usar que se puede utilizar para identificar pacientes con alto riesgo y una rápida disminución de la función renal para el reclutamiento en estudios clínicos prospectivos. 

Entre las limitaciones: sería necesario incluir cohortes de países no europeos. Los análisis de creatinina no se estandarizaron entre las cohortes. El periodo de reclutamiento se inició el en 2010, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2, los antagonistas de los receptores de mineral corticoides no esteroideos y los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón no estaban disponibles o no se utilizaban de forma rutinaria durante el período de estudio. 

En este estudio de pronóstico, se desarrolló y validó externamente un modelo de predicción robusto y bien calibrado capaz de predecir disminución de la función renal hasta 5 años después del inicio  en adultos con DM2 y ERC. 

El modelo de predicción puede abrir el camino para una mejor predicción de las trayectorias individuales de FGe y la progresión de la enfermedad.

Gregorich M, Kammer M, Heinzel A, Böger C, Eckardt KU, Heerspink HL, et al. Development and Validation of a Prediction Model for Future Estimated Glomerular Filtration Rate in People With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease. JAMA Netw Open. 2023 Apr 3;6(4):e231870. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.1870. PMID: 37017968

La prevalencia de la enfermedad renal crónica en el mundo

 La prevalencia de la enfermedad renal crónica en el mundo

Los datos publicados hace dos años en Lancet por Bikbov B et al sobre la prevalencia de la enfermedad renal crónica (ERC) entre 1990-2017 a nivel mundial señalaban que entre un 9,1 y un 13,4% de la población padecían esta afección.  Sin embargo, se intuye, se postula que por diversos factores, sean la edad o el incremento de enfermedades crónicas estas cifras se habrán incrementado, que se irá parejo con un aumento de los costes sanitarios y de la mortalidad.

Hoy comentamos las cifras del estudio CaReMe (CArdioRenal and MEtabolic) realizado a partir de bases de datos sanitarias de 11 países como Bélgica, Canadá, Alemania, Israel, Holanda, Noruega, Portugal, España, Suecia, Suiza y Reino Unido (UK) que intentó determinar la prevalencia poblacional de cada uno de los estadios de la ERC, las características de los pacientes, riesgos, y costes relacionados. 

Los datos de las tasas de filtrado glomerula (FGe), y del  cociente albumina-creatinina (CAC) se calcularon a partir de las fuentes originales.

Se procesaron los datos de una cohorte de 2,4 millones de personas con ERC a partir de los sistemas de salud informatizados según un protocolo ad hoc y un análisis estadístico en forma de metaanálisis de efectos aleatorios.

Los estadios de la ERC se definieron según los criterios de la “Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)” y los valores del laboratorio.
Según esto, la prevalencia global de ERC fue del 10% (IC 95% 8,5-11,4), la edad media fue de 74-75 años, mayor que estudios previos, un 53% eran mujeres, 38-39 % tenían diabetes (DM), algo mayor que en estudios previos y el 60% utilizaban algún inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). En este punto, un dato heterogéneo según los países, yendo de  inferior a 50% en Bélgica y Canadá al 70% en Portugal e Israel
La enfermedad coronaria estuvo presente entre el 21-24% y la insuficiencia cardíaca (IC) entre el 16-25%.

Dos de cada tres pacientes con ERC identificados por laboratorio no estaban registrados como ERC (código correspondiente). Entre los pacientes con ERC identificados por laboratorio la mayoría (42%) se encontraban en el estado 3 A de la clasificación del KDIGO un porcentaje bastante similar en todos los países.

En cuanto a la determinación la CAC elevada en solitario (estadios 1 y 2 del KDIGO) el porcentaje estuvo en el 29%, siendo un valor bastante heterogéneo entre los países.

Al año el 6,5% de los pacientes con ERC ingresaron en el hospital por esta causa o por IC y el 6,2% fallecieron.
En cuanto al coste los eventos renales y de IC fueron más altos que otros eventos CV arterioscleróticos (EvCV) en la mayoría de países. 

Concluyen que una de cada 10 personas adultos padece ERC que se trata de una patología infradiagnosticada (dos de cada tres)  que a su vez es capaz de generan eventos adversos con ingresos de causa renal o por IC  y aumento de la mortalidad (6% en ERC por laboratorio y del 9% en aquellos diagnosticados por código).

Hemos de informar de que se trata de un estudio financiado por los laboratorios AstraZeneca

Johan Sundström, Johan Bodegard, Andreas Bollmann, Marc G. Vervloet, Patrick B. Mark, Avraham Karasik et al. Prevalence, outcomes, and cost of chronic kidney disease in a contemporary population of 2•4 million patients from 11 countries: The CaReMe CKD study. Lancet 2022. .  Open Access Published: June 29, 2022 DOI: https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2022.100438

 Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, et al. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990−2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2020;395:709–733.

Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, et al. Global prevalence of chronic kidney disease - a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2016;11:e0158765.

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 en el tratamiento de la enfermedad renal crónica: en pacientes con y sin diabetes

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 en el tratamiento de la enfermedad renal crónica: en pacientes con y sin diabetes

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El abordaje de la Diabetes tipo 2 (DM2) consiste en disminuir la hiperglucemia y reducir las complicaciones micro y macrovasculares, incluyendo la Enfermedad Renal Crónica (ERC).

La reducción progresiva de la tasa de Filtración Glomerular estimada (FGe) y el aumento de la albuminuria (Cociente Albumina-Creatinina –CAC-) dan como resultado un incremento de eventos cardiovasculares (EvCV). Hasta el día de hoy, disponíamos de limitadas opciones de tratamiento más allá del control glucémico y antihipertensivo para retrasar la progresión de la ERC en estos pacientes. Las personas con Diabetes (DM) e insuficiencia renal crónica (IRC) tienen menos opciones de medicamentos hipoglucemiantes debido a las contraindicaciones, los efectos adversos o la farmacocinética alterada. 

Este artículo (financiado por Astra), se repasa brevemente los diferentes mecanismos de acción que pueden explicar los beneficiosos de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) en la IRC, los ensyos clínicos aleatorizados (ECA) con resultados renales y una actualización de las Guías Clínicas (GPC) relacionadas.

**Mecanismos de acción de los iSGLT2 sobre la función renal.

La hiperglucemia crónica provoca la nefropatía isquémica asociada a la DM2. La sobre expresión de SGLT2 a nivel renal comporta un aumento en la reabsorción de glucosa y sodio en el túbulo proximal y reducción de la absorción de sodio en la mácula densa yuxtaglomerular, alterando la retroalimentación tubulo glomerular conduciendo a la hiperfiltración. Los iSGLT2 corrigen este desequilibrio, lo que explica en parte la renoprotección de estos agentes. 

Otros mecanismos propuestos son: incremento del hematocrito, la disminución del ácido úrico, reducción de mediadores inflamatorios y fibróticos inducida por la hiperglucemia en el túbulo proximal y mejora la hipoxia renal. Existe una acción cardio-renal a través de múltiples facetas interorgánicas.

**Beneficio renoprotector más allá del control glucémico.

El estudio (ya comentado en otros posts) CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), fue el primer ECA con el objetivo de evaluar los efectos nefroprotectores de los iSGLT2 en pacientes con DM2. Concluían que la canagliflozina en población con DM2 de alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o ERC sería un tratamiento eficaz en la prevención de eventos renales y cardiovascular (CV) sobre todo en la insuficiencia cardíaca (IC).

El estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) demostró una reducción del objetivo renal compuesto, al igual que la Muerte por Cualquier Causa (MCC). Éste, a diferencia del CREDENCE, también incluyó a personas sin DM2.  El ensayo EMPA-KIDNEY (The Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin) en curso seguirá evaluando resultados renales y mortalidad CV en pacientes con y sin DM2 (NCT0359 4110). 

Varios metaanálisis han concluido que los iSGLT2 reducen el riesgo (-39% al -33%) de resultados renales en pacientes con DM2, independientemente de la presencia o ausencia de enfermedad renal previa.  Además, reducen significativamente la disminución anual en la pendiente de FGe frente a placebo, logrando una diferencia media de 1,35 ml/min/1,73 m2/año. 

Debido a los efectos renoprotectores demostrados en el ensayo DAPA-CKD, además de los resultados previos de seguridad CV, la dapagliflozina es el primer iSGLT2 aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de la ERC independientemente de la presencia de la DM (https://www.ema.europa.eu/en/medicamentos/humanos/EPAR/forxiga). 

**Las diferentes sociedades científicas dan sus recomendaciones. 

La American Diabetes Association (ADA) (May 2022. Addendum) establece: ‘‘Para pacientes con DM2 y ERC, uso de iSGLT2 en pacientes con una FGe superior o igual a 20mL/min/1.73 m2 y un CAC superior o igual a 300 mg/g para reducir la progresión de la ERC y EvCV.’’

La European Society of Cardiology (ESC), en colaboración con la European Association for the Study of Diabetes (EASD), recomiendan los iSGLT2 como primera línea de tratamiento para la prevención y el manejo de la ERC (FGe entre 30 a 90 mL/min/1,73 m2) en pacientes con DM2 y ERC albuminúrica.  

Las guías Kidney Disease: Improving Global Outcome (KDIGO) recomiendan el uso de la metformina (MET) en combinación con los iSGLT2 (con FGe superior o igual a 30 ml/min/1,73 m2) como primera línea de tratamiento hipoglucemiante en pacientes con DM2 y ERC. 

Finalmente, la American Heart Association (AHA) indica el uso de iSGLT2 en pacientes con estadios más tempranos de ERC. 

Los iSGLT2 están cambiando el manejo clínico de la DM2 gracias a la evidencia de su protección cardio-renal. Se recomienda seleccionar la mejor estrategia terapéutica en base a la comorbilidad de los pacientes, más allá del control glucémico y garantizar que los pacientes puedan beneficiarse de la protección metabólica, renal y cardiovascular asociado a estos fármacos.

González-Albarrán O, Morales C, Pérez-Maraver M, Aparicio-Sánchez JJ, Simó R. Review of SGLT2i for the Treatment of Renal Complications: Experience in Patients with and Without T2D. Diabetes Ther. 2022 Jul;13(Suppl 1):35-49. doi: 10.1007/s13300-022-01276-2. 

Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-657. doi: 10.1056/NEJMoa1611925. 

Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, Mann JFE, McMurray JJV, Lindberg M, Rossing P, Sjöström CD, Toto RD, Langkilde AM, Wheeler DC; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436-1446. doi: 10.1056/NEJMoa2024816.

Addendum. 11. Chronic Kidney Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes–2022: DiabetesCare 2022;45(Suppl. 1):S175–S184. Diabetes Care 2022; dc22ad08a. https://doi.org/10.2337/dc22-ad08a

Algoritmo de tratamiento de la enfermedad renal crónica en personas con diabetes mellitus tipo 2

Algoritmo de tratamiento de la enfermedad renal crónica en personas con diabetes mellitus tipo 2 

Comentario de José Javier Mediavilla Bravo

En el primer día del 9º Curso Avanzado redGDPS en Diabetes (DM) se presentó el algoritmo de tratamiento de la enfermedad renal crónica (ERC) en personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), un algoritmo basado en la evidencia que ha sido elaborado por el grupo de trabajo de ERC de la redGDPS con la colaboración del grupo de coordinación de la Red.

La ERC es una enfermedad progresiva  que presenta una alta morbimortalidad y está presente comúnmente en la población adulta en general, especialmente en personas con DM e hipertensión (HTA). Aproximadamente un 40 % de las personas con DM presenta una ERC ya sea de origen diabético o de otros orígenes. La ERC se asocia con un aumento del riesgo cardiovascular (RCV) y de mortalidad en las personas con DM y tanto el deterioro de la tasa de filtración glomerular (FGe) como la presencia de albuminuria contribuyen de forma independiente a elevar este riesgo.

Retrasar la progresión de la ERC, evitar o minimizar las complicaciones cardiorrenales asociadas, reducir el riesgo de mortalidad y promover la calidad de vida, son objetivos clave en el tratamiento de la enfermedad.

La preservación de la función renal puede mejorar los resultados para lo que se deberán emplear estrategias no farmacológicas (p. ej., dieta y estilo de vida)  e intervenciones farmacológicas dirigidas a disminuir la progresión de la ERC y a la disminución del RCV . 

Actualmente disponemos de terapias que pueden reducir simultáneamente el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y de progresión de la ERC. Una dieta adecuada, baja en proteínas y en sal podría ayudar a mitigar la hiperfiltración glomerular y preservar la función renal durante más tiempo. 

Las terapias que alteran la hemodinámica intrarrenal (p. ej., moduladores de la vía renina-angiotensina-aldosterona e inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 -iSGLT2-) pueden preservar la función renal al reducir la presión intraglomerular independientemente de la presión arterial (PA) y el control de la glucosa, mientras que otros agentes novedosos (p. ej., antagonistas de los receptores de mineralocorticoides -ANEMC-) podrían proteger el riñón a través de mecanismos antiinflamatorios o antifibróticos.

El algoritmo que sigue la estética del resto de algoritmos de la redGDPS,  está dividido en dos partes. En la superior figura la estrategia de tratamiento de los principales factores de riesgo que influyen en el desarrollo y progresión de la enfermedad como son la modificación del estilo de vida ( dieta saludable, realización de ejercicio, cese del tabaquismo, control peso, ontrol de la ingesta de sal y proteínas, etc), el control de la glucemia donde se priorizan fármacos como los iSGLT2, el tratamiento de la presión arterial mediante inhibidores de la enzima conversora de angiotensina  (IECAS) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II  (ARA II), el adecuado control de los lípidos y el uso de ANEMC donde se prioriza la finerenona (fármaco aún no comercializado en nuestro pais).

En la parte inferior del algoritmo se incluye un aspecto práctico para la labor diaria de los profesionales, como es una descripción de los fármacos antihiperglucemiantes que podemos utilizar según los distintos estadios del FGe  que se ha basado en los datos incluidos en las fichas técnicas de los distintos fármacos.

Esperamos que el algoritmo ayude a los profesionales sanitarios a un mejor control de la ERC en las personas con diabetes.

José Javier Mediavilla Bravo
Médico de familia. Miembro del grupo redGDPS- ERC

Coordinador del  Algoritmo de tratamiento de la ERC de la redGDPS

American Diabetes Association Professional Practice Committee, Draznin B, Aroda VR, Bakris G, Benson G, Brown FM, Freeman R, et al. 11. Chronic Kidney Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes-2022. Diabetes Care. 2022;45(Suppl 1):S175-S184. . Erratum in: Diabetes Care. 2022;45(3):758.

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2020;98(4S):S1-S115.

Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón sería superiores a los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 en la enfermedad renal terminal

Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón sería superiores a los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 en la enfermedad renal terminal

No todos los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) son útiles en la enfermedad renal crónica (ERC) y menos cuando esta se encuentra en situación terminal (ERT). Unos están radicalmente contraindicados (sulfonilureas -SU) y otros pueden administrarse con reducción de la dosis o no (por ejemplo los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 -iDPP4); sin embargo, el hecho de poderse administrar o ser efectivos en el control glucémico no significa que sean útiles en la evolución de la ERT, en la mortalidad cardiovascular (MCV) o por la misma ERT o por otras causas (MCC), por ejemplo por infección (algo frecuente).

Por otro lado, existen fármacos de una misma familia que aun pudiéndose prescribir en estas situaciones no se sabe cuál sería su comportamiento, si existirían diferencias entre ellos. En este caso hablamos de los derivados incretínicos, de los  análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón ( aGLP-1) y los ya comentados iDPP-4. 

Los aGLP-1 y los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) han demostrado sus bondades a nivel cardiovascular (CV), reduciendo el peso corporal, la presión arterial (PA), los eventos CV (EvCV) y la MCC en personas con DM2. 

En este sentido los aGLP1 estarían recomendados en los pacientes con DM2 con ERC si su filtrado glomerular estimado (FGe) es inferior de  60 ml/min/73 m² y riesgo de ECV según los Standars of Medical Care (SMC) de la American Diabetes Asociation (ADA), e inferior a este nivel en otras Guías de Práctica Clínica (GPC), llegando a los 15 ml/min/73 m2; sin embargo, no queda clara su utilización en situaciones de ERT, y si existe diferencias con los iDPP4, pues los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) incluyen muy pocos pacientes en dicha situación, insuficientes para extraer conclusiones. En este sentido tanto el LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results)  como el REWIND  (Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes)  incluían muy pocos pacientes en esta situación. De ahí que hubiera una falta de evidencias en este sentido.

El comentario de este post tiene que ver con una evaluación de resultados entre ambos grupos de fármacos (iDPP4 y aGLP1) en pacientes en estadio 5º de ERC o ERT.
Se trata de un análisis retrospectivo en la vida real de la base de datos de la  National Health Insurance Research Database (NHIRD) de Taiwan, que cubre al 99% de la población de dicho país. Se realizó  entre enero del 2012 y diciembre el 2018, y fue analizado entre junio del 2020 y julio del 2021.

Se comparó la MCC, por sepsis, infección y MCV debida a EvCV y accidente vásculo cerebral (AVC) entre ambas familias de fármacos. Para ello se utilizó un sistema de emparejamiento que ponderara la propensión de los pacientes según características (“Propensity score”).
De los 27.279 incluidos en el estudio 26.578 habían recibido iDPP4 (54,3% varones, edad media 65 (13) años) y 701 aGLP1 (49,3 varones y edad media de 59 (13) años). 

Tras el emparejamiento ponderado la utilización de aGLP1 se asoció con una menor MCC, tasa de riesgo en forma de hazard ratio (HR) de 0,79 (IC 95% 0,63-0,98) y de muerte por sepsis o infección HR 0,61 (IC 95% 0,40-0,91).
El análisis de subgrupos mostró un menor riesgo de mortalidad asociado a la utilización de los aGLP1 frente a los iDPP4 en pacientes que sufrieron AVC HR 0,33 (IC 95% 0,12-0,86) que en aquellos sin AVC HR 0,89 (IC 95% 0,71-1,12, p por interacción 0,04).

Según este análisis de datos de la práctica habitual en Taiwan los aGLP1 estarían asociados con una menor MCC, en mortalidad relacionada por sepsis pero no aquella relacionada con EvCV que los iDPP4 en los pacientes con una ERC avanzada o ERT. Algo que se añade a lo ya conocido de que los aGLP1 serían superiores a otros ADNI tradicionales como las SU y glitazonas (GTZ). Buenas noticias para los aGLP1 que ya sospechábamos.
Con todo, al ser un estudio retrospectivo observacional sería preciso un ECA de mayor calado que confirmara estos resultados en este tipo de pacientes.

Jia-Jin Chen, Chao-Yi Wu, Chang-Chyi Jenq, Tao-Han Lee, Chung-Ying Tsai, Hui-Tzu Tu, et al. Association of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist vs Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Use With Mortality Among Patients With Type 2 Diabetes and Advanced Chronic Kidney Disease. JAMA Netw Open . 2022 Mar 1;5(3):e221169. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.1169.

Resumen del Documento Consenso para la detección y manejo de la Enfermedad Renal Crónica de la Sociedad Española de Nefrología

Resumen del Documento Consenso para la detección y manejo de la Enfermedad Renal Crónica de la Sociedad Española de Nefrología

Comentario de  Fátima Villafañe Sanz

Importancia de la enfermedad renal crónica (ERC)
La ERC es un problema de salud pública mundial que en España tiene una prevalencia aproximada del 15%, que aumenta con la edad y la enfermedad cardiovascular (ECV). No debemos pasar por alto que la ERC deteriora de manera importante la calidad de vida de quienes la padecen, por eso y por otras razones, detectarla precozmente es una prioridad sanitaria y dado que es Atención Primaria (AP) quien tiene encomendada la prevención y promoción de la salud, sería competencia de los Médicos de Familia (MF).

Definición
La ERC es una alteración renal que acontece durante un periodo mayor de tres meses y se pone en evidencia por la presencia de al menos uno de los siguientes criterios: (1) tasa de filtrado glomerular (FGe) inferior a 60 ml/min/1,73 m2 o (2) presencia de daño renal objetivado directamente (biopsia renal) o indirectamente (por pruebas de laboratorio o de imagen).

Existen factores (modificables y no modificables) que aumentan la susceptibilidad de ERC. El cribado se realizará sobre estas personas: mayores de 60 años, hipertensión arterial (HTA), diabetes (DM), ECV establecida, obesidad, tabaquismo, síndrome metabólico (SM), infecciones crónicas, familiares de primer grado afectos de ERC, enfermedades renales hereditarias, enfermedades obstructivas del tracto urinario, uso de productos nefrotóxicos de manera prolongada, enfermedades autoinmunes o antecedentes personales de enfermedad renal aguda (ERA).

Métodos diagnósticos de ERC
El cribado y diagnóstico de la ERC se establecen mediante la TFG y la albuminuria analizada según el cociente albumina-creatinina (CAC).
Cuando estos parámetros bioquímicos reflejan alteraciones, el primer paso será analizar si el deterioro se debe a una causa reversible como el inicio reciente de fármacos que alteran la permeabilidad glomerular renal (inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona -iSRAA- o inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 -iSGLT2), sobretratamiento diurético, hipotensión arterial, deshidratación (ya sea secundaria a diuréticos, baja ingesta hídrica o a procesos gastrointestinales), fármacos nefrotóxicos, etc.
Cuando todos estos factores se han descartado se programará una nueva analítica para confirmar el diagnóstico. Serán necesarios dos valores anómalos de FGe y/o CAC obtenidos en tres pruebas de laboratorio realizadas en un periodo de al menos tres meses para ratificarlo.

Tasa de filtrado glomerular estimado (FGe)
Las Guías recomiendan para estimar la FGe la ecuación del grupo Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) con creatinina por ser la ecuación que ha demostrado ser más exacta, tener más capacidad de determinar el riesgo de fracaso renal y de predecir la mortalidad global y cardiovascular (CV). No obstante, para algunos grupos de personas consideran adecuado el uso de la ecuación CKD-EPI con creatinina + cistatina C.

Albuminuria
Es un marcador precoz de ERC, que se altera incluso antes que el FGe y su utilidad va más allá, pues no solo refleja daño renal, sino la presencia de daño sistémico descrito como disfunción endotelial generalizada, remodelado arterial y RCV elevado. No obstante, este parámetro bioquímico se modifica con el tabaco, la obesidad, insuficiencia cardiaca (IC), infecciones, estrés, dieta hiperproteica previa a la prueba o ejercicio físico intenso. Por esta razón se recomienda informar a las personas que van a ser sometidas a esta prueba de que eviten las situaciones descritas y, si no es posible, lo avisen para que la valoración sea lo más adecuada. 

La manera recomendada de estudiar la albuminuria es el análisis del CAC a partir de una muestra de orina recogida a primera hora de la mañana. Posteriormente, cuando la ERC se diagnostica, se puede optar a determinar en vez de el CAC, el cociente proteínas – creatinina.

Otras
Otras maneras de determinar la ERC mediante el sedimento urinario, pruebas de imagen como la ecografía, o pruebas invasivas como biopsia renal.

Clasificación de la ERC
Para estadiar y establecer el pronóstico de la ERC tendremos en cuenta la albuminuria (según el CAC) y la FGe. Atendiendo al CAC, diferenciamos tres estadios, A1 – A3. Si nos fijamos en la FGe, seis, G1 – G5. Cuanto más avanzada sea la categoría a la que se pertenece mayor será el riesgo de mortalidad CV (MCV), mortalidad global (MCC), necesidad de diálisis, fracaso renal agudo y progresión de la enfermedad.
Pero hay algunas consideraciones en la clasificación de la FGe. Aquellos en tratamiento renal sustitutivo (TRS) se incluyen en el G5, y quienes han recibido trasplante renal se clasifican como G1T – G5T.

Manejo de las personas con ERC

Medidas higiénico dietéticas y estilo de vida
Es importante que las personas con ERC realicen ejercicio físico aeróbico de intensidad moderada durante 30 – 60 minutos al día al menos 4 días a la semana para conseguir un total de 150 minutos semanales.
En cuanto a la dieta, se recomienda que sea variada, generalmente asegurando un aporte proteico de 0,8 g/kg/día. Cuando estén recibiendo TRS, aumentan las necesidades metabólicas y por eso se recomienda una dieta hiperproteica con 1,2 g/kg/día de proteínas.
En lo que respecta a la sal, se recomienda restringirla a 6g (2,4 g de sodio) a quienes asocien HTA o IC. Sobre la ingesta de potasio, hay controversia sobre la suplementación. Si que hay acuerdo sobre el consumo de tóxicos, donde si que se recomienda la abstención total.

Manejo de las comorbilidades en personas con ERC

Muy frecuentemente las personas con ERC asocian otras enfermedades como HTA, DM, IC, etc que debemos controlar para que la evolución de la ERC sea lo más lenta posible.

HTA y ERC

Hay controversia sobre los objetivos óptimos de presión arterial (PA) en las personas con ERC asociada a HTA. 

Las principales Guías de actuación de Sociedades Científicas como la American CollegeofCardiology (ACC), TheNational Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) y la Sociedad Europea de Cardiología/Sociedad Europea de Hipertensión (ESC/ESH) no llegan a un acuerdo claro, aunque las cifras de PA recomendadas se encuentran en valores inferior a 140/90 mmHg (NICE en personas sin proteinuria) o menores (el resto). Cada una considera un objetivo dependiente, alguno de ellos del grado de albuminuria o FGe. 

Si que han llegado a un acuerdo sobre el tratamiento, recomendando de primera elección iSRAA en monoterapia o combinados con diuréticos.

Diabetes mellitus tipo 2 (DM2)  y ERC

Para el seguimiento de la persona con DM2 se utiliza la HbA1c, pero en aquellos con FGe inferior a 30 ml/min/1,73m2 la fiabilidad de este marcador bioquímico es menor adquiriendo importancia en estos casos la monitorización continua de glucosa (MCG).

Las Guías KDIGO 2020 recomiendan, los cambios del estilo de vida y fármacos. Entre los fármacos. La primera línea, a no ser que esté contraindicada, será metformina (MET) asociada a iSGLT2 y, en caso de que no se consiga el objetivo con estas medidas, se intensificará el tratamiento preferiblemente con análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón  (aGLP1).
El uso de iSGLT2 será desde el inicio independientemente del objetivo de HbA1c por los beneficios renales y CV que han demostrado.

Dislipemia y ERC

El control de lípidos en las personas con ERC es importante puesto que esta nefropatía crónica conlleva a un aumento del riesgo CV (RCV), de hecho, aquellos con FGe inferior a 30 ml/min/1,73m2 se consideran de muy alto RCV recomendándose unos objetivos estrictos de LDL-c ( low-density lipoprotein -Lipoproteina de baja densidad-colesterol ) consistentes en cifras inferiores a  55 mg/dL y una reducción de al menos el 50% del valor basal.

El tratamiento será no farmacológico y farmacológico, recomendando estatina (atorvastatina, fluvastatina o pitavastatina) asociada a ezetimiba (no requiere ajuste en ERC) o no.

Otras consideraciones

Estrategias en nefroprotección
Hasta hace poco, la única evidencia nefroprotectora descrita era la aportada con fármacos que bloquean el sistema renina angiotensina como IECA (inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina) y ARA-II (Antagonistas de los Receptores de la angiotensina II) pero actualmente se han aprobado otros fármacos con este objetivo, los iSGLT2. Dapagliflozina está indicada en personas con ERC aunque no asocien DM2.
En el estudio DAPA-CKD (Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease) dapagliflozina ha demostrado enlentecer la progresión de la enfermedad renal y mejorar la supervivencia de personas con y sin DM2. Se puede iniciar hasta con FGe mayor de 25 ml/min/1,73m2, y cuando el paciente está en tratamiento con ella, se puede mantener hasta el inicio de la TRS.

Otro fármaco de este grupo con la misma indicación es empagliflozina. Se puede indicar en personas con FGe mayor de 30 ml/min/1,73m2 y en personas sin DM2 con FGe mayor de  20 ml/min/1,73m2. Finalmente, Canagliflozina es el tercero de estos fármacos autorizados en ERC  diabética que puede iniciarse cuando la TFG es mayor de 45 ml/min/1,73m2 aunque cuando está entre 30 – 45 ml/min/1,73m2 y asocia albuminuria mayor de 300 mg/g, se pude iniciar también. El mantenimiento del tratamiento se puede prolongar hasta el inicio de la TRS.

Ajuste de dosis en función de la FGe
En cuanto a la ecuación para calcular el ajuste de la dosis de fármacos, clásicamente se ha utilizado la ecuación de Cockroft-Gault (C&G), pero se recomienda la CKD-EPI creatinina por ser la que mejor se relaciona con la FGe en personas con FGe menor de 60 ml/min/1,73m2, que concretamente corresponde a las cifras que con mayor frecuencia requieren de ajustes.

Criterios de derivación a nefrología
Hay una serie de ítems que podemos atender a la hora de valorar cuando una persona con ERC es susceptible de atención por Nefrología.
En general estos criterios pueden ser bioquímicos, basados en la albuminuria, en la FGe y en la progresión de la enfermedad sin olvidar factores como la edad, el estado basal y la presencia de comorbilidades.
En función de todo ello las guías recomiendan seguimiento desde AP por el MF, solicitando ayuda telemática si se considera, o derivación a Nefrología.

García-Maset R, et al. Documento de información y consenso para la detección y manejo de la enfermedad renal crónica. Nefrologia. 2022. https://doi.org/10.1016/j.nefro.2021.07.010

Sobre el control metabólico y la nefropatía, no todo está escrito

Sobre el control metabólico y la nefropatía, no todo está escrito

Sabemos que la nefropatía es una complicación microangiopática de la diabetes (DM), y por tanto, estrechamente en relación con el control glucémico, de modo que se entiende que cuanto más bajo esta éste más se previene esta complicación; sin embargo, aún hoy no se sabe cuál es el umbral a partir del cual se puede reducir la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC). Los estudios que conocemos lo que hacen en comparar un tratamiento intensivo frente a uno convencional y su relación con la aparición o incremento de la albuminuria, pero ninguno de ellos evaluó los beneficios del control intensivo en la progresión de la enfermedad renal.

En este sentido, comentan como una revisión sistemática de la Cochrane del 2017 encontró que un control intensivo frente a convencional,  con objetivos de mantener una HbA1c inferior a 7% o una glucemia basal (GB) inferior a 120 mg/dl, no se asoció con diferencias significativas en el riesgo de doblar la creatinina sérica, la ERC terminal o la mortalidad, pero sí se asoció con la reducción del riesgo de la aparición o incremento de albuminuria. Si que es cierto, sin embargo, que estudios de larga duración como el  Diabetes Control and Complications Trial  (DCCT) en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) un control frente a otro se asoció con una reducción de la incidencia del filtrado glomerular estimado (FGe) de menos de  60 ml/min/1,73 m², de modo que se puede suponer que a largo plazo el control glucémico se asocie con una reducción en la progresión de la ERC y con ello de la ERC terminal. El Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation (ADVANCE) un tratamiento intensivo frente a uno estándar con un objetivo alcanzado de 118 mg/dl frente a 141 mg/dl  se asoció con una reducción del riesgo de ERC terminal en pacientes con función renal preservada. 

El objetivo de este estudio que comentamos es el de investigar cuales deberían ser los niveles de glucemia idóneos que se asociarían con un enlentecimiento en la progresión de la ERC, estimando el riego de doblar los niveles de la creatinina sérica, el riesgo de ERC terminal y la mortalidad en pacientes con DM en tratamiento hipoglucémico y según su nivel de ERC en una población de  representativa de pacientes de Corea con DM y ERC.

El estudio siguió los requerimientos de la Guía de Práctica Clínica (GPC)  STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) para estudio de cohortes.

Para ello se diseño una cohorte retrospectiva a partir de la base de datos del  National Health Information Database entre los años 2005-19. 
Se incluyeron individuos con DM entre 40-74 años que utilizaran fármacos antidiabéticos y que tuviera o no una ERC extraídos de una encuesta de cribado poblacional epidemiológica  realizada entre 2009-10, con un seguimiento de 9 años. El análisis de los datos se hizo entre octubre del 2020 y marzo del 2021.

El objetivo primario estuvo compuesto con doblar los niveles de creatinina sérica, la ERC terminal y la muerte de causa renal.
Se estudiaron a 183.049 individuos con una edad media de 61,7 (±8,4) años, el 54,1% varones con DM que utilizaban fármacos antidiabéticos. De éstos 131.401 (edad media 62,4 ±8,3 años, 54,2% varones) presentaban albuminuria por tira reactiva o una FGe entre 15-59  ml/min/1,73m2; y 51.648 sin ERC  (edad media 59,6 ±8.4 años y 53,9% varones). 

Durante los 9 años de seguimiento el objetivo primario se manifestó en 13.802 individuos con ERC (10,5%) y en 1.421 sin ERC (2,8%). Con tratamiento médico el riesgo en forma de  hazard ratio (HR) de los niveles de GB se manifestaban formado una curva “J” con el objetivo primario.

Entre los pacientes con albuminuria  y en comparación con aquellos con una GB entre 110 mg/dl a 126mg/dl, aquellos con los niveles de GB entre 126 mg/dl a140 mg/dl el HR fue de 0,87 (IC 95% 0,81-0,94); al igual, que en aquellos entre los 140 mg/dl y160 mg/dl un HR, 0,90 (IC 95% 0,84-0,96).
Sin embargo, en niveles de GB entre 160 mg/dl a 180 mg/dl el riesgo subió con un HR  1,10 (IC 95% 1,03-1,18).
En pacientes con FGe reducido la GB entre 80 mg/dl a 100 mg/dl el HR fue de 1,30 (IC  95% 1,20-1,42); entre 160 mg/dl a 180 mg/dl un HR 1,13 (IC 95% 1,04-1,23), aumentando el riesgo del objetivo primario frente al tomado como referente o niveles de GB entre 110-126 mg/dl.

Entre los pacientes sin ERC los niveles de GB entre 80mg/dl a 100 mg/dl  el HR fue de 1,29; (IC 95% 1,01-1,65) y entre 126 mg/dl a 140 mg/dl HR 1,23 (IC 95% 1,03-1,47) se asociaron con mayor riesgo, frente al comparador de  110-126 mg/dl.
Entre pacientes sin albuminuria al inicio del seguimiento una GB de 140-160 mg/l tuvo una  HR 1,14 (IC 95% 1,09-1,20) en el incremento de ésta o de una nueva albuminuria; sin embargo entre 100-110 mg/dl no se asoció con un riesgo incrementado en comparación con unos niveles de GB de 110-126 mg/dl.

Y por último en la mortalidad por cualquier causa (MCC), mientras los niveles de GB entre 160-180 mg/dl tuvieron una  HR 1,20 (IC 95% 1,12-1,28) en pacientes con albuminuria; los niveles entre 140-160 mg/dl  no se asociaron con un incremento del riesgo; aunque niveles entre 140-160 mg/dl se asociaron   con un aumento del riesgo entre pacientes con un FGe reducido HR 1,10 (IC 95% 1,04-1,16) y en aquellos sin ERC un  HR 1,10 (IC 95% 1,00-1,21), cuando se comparaba con la referencia de 110-126 mg/dl.

Concluyen que los datos aportados sugerirían que un tratamiento intensivo frente a uno estándar podría no estar asociado con un aumento de la protección frente a la protección de la enfermedad renal diabética establecida; existiendo una curva en “J”;  sin embargo un control glucémico cuidadoso (márgenes entre 110-126 mg/dl) podría estar asociado con mejoras en estos objetivos entre pacientes con ERC, especialmente con la albuminuria. En fin, el tema se complica.

Hae Hyuk Jung. Evaluation of Serum Glucose and Kidney Disease Progression Among Patients With Diabetes. JAMA Netw Open . 2021 Sep 1;4(9):e2127387. PMID: 34586368 PMCID: PMC8482057 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.27387

Ruospo M, Saglimbene VM, Palmer SC, et al. Glucose targets for preventing diabetic kidney disease and its progression. Cochrane Database Syst Rev. 2017;6:CD010137. doi:10.1002/14651858.CD010137.pub2

de Boer IH, SunW, Cleary PA, et al; DCCT/EDIC Research Group. Intensive diabetes therapy and glomerular filtration rate in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2011;365(25):2366-2376. doi:10.1056/NEJMoa1111732

¿Son los iSGLT2 los nuevos antihipertensivos?

¿Son los iSGLT2 los nuevos antihipertensivos?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Desde hace años entendemos que dar un fármaco antidiabético no tiene como único objetivo disminuir las glucemias. Va más allá. Controlar el riesgo cardiovascular (RCV) es en muchos casos tan (si no más) importante como llevar al paciente al rango glucémico óptimo. Los mecanismos por los que algunos fármacos, y no otros, nos ayudan a controlar la diabetes (DM) -no confundir con controlar las glucemias- no están del todo esclarecido. Ya sabemos que los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) son fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) y de la insuficiencia cardiaca (IC), pero dado que tienen un efecto antihipertensivo, ¿Podríamos emplearlos como tal?

Esta interesante cuestión ha sido valorada en el artículo “Blood Pressure Effects of Canagliflozin and Clinical Outcomes in Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease”  de la revista Circulation, así como en el editorial de la misma edición que igualmente vamos a analizar.
El artículo “inicial” que hoy comentamos es un estudio post-hoc del estudio CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) sobre las cifras tensionales y sus variaciones con la administración de canagliflozina (CANA) en pacientes con DM2 y enfermedad renal crónica (ERC). Pueden acceder al comentario del estudio original en este desde el post.

Se trata, por tanto, del análisis de la presión arterial (PA) de 4.401 pacientes, de los cuales el 76% presentaba cifras de presión arterial sistólica (PAS) superiores a 130 mmHg, y un 31% podía encuadrarse en hipertensión (HTA) resistente al tratamiento -mal control de PA a pesar de 3 antihipertensivos y siendo uno de ellos un diurético-. Recordemos que, para la inclusión en el estudio original, los pacientes debían contar con un inhibidor de la enzima convertida de angiotensina (IECA) en dosis máximas toleradas. El periodo de valoración de la PA fue de 3 semanas en los pacientes con CANA 100mg vs placebo. 
La distribución de los participantes en cuanto a sus PAS fue similar en los subgrupos: menor 130, de 130 a 140, de 140 a 150 y mayor de 150 mmHg. El 48,4% de los participantes recibía de forma previa un antagonista de los canales del calcio, el 40,2% un betabloqueante y el 46,7% un diurético. Insistimos que todos tomaban un IECA además del resto de fármacos. 

Los resultados arrojaron una mejora de la PAS de 3,5 mmHg (IC 95% -4,27 a -2,72). Estos resultados tempranos (en la tercera semana) fueron similares en todas las categorías de PAS y no se encontraron diferencias significativas en cuanto a los distintos fármacos empleados previamente. CANA mostró un incremento de la posibilidad de disminuir la PAS en más de 5 mmHg con respecto a placebo con un odds ratio, OR 1,45 (IC 95% 1,28-1,64). Además, los pacientes que tomaron CANA redujeron de forma significativa la necesidad de iniciar un nuevo antihipertensivo, con un hazard ratio, HR  0,68 (IC 95% 0,61 – 0,75). Este último dato destaca más si cabe al analizar la población estudiada, donde el 61,3% del grupo de placebo inició otro antihipertensivo durante el seguimiento del estudio. En el grupo de CANA lo iniciaron un 39,8%.

Se estudió igualmente la variación de los resultados obtenidos en el CREDENCE en cuanto a eventos cardiovasculares (EvCV), mortalidad y objetivos renales. Estos datos se mantuvieron y fueron similares en todos los subgrupos de PAS, salvo en cuanto a la mortalidad por cualquier causa (MCC). En esta última variable, la mejora fue mayor en los subgrupos que partían con menos antihipertensivos. Al analizar el “peso” del efecto de las variaciones de la PAS en los objetivos cardiorrenales, las reducciones de la PAS con CANA explicaron el 2,6% del efecto sobre el resultado compuesto primario y el 4,0% del efecto sobre el objetivo renal compuesto.

En conclusión, CANA disminuye la PAS en torno a 3,5 mmHg en comparación con placebo y ayuda a no necesitar una intensificación de la terapia antihipertensiva previa. Los autores del artículo creen que estos resultados aportan la evidencia necesaria para considerar a CANA (así como otros iSGLT2) como un antihipertensivo en pacientes con DM2 y ERC.

El autor del editorial es más cauto en este sentido. Insiste que, aunque significativo, la reducción de la PAS con CANA es moderada. El uso de CANA podría compararse con el uso de una hidroclorotiazida a dosis bajas. Sabemos de antemano que la disminución de 10 mmHg de PA con antihipertensivos convencionales ayuda a disminuir en torno a un 20% el RCV, sin embargo, los datos arrojados en el artículo original no se corresponden con esta disminución. Además, la magnitud de disminución de la PAS no se correspondía con la mejora de los objetivos. El autor valora la posibilidad de que la disminución de la PAS se corresponda con una simple regresión a la media.

Cualquier análisis post-hoc se convierte en un análisis observacional puesto que el estudio inicial no contemplaba las variables posteriormente estudiadas y no estaba planteado para ello. Por tanto, harán falta estudios ulteriores para discriminar la posibilidad de atribuirle a los iSGLT2 esta nueva cualidad.

Cuídense. 

Ye N, Jardine MJ, Oshima M, Hockham C, Heerspink HJL, Agarawal R, Bakris G, Schutte AE, Arnott C, Chang TI, et al. Blood pressure effects of canagliflozin and clinical outcomes in type 2 diabetes and chronic kidney disease: insights from the CREDENCE trial. Circulation. 2021;143:1735– 1749. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048740

Kario K. Are SGLT2 Inhibitors New Hypertension Drugs?.  Circulation. 2021;143:1750–1753. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.053709

Dapagliflozina, enfermedad renal crónica avanzada y mortalidad, nuevos datos del ensayo DAPA-CKD

Dapagliflozina, enfermedad renal crónica avanzada y mortalidad, nuevos datos del ensayo DAPA-CKD

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

En la población general la disminución de la tasa de filtración glomerular estimada (FGe) y el aumento de la albuminuria son predictores de la mortalidad. En los pacientes con diabetes mellitus (DM) esta relación se potencia aún más. Esto se hace patente en los estadios 4-5 de la enfermedad renal crónica (ERC) donde el 50% de los pacientes padecen una enfermedad cardiovascular (ECV). La mortalidad cardiovascular (MCV) representa el 40-50% de todas las muertes en estadio 4 de ERC así como en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) en comparación con el 26% de los pacientes con función renal normal. La importancia de la insuficiencia cardíaca (IC), la valvulopatía y la muerte súbita cardíaca aumenta a medida que progresa la ERC, curiosamente no ocurre esto con la cardiopatía isquémica.

En multitud de estudios realizados en sujetos con ERC avanzada la corrección de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) clásicos, como la hipertensión (HTA), la DM y la dislipemia, no neutralizó el impacto cardiovascular de la ERC. Estos hallazgos respaldan la teoría de que la DM y la ERC son predictores independientes de los resultados clínicos y resaltan la importancia de la ERC y de los FRCV no tradicionales, pudiendo explicar por qué las estrategias tradicionales para mejorar los resultados cardiovasculares (CV)  han fracasado en los pacientes con ERC.

En el estudio DAPA-CKD (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney  Disease), el inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa 2 (iSGLT-2), dapagliflozina, condujo a una reducción significativa en el objetivo compuesto primario: descenso del FGe de al menos un 50%, aparición de ERT y MCV o renal.
Hoy comentamos un análisis post hoc sobre datos extraídos del DAPA-CKD donde en una población con ERC (FGe medio de 43 mL/min/1,73 m2), se estudiaron los efectos de la dapagliflozina sobre la morbilidad y la mortalidad en pacientes con DM y sin DM. 

Tras un seguimiento de 2,4 años la dapagliflozina condujo a un 31% de reducción del riesgo de mortalidad por todas las causas (MCC), tanto en los pacientes con DM como en los no DM.
Entre las 247 muertes detectadas en DAPA-CKD  (es decir, el 5,7% de la población total), el 37% se debió a causas CV, el 41% a causas no CV  y el 22% fueron de causa indeterminada.
El primer mensaje importante es que en una población de alto RCV, como son los pacientes con ERC, dapagliflozina mejora el pronóstico y reduce la mortalidad, independientemente de la presencia de DM. DAPA-CKD incluyó a dos tercios de los pacientes con DM y un tercio sin DM, la dapagliflozina reduce la MCC en ambos subgrupos. 

El segundo mensaje es que en pacientes con ERC avanzada, las muertes no CV (41%) se produjeron con una frecuencia similar a la de las MCV (37%).

Curiosamente, en el subgrupo de pacientes sin DM, la muerte no CV se produjo con más frecuencia que la MCV (54% frente al 30%), un resultado que no se observó en los sujetos con DM (38% frente al 39%), lo que subraya los datos epidemiológicos que demuestran que la DM es un factor de riesgo adicional CV en los pacientes con ERC.
El efecto sobre la reducción de la MCC fue impulsado en gran medida por una reducción significativa del 46% del riesgo relativo (RR) de muerte no CV, mientras que el efecto sobre la MCV no fue significativo. Aunque sólo se observó en un pequeño número de pacientes, y sólo se describió como un análisis post hoc la reducción de las muertes no CV se debió principalmente a la reducción de las muertes por infecciones (19%) y enfermedades oncológicas (11%), mientras que las MCV se produjeron principalmente por muerte súbita (21%), un 5,5% por IC  y un 4,5% por infarto agudo de miocardio (IAM). 

Una limitación de este análisis post hoc es que los resultados se basan en un número relativamente bajo de eventos, en particular en los pacientes sin DM, ya que el 80% de las muertes se agruparon en el subgrupo con DM. Por tanto, en los pacientes sin DM los efectos del iSGLT-2 sobre la mortalidad relacionada con cáncer o infecciones pueden ser hallazgos casuales y además, una limitación común en los grandes ensayos clínicos (ECA), es que se suelen incluir pacientes "más sanos", lo que dificulta la extrapolación a todos los pacientes con ERC avanzada. 

En conjunto, los datos de DAPA-CKD, junto con los resultados de otros ECA con iSGLT-2 publicados recientemente en pacientes con IC y fracción de eyección reducida (ICFER), posicionan a la clase de iSGLT2 mucho más allá de su uso original en pacientes con DM2.

Marx N, Floege J. Dapagliflozin, advanced chronic kidney disease, and mortality: new insights from the DAPA-CKD trial. Eur Heart J. 2021 Mar 31;42(13):1228-1230. doi: 10.1093/eurheartj/ehab092. PMID: 33792668; PMCID: PMC8014504.

Heerspink HJL, Sjöström CD, Jongs N, Chertow GM, Kosiborod M, Hou FF, McMurray JJV, Rossing P, Correa-Rotter R, Kurlyandskaya R, Stefansson BV, Toto RD, Langkilde AM, Wheeler DC; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of dapagliflozin on mortality in patients with chronic kidney disease: a pre-specified analysis from the DAPA-CKD randomized controlled trial. Eur Heart J. 2021 Mar 31;42(13):1216-1227. doi: 10.1093/eurheartj/ehab094. PMID: 33792669. 

 

La función renal y el riesgo de muerte y hospitalización cardiovascular en pacientes con diabetes.

La función renal y el riesgo de muerte y hospitalización cardiovascular en pacientes con diabetes.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) presentan mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares (ECV) y mayor mortalidad en poblaciones con y sin factores de riesgo cardiovascular (FRCV), lo que respalda el papel de la enfermedad renal crónica (ERC) como FRCV. 

En los pacientes con diabetes mellitus (DM) de tipo 1 (DM1) ó 2 (DM2), se estima que una tasa de filtración glomerular estimada (FGe)  inferior a 60 ml/min/1,73 m2 es una complicación microvascular importante con una prevalencia actual del 20% y está asociada con un aumento del 40% del riesgo de cardiopatía isquémica. A pesar de mejorar la IRC incrementando el control de la glucemia, lípidos y tensión arterial (PA), está aumentando la prevalencia de cifras  deficientes de FGe.

Con el objetivo de estimar el riesgo asociado de la función renal con la mortalidad por todas las causas (MCC) y hospitalización cardiovascular (CV) se realizó un estudio prospectivo de cohortes de la base de datos ESCARVAL. Se reclutaron 19.469 adultos mayores de 30 años con DM, sin ECV, atendidos en los servicios de atención primaria (AP) de la Comunidad Valenciana (2008-2011). Los FRCV considerados fueron la obesidad, la hipertensión (HTA) e hipercolesterolemia. Los pacientes fueron seguidos hasta la primera hospitalización CV, accidente cerebrovascular (AVC), o muerte. 

La HTA estuvo presente en el 83,2% de los participantes, la dislipemia en el 85,9% y la obesidad en el 49,6%; el 21,7% eran fumadores actuales. Un total de 2.868 (14,7%) pacientes tenían una FGe inferior a 60 ml/min/1,73 m2; de ellos, 810 (4,2%) tenían una FGe inferior a 45 mL/min/1,73 m2.
La media de seguimiento fue de 3,2 años y se registraron 506 muertes y 1.720 hospitalizaciones. El  riesgo atribuible poblacional (RAP) asociado con tener una FGe de 60 ml/min/1,73 m2 o menor fue del 11,4% (intervalo de confianza (IC) del 95%: 4,8-18,3) para la MCC  9,2% (IC 95%: 5.3-13.4) para la enfermedad coronaria, y 2.6% (IC 95%: -1.8 a 7.4) para el AVC.
El perfil medio de los pacientes con peores cifras de FGe era: pacientes de más edad, mayoritariamente mujeres, y que padecen obesidad, HTA y dislipemia, presentan colesterol HDL más bajo y son menos propensos a fumar.

Se observó una relación no lineal entre la FGe y la MCC, la hospitalización CV o AVC, tanto para los riesgos relativos como para los atribuibles. El riesgo acumulativo aumentó a medida que disminuyeron los niveles de FGe.
La prevalencia del FGe por debajo de 60 ml/min/1,73 m2 fue del 14,8% en esta población, paciente con DM, más alta que la prevalencia de la población general, es decir, la DM es un factor de riesgo para la ERC. 

Los riesgos calculados en este análisis muestran un aumento de  mortalidad y  riesgo de hospitalización CV que es atribuible a la disminución de la FGe mostrando que el impacto de la disfunción renal en las personas con DM casi duplica la tasa de hospitalización CV en comparación con la población general del estudio ESCARVAL, pacientes con un perfil de alto RCV.
La principal limitación de este estudio es que los resultados son generalizables sólo a las personas con DM y no pueden extrapolarse a la población general. 

En conclusión, la importante carga de enfermedad asociada a la reducción de la función renal fue considerable entre los individuos con DM. Los hallazgos de esta cohorte española ponen de manifiesto la necesidad de intensificar la prevención y control CV en los pacientes con DM.

Ruiz-Quintero M, Redón J, Tellez-Plaza Met al. Renal function and attributable risk of death and cardiovascular hospitalization in participants with diabetes a registry-based cohort. Primary care diabetes. Volume 15,Issue 1, February 2021,pages 88-94.https://doi.org/10.1016/j.pcd.2020.06.004

Tellez-Plaza M, Orozco-Beltran D, Gil-Guillen V, Pita-Fernandez S, Navarro-Pérez J, ESCARVAL STUDY GROUP. Renal function and attributable risk of death and cardiovascular hospitalization in patients with cardiovascular risk factors from a registry-based cohort: the Estudio cardiovascular Valencia-risk study. J Hypertens. 2016;34:226

Efectividad entre los inhibidores de SGLT2, los agonistas GLP-1, los inhibidores de DPP-4 y las sulfonilureas sobre objetivos renales. Bases de datos de atención médica.

Efectividad entre los inhibidores de SGLT2, los agonistas GLP-1, los inhibidores de DPP-4 y las sulfonilureas sobre objetivos renales. Bases de datos de atención médica.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La prevalencia mundial de la Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la enfermedad renal crónica (ERC) están en claro aumento. La ERC en el paciente con diabetes (DM) se asocia con una elevada morbi-mortalidad. La última guía publicada, en octubre de 2020, KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes ) para el manejo de la DM en paciente con ERC, realiza la siguiente recomendación: «El manejo de la glucemia para pacientes con DM2 y ERC debe incluir el tratamiento de primera línea con metformina (MET) y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2(iSGLT2) y farmacoterapia adicional según sea necesario para el control glucémico». 

La revisión de Beatriz Fernandez-Fernandez et al. recientemente publicada en el blog avala a los iSGLT2 como fármacos con mejoría renal y cardiovascular.Y unos efectos renales que no solo se aprecian en los pacientes con DM2.

En los últimos años, varios ensayos clinicos aleatorizados(ECA) sugieren que, en comparación con placebo, los iSGLT2 y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón(aGLP-1) reducen el riesgo de resultados renales adversos. Sin embargo, solo disponemos de un análisis secundario de un ECA (Canagliflozin treatment and Trial Analysis-Sulfonylurea (CANTAYA-SU)), que mostró en comparación con glimepirida (una sulfonilurea -SU), el iSGLT2 canagliflozina ralentizó el deterioro de la función renal y redujo la albuminúria. 

El objetivo del estudio es abordar la necesidad no resuelta con datos del mundo real de la efectividad comparativa del uso de los nuevos iSGL2 y los aGLP-1 frente a la terapia AntiDiabéticos No Insulínicos (ADNI) mas antigua y de menor coste, incluidos los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (iDPP-4) y las sulfonilureas (SU), sobre el riesgo de resultados renales entre las personas con DM2. Se utilizan datos observacionales de usuarios del Veterans Affairs (VA) estadounidense (n 605.345) después del 1 de octubre de 2016 seguidos durante 3 años. El objetivo principal fue el tiempo transcurrido hasta la aparición del resultado compuesto de la disminución de la tasa de Filtración Glomerular estimada (FGe) al 50%, enfermedad renal terminal (primer registro de diálisis, trasplante de riñón o FGe inferior a 15 ml /min /1,73 m2 ) o mortalidad por todas las causa (MCC). 

Definimos el efecto por intención de tratar y el efecto por protocolo. Se realizaron análisis de subgrupos sobre la base de la FGe inicial (mayor o igual a 90 ml/min, inferior a 90 ml/min, superior o igual a 60 ml/min, inferior a 60 y mayor o igual a  45 ml/min e inferior a 45 ml / min /1,73 m2), uso o no de MET inicial, presencia o ausencia de enfermedad cardiovascular (ECV), categoría de índice de masa corporal (IMC )( inferior o igual a 25, superior a 25 e inferior 30 y superior a 30 kg /m2) y edad en inicio (mayor o igual a 65 y inferior a 65 años de edad). En el  análisis de pérdida de peso (definido como una disminución del índice de masa corporal -IMC- mayor del 10%), en comparación los pacientes con SU los que usaban iSGLT2, aGL-1 y iDPP4 tenían una mayor probabilidad de reducción del IMC; tanto los iSGLT2 como los aGLP-1 se asocian con una mayor probabilidad de disminución que los iDPP4.

Los análisis por protocolo sugieren que en comparación el brazo con SU, los tratados con iSGLT2, los aGLP-1 y los iDPP-4 tenían un riesgo menor del resultado compuesto en todas las categorías de FGe, con un hazard ratio (HR) 0,55 [IC 95%; 0,46 - 0,67], HR 0,62 [IC 95%; 0,52 - 0,75], y un HR 0,89[IC 95%; 0,84 - 0,95], respectivamente. Si bien no observaron una diferencia estadisticamente significativa en el riesgo entre los brazos de iSGLT2 y GLP-1 (HR 0,89 [IC 95%; 0,68 - 1,15]).

 Tanto iSGLT2 como aGLP-1 tenían un riesgo más bajo del resultado compuesto renal que iDPP-4 (HR 0,62 [IC 95%; 0,51 – 0,75], HR 0,70 [IC 95%; 0,58 – 0,85], respectivamente, excepto en aquellos con FGe superior a 90 ml/min, lo que puede explicarse por la menor tasa de eventos en este subgrupo. Los hallazgos fueron consistentes en múltiples análisis de sensibilidad. 

Los autores destacan sus limitaciones: usan datos observacionales del mundo real (VA) y la mayoría corresponde a varones, blancos y mayores que pueden limitar la generalización de los resultados del estudio. No examinaron el riesgo de progresión de la ERC (albuminuria ) y no examinó el riesgo de eventos adversos. Al mismo tiempo tiene unas fortalezas: uso de base de datos de alta calidad metodológicas, el diseño para emular un objetivo en cuatro brazos . 

El estudio analizado en los pacientes con DM2, el tratamiento con iSGLT2 o aGLP-1 en comparación con los iDPP-4 o las SU se asocia a un menor riesgo de resultados renales adversos. 

Este estudio complementa la evidencia de eficacia por los diferentes ECA lo que sugiere que el beneficio de iSGLT2 en la desaceleración de la progresión de la enfermedad renal está presente independiente de la FGe basal.

Xie Y, Bowe B, Gibson AK, McGill JB, Maddukuri G, Yan Y, Al-Aly Z. Comparative Effectiveness of SGLT2 Inhibitors, GLP-1 Receptor Agonists, DPP-4 Inhibitors, and Sulfonylureas on Risk of Kidney Outcomes: Emulation of a Target Trial Using Health Care Databases. Diabetes Care. 2020 Nov;43(11):2859-2869. doi: 10.2337/dc20-1890. Epub 2020 Sep 16. PMID: 32938746.

KidneyDisease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes WorkGroup. KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in ChronicKidneyDisease. KidneyInt. 2020 Oct;98(4S):S1-S115. doi: 10.1016/j.kint.2020.06.019. PMID: 32998798.

Beatriz Fernandez-Fernandez, PantelisSarafidis, Mehmet Kanbay, Juan F Navarro-González, María José Soler, Jose Luis Górriz, Alberto Ortiz. Editorial: SGLT2 inhibitors for non-diabetic kidney disease: drugs to treat CKD thatalso improve glycaemia. Clin Kidney J . 2020 Oct 9;13(5):728-733. doi: 10.1093/ckj/sfaa198. eCollection 2020 Oct.

 

Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y el riñón. Una revisión

Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y el riñón. Una revisión

En un post anterior hablamos de la Declaración de la American Heart Association sobre los nuevos fármacos antidiabéticos y su beneficio cardiovascular. Hablamos de los  inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y de los análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1). En éste se presentaban en forma de consenso las  evidencias que sobre el particular existen hasta ese momento. 

Hoy hablaremos de los  iSGLT2 pero desde la vertiente del riñón y en pacientes sin diabetes tipo 2 (DM2) según una revisión de autores españoles (Beatriz Fernandez-Fernandez et al) publicada en Clin Kidney J el mes pasado.

La enfermedad renal diabética es la causa más común de la enfermedad renal crónica (ERC), que junto a factores como la edad, la hipertensión arterial (HTA), como segunda causa, y la obesidad contribuirían a aumentar la prevalencia y severidad de ésta.  A su vez, la ERC aumenta el riesgo cardiovascular (RCV), la mortalidad CV (MCV) y por cualquier causa (MCC), de ahí que la utilización de fármacos que actúen tanto a nivel glucémico, como en el control de la HTA, del peso y prevengan la evolución de la ERC, deben ser recomendados, pues a la vez que mejoran el pronóstico de la ERC lo hace sobre el RCV.

La piedra angular del tratamiento de la ERC en la actualidad y con ello de la ECV es el bloqueo del sistema renina-angiotensina (BSRA), pero tiene el inconveniente, el efecto secundario,  del aumento del potasio sérico, lo que limita su uso. De ahí que fármacos que ayuden a reducir este riesgo, como los iSGLT2 serán bienvenidos.

Comentamos como la US Food and Drug Administration (FDA)  aprobó a  4 iSGLT2, la canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, y la ertugliflozina al tener todos ellos sus estudios de no inferioridad CV frente a placebo, sean el   EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose), el  CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), y el DECLARE-TIMI 58  (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial) y que con ellos demostraron beneficios CV en pacientes con diversos grados RCV.

Comentamos como la ertugliflozina con el estudio VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular) aun manteniendo su no inferioridad CV frente a placebo en la reducción de los eventos CV  (EvCV) de pacientes con DM2 evolucionados con enfermedad CV arteriosclerotica (ECVa) y de reducir la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC),  no modificó el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM), de accidente vásculo-cerebral (AVC) o de mortalidad CV (MCV) al tiempo que sus  efectos beneficiosos a nivel renal no alcanzaban a la significación estadística. 

Los resultados de los iSGLT2 en los pacientes con DM2 han sido demostrados a nivel el control glucémico  no en vano son primariamente fármacos hipoglucemiantes; si bien es cierto también actúan sobre la HTA y el peso al aumentar la secreción de sodio y de calorías en forma de glucosa por la orina al actuar sobre la reabsorción de éstos a nivel glomerular. Y lo importante, que comentábamos al inicio de este post, la diuresis isoosmótica que producen mejora el control de la hipercaliemia.

Los estudios de seguridad CV que hemos nombrado anteriormente sugerían que tenían una función nefroprotectora en aquellos pacientes con DM2 de alto RCV. Algo que se demostró, como se comentó en un post específico, con el estudio CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes With Established Nephropathy Clinical Evaluation) diseñado específicamente para evaluar el comportamiento CV y renal de la canagliflozina en pacientes con DM2 y ERC (estadios 2 o 3 de ERC; filtro glomerular estimado -FGe- de 30- 90 ml/minuto por 1,73 m2 y albúmina/creatinina mayor de 300) y BSRA  al menos 4 semanas antes de la asignación al azar. Según éste la canagliflozina redujo un 30% la tasa de riesgo aleatoria, hazard ratio (HR) 0,70 (IC del 95%: 0,59 a 0,82; p = 0,00001) de un objetivo primario compuesto por ERC terminal (diálisis al menos 30 días,  trasplante renal, o un FGe inferior a 15 ml/minuto 1,73 m2 durante 30 días), duplicar la creatinina sérica al menos 30 días, o la muerte por ERC  o CV. Dado sus beneficios fue precozmente (una media de seguimiento de 2,62 años) concluido. 

Incluso el objetivo compuesto de ERC terminal, doblar creatinina sérica, o muerte por causas renales, fue inferior en un 34% (HR: 0,66; IC 95% 0,53 a 0,81; p inferior a 0,001). A su vez el objetivo compuesto de MCV, IAM o ACV tuvo un HR: 0,80 (IC 95% 0,67 a 0,95; p = 0,01) y por hospitalización por IC HR 0,61 (IC 95% 0,47 a 0,80; P inferior a 0,001).

Sin embargo, estos efectos beneficiosos contrastaron con la reducción de su efecto antidiabético al ir reduciéndose el FGe.

El tema, sin embargo, es que su mecanismo fisiopatológico de reducción de la presión intraglomerular, pérdida de glucosa por la orina, así como natridiresis  protegería del exceso de trabajo del túbulo proximal, tanto en personas con DM como que no, y ello podría explicar su efectos beneficiosos a nivel renal y CV. 

Y es que han empezado a aparecer los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de individuos tratados con iSGLT2 sin DM2 pero con IC. Así el Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF),  un ECA en fase 3 sobre 4.744 pacientes con IC y una fracción de eyección (FE) baja con o sin DM2 y un FGe ≥ a 30 ml/min/1,73m2 y durante una media de 18,2 meses mostró un HR del objetivo primario de empeoramiento de la IC o MCV del 0,74 (IC 95% 0,65–0,85). Unos resultados similares entre pacientes con o sin DM (HR de 0,75 frente a 0,73). Aunque la creatinina aumentó un poco hasta los 8 meses en el grupo de la dapagliflozina que en los controles (0,07±0,24 frente a 0,04±0,25 mg/dl; p inferior a 0,007), debido, achacan, a la reducción de la hiperfiltración glomerular,  análisis posteriores han mostrado que el riesgo de doblar la creatinina sérica se redujo con el iSGLT2 siendo el HR de 0,56 (IC 95% 0,39–0,83) una diferencia que se incrementó con el tiempo.

Así de la misma forma, ya sabemos que los iSGLT2 mejoran los resultados renales en pacientes sin DM2 pero con IC como hemos visto recientemente con el estudio EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) con empagliflozina e IC y en el Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) con dapagliflozina y ERC, ambos comentados en este blog. 

Y el metaanálisis con los ECA EMPEROR-Reduced y el DAPA-HF, ya comentado, y un pequeño estudio de este último iSGLT2 en pacientes con ERC sin DM (el DIAMOND), también comentado en este blog, afianzó estos resultados.

El estudio EMPEROR-Reduced  cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de empagliflozina en pacientes con IC y FE reducida con o sin DM2 y una FGe ≥ 20 ml/min/1,73m2. Se trató de un  ECA sobre 3.730 pacientes con IC clase funcional II, III o IV de la New York Heart Association (NYHA) con una FE igual o menor de 40% y unos niveles de la fracción N terminal de la prohormona del peptido natriurético cerebral (NT-proBNP ) de al menos 1000 pg/ml en función de la FE. Los resultados, del mismo, mostraron que la empagliflozina redujo significativamente el número de eventos del objetivo primario (hospitalización por IC, MCV) compuesto frente a placebo en un 25% HR 0,75; IC 95% 0,65- 0,86; p inferior a 0,001).  Unos resultados semejantes a los aportados por el DAPA-HF, HR 0,74 (IC 95% 0,65–0,86) en el objetivo primario, aunque la MCV y MCC no alcanzó la significación estadística. Y lo más importante ambos no mostraron diferencias entre pacientes con DM o sin esta alteración metabólica (HR 0,72 frente a 0,78).

En relación a los objetivos renales, la caída en el FGe fue inferior en los pacientes con empagliflozina que en el placebo (–0,5560 frente a –2,2 ml/min/1,73m2/año; p inferior a 0.001), al igual que un objetivo renal compuesto (diálisis, trasplante renal..) fue del 0,50 (IC 95% 0,32–0,77). El metaanálisis posterior entre EMPEROR-Reduced and DAPA-HF confirmó estos resultados.

En cuanto a la mejoría de los resultados renales y CV en pacientes sin DM pero con ERC el estudio que nos proporciona más datos es el DAPA-CKD; un estudio que tuvo un seguimiento de 2,4 años, que fue interrumpido precozmente como el CREDENCE;  y como vimos se realizó en 4.304 pacientes con o sin DM2 con FGe entre 25-75 ml/min/1,73m2 (media de 43,1 desviación standard –DE- 12,4 ml)  y albuminuria entre 200-5000 mg (media de 949 mg/g, el 90% más de 300 mg/g), y una edad media de 62 años, La mayoría ellos tenían un BSRA (97%).

Según éste, la dapagliflozina redujo en riesgo de un objetivo compuesto renal, generando un número necesario para tratar (NNT) para evitar un evento primario de 19, es decir, muy bajo. Unos beneficios que se mantuvieron en pacientes sin DM2 o un HR 0,64 (IC 95% 0,52–0,79) frente a 0,50 (IC 95% 0,35–0,72), o un HR 22%  más bajo en los que no tenía DM2.

Unos resultados que respaldaban al estudio CREDENCE.

Este repaso que nos da este artículo avala a los iSGLT2 como fármacos principalmente cardio y nefroprotectores que además de que mejoran la glucemia en pacientes con DM2 y función renal conservada. Y unos efectos renales que no solo se aprecian en los pacientes con DM2.

Beatriz Fernandez-Fernandez, Pantelis Sarafidis, Mehmet Kanbay, Juan F Navarro-González, María José Soler, Jose Luis Górriz, Alberto Ortiz. Editorial: SGLT2 inhibitors for non-diabetic kidney disease: drugs to treat CKD that also improve glycaemia. Clin Kidney J . 2020 Oct 9;13(5):728-733. doi: 10.1093/ckj/sfaa198. eCollection 2020 Oct.

Janani Rangaswami, Vivek Bhalla, Ian H de Boer, Alexander Staruschenko, Johanna A Sharp, Radhika Rajgopal Singh, et al , American Heart Association Council on the Kidney in Cardiovascular Disease; Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; and Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health. Cardiorenal Protection With the Newer Antidiabetic Agents in Patients With Diabetes and Chronic Kidney Disease:. 2020 Sep 28;CIR0000000000000920. doi: 10.1161/CIR.0000000000000920. Online ahead of print.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

Wheeler DC, Stefansson BV, Batiushin M, Bilchenko O, Cherney DZ, Chertow GM, et al. The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics. Nephrol Dial Transplant (2020) 1-12. DOI: 10.1093/ndt/gfaa234

ESC CONGRES 2020: Uso de dapagliflozina en pacientes con enfermedad renal crónica con y sin diabetes. Estudio DAPA-CKD

ESC CONGRES 2020: Uso de dapagliflozina en pacientes con enfermedad renal crónica con y sin diabetes. Estudio DAPA-CKD

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Desde hace algunos años el estudio de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) nos brinda la posibilidad de afinar más en el tratamiento de nuestros pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y obtener mejoras en cuanto a eventos cardiovasculares (EvCV) y renales. Sin embargo, como ya hemos comentado previamente en este blog, el estudio DAPA-HF (Dapagliflozina y Prevención de Resultados Adversos en la Insuficiencia Cardíaca) permitió conocer ciertos beneficios de la dapagliflozina en pacientes sin DM2 . Este estudio ampliaba nuestras miras, del que hasta ahora había sido exclusivamente un antidiabético no insulínico (ADNI) y lo alzaba hasta los altares de la cardiología, incluyéndolo entre los fármacos para una mejora de la insuficiencia cardiaca (IC) en pacientes con fracción de eyección disminuida (ICFER).

Igualmente, el estudio CREDENCE (Canagliflozin and renal events in Diabetes with established nephropathy clinical evaluation) nos exponía, hace año y medio, que otro iSGLT2 como la empagliflozina podía disminuir la incidencia de enfermedad renal terminal (ERT) así como de EvCV en pacientes con DM2 y deterioro renal establecido. La pregunta derivada parece obvia. ¿Podremos obtener una mejoría en la incidencia de eventos renales en pacientes sin DM2? Como comentábamos la semana pasada, el estudio DIAMOND  planteaba los objetivos intermedios de esta cuestión. En él, se valoraba el uso de dapagliflozina frente a placebo en un grupo reducido de pacientes con ERC y proteinuria pero sin DM2. Los resultados arrojados demostraban que este iSGLT2 no afectaba de forma estadísticamente significativa a la proteinuria,  y el escaso descenso de la tasa de filtrado glomerular estimado FGe durante sus 6 semanas de seguimiento era reversible tras la retirada del fármaco. 

El estudio que hoy presentamos es el DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease), presentado en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) el 30 de agosto pasado, y del que dimos cuenta el abril pasado a través de una nota de prensa, aun no habiéndose presentado ni publicado los resultados. El estudio compara el uso de dapagliflozina 10mg en dosis diaria frente a placebo en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y que recibieran tratamiento con la dosis máxima tolerada de un Antagonista de los Receptores de la angiotensina II

 (ARA-II) o un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) desde hacía al menos 4 semanas. Los investigadores definieron la ERC como la presencia de un FGe entre 25 y 75 ml/min/1,73m2 y un coeficiente albúmina/creatinina (CAC) superior a 200 mg/g. El objetivo primario del estudio fue la disminución sostenida en al menos un 50% de la FGe, o el desarrollo en ERT, o la mortalidad derivada de la ERC, o la muerte cardiovascular (MCV).

Para ello, han realizado un ensayo aleatorizado, doble ciego (ECA) y con grupo paralelo en el que han incluido a 4.304 pacientes con ERC, tanto si ésta fuera derivada de DM2 como si no. El 68% de los participantes (2.906) presentaban el diagnóstico de DM2 al inicio del estudio, de los cuales 396 no presentaban ERC derivada de la misma.  El seguimiento medio fue de 2,4 años; y el paciente tipo fue un hombre de 62 años, con una HbA1c de 7,1%, una FGe de 43,1 ml/min/1,73m2 y un CAC de 949mg/g en el que la causa de ERC fue la nefropatía diabética (NDM) (58,3% de los participantes).
Se observó una reducción del objetivo primario conformado por el empeoramiento de la función renal, o la ERT, o la mortalidad renal o la MCV con un Hazard Ratio (HR) de 0,56 (IC 95% 0,45-0,68). Además, los datos arrojaron que el grupo de dapagliflozina 10 mg presentó una disminución de las hospitalizaciones por IC y de MCV , HR 0,71(IC 95% 0,55-0,92), así como un descenso de la mortalidad por cualquier causa (MCC) del 31%; HR 0,69 (IC 95% 0,53-0,88). Se estudió también la necesidad de dializar, de trasplante renal o la mortalidad por causa renal en un objetivo compuesto, demostrando mejora frente a placebo con un HR 0,66 (IC 95% 0,49-0,90).
Los investigadores realizaron (porque estaba especificado previamente) una comparativa entre los pacientes con y sin DM2, demostrando un beneficio similar en ambos sin importar los niveles glucémicos previos.
En conclusión, la dapagliflozina reduce los eventos renales, la mortalidad renal, MCV y MCC tanto en pacientes con DM2 como en pacientes sin ella; posicionando de esta forma al fármaco como una opción altamente recomendable para el tratamiento de la ERC. 
Así, el estudio DAPA-CKD viene a traer el beneficio renal al grupo de los iSLGT y acompaña a los resultados obtenidos por la cangliflozina y que presumiblemente culminará la empagliflozina en el EMPA-KIDNEY (The Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin) (previsto para junio de 2022), añadiendo otro efecto clase a este grupo. Además, y sin hacer spoiler, estos datos van en consonancia con los obtenidos en el estudio EMPEROR (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt failure), que traeremos al blog en los próximos días.
Muy buenos datos para los iSGLT2.

Wheeler DC, Stefansson BV, Batiushin M, Bilchenko O, Cherney DZ, Chertow GM, et al. The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics. Nephrol Dial Transplant (2020) 1-12. DOI: 10.1093/ndt/gfaa234

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. DOI: 10.1056/NEJMoa1811744.

David Z I Cherney , Claire C J Dekkers , Sean J Barbour , Daniel Cattran , Abdul Halim Abdul Gafor , Peter J Greasley , et al. Effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin on proteinuria in non-diabetic patients with chronic kidney disease (DIAMOND): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet Diabetes Endocrinol . 2020 Jul;8(7):582-593. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30162-5.