domingo, 21 de abril de 2019

El estudio Credence. Inhibidores SGLT2, diabetes e insuficiencia renal crónica.

El estudio Credence.  Inhibidores SGLT2, diabetes e insuficiencia renal crónica. Empieza una nueva era en la protección renal de los pacientes con diabetes

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

En la última década se ha incrementado el número de personas que mueren por enfermedad renal, se estiman de 5 a 10 millones de muertes anuales a nivel mundial. Esta elevada mortalidad se ha visto impulsada por el aumento de la obesidad, diabetes mellitus tipo 2 (DM2), hipertensión (HTA) y  enfermedades cardiovasculares (ECV), de todas ellas la DM2 es la principal causa de insuficiencia renal crónica (ERC) en todo el mundo.
Lamentablemente existen pocas alternativas terapéuticas a largo plazo salvo el control estricto de la glucemia y de la presión arterial que ralentizan pero no previenen el inicio de la nefropatía diabética. Actualmente el enfoque estándar para retardar la aparición de la nefropatía diabética y estabilizar la función renal ha sido el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, es clave desarrollar nuevos tratamientos que puedan prevenir o retrasar la progresión de la ERC. Estudios recientes han insinuado que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2)  pueden ser medicamentos prometedores en la protección renal.  En este blog  hemos comentado un metaanálisis que analizaba 27 estudios (7.363 individuos) donde ya se preconizaba una reducción del riesgo renal, si bien es cierto no estaban específicamente diseñados en base a objetivos renales.
Los iSGLT2 son fármacos que mejoran el control glucémico en pacientes con DM2, por el momento están comercializados: empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina.
 A raíz del ensayo clínico aleatorio (ECA) EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event TRIAL IN Type 2 Diabetes Mellitus)  se demostró  disminución del riesgo de  MCV  en pacientes tratados con empagliflozina en pacientes con eventos cardiovasculares (EvCV) previos, el objetivo compuesto: MCV, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal y accidente cerebrovascular (ACV) no fatal presentó hazard ratio (HR) de  0,86 (IC 95%  0,74 a 0,99; p=0,04). Se detectó una reducción de las tasas de MCV  del  38% del riesgo relativo (RR), en la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC)  una reducción del RR del 35%  y en la mortalidad por cualquier causa (MCC) una reducción del RR del 32%.
Posteriormente, el ECA CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Asessment Study) mostró beneficios cardiovasculares muy similares en una población algo distinta, lo que indica un probable efecto de clase de los iSGLT2. Estos datos están respaldados por estudios como el CVD-REAL (Comparative  Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2 Inhibitors) y el THIN (The Health Improvement Network).
Hasta ahora el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) es el único ECA  diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los iSGLT2 en pacientes con DM2. En contraste con otros ECA cardiovasculares realizados con iSGLT2, CREDENCE incluyó una población con alto riesgo de insuficiencia renal (IRC) y estudia objetivos  primarios renales. La población también era de alto riesgo de cardiovascular (RCV).
En este ensayo aleatorizado doble ciego (ECAdc), multicéntrico y controlado por placebo se reclutó 4401 pacientes con DM2 y ERC. Los pacientes asignados aleatoriamente por emparejamiento recibieron canagliflozina (100 mg por vía oral una vez al día) o placebo con estratificación según la categoría de filtrado glomerular estimado (FGe) en el momento de la captación (de 30 a  inferior a 45 ml, de 45 a inferior a 60 ml o de 60 a inferior a 90 ml por minuto por 1,73 m2).
Los criterios de inclusión fueron: adultos mayores de 30 años, estadios 2 o 3 de ERC: FGe de 30- 90 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal y una relación albúmina/creatinina mayor de 300 , bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona al menos 4 semanas antes de la asignación al azar y DM2 en terapia básica durante dos semanas.
Un 60% de los pacientes tenía un FGe estimado de 30 a 60 ml por minuto por 1,73 m2.
El objetivo primario fue un compuesto de ERC terminal (diálisis al menos 30 días,  trasplante renal, o  un FGe inferior a 15 ml  por minuto 1,73 m2 durante 30 días), duplicar la creatinina sérica al menos 30 días, o la muerte por ERC  o CV.
Los objetivos secundarios incluyeron resultados cardiovasculares: (MCV, ICC, IAM o ACV).
El ensayo se interrumpió antes de lo previsto (una media de seguimiento de 2,62 años) después de que en un análisis intermedio se detectase que se había alcanzado el objetivo primario.
El RR de presentar el objetivo primario fue casi un 30% inferior en el grupo de canagliflozina respecto al grupo del placebo (HR: 0,70 IC del 95%: 0,59 a 0,82; p = 0,00001).
El RR del objetivo compuesto ERC terminal, doblar creatinina sérica, o muerte por causas renales, fue inferior en un 34% (HR: 0,66; IC del 95% 0,53 a 0,81; p inferior a 0,001), y el RR de ERC terminal fue inferior en un 32% (HR: 0,68 IC del 95%: 0,54 a 0,86; p = 0,002). Los efectos también fueron consistentes en el resto de  componentes renales: doblar creatinina sérica y el compuesto de diálisis, trasplante de riñón o muerte renal.
La canagliflozina también presentaba menor riesgo del objetivo compuesto de MCV y hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) (HR: 0,69 IC del 95%: 0,57 a 0,83; P inferior a 0,001), de MCV, IAM o ACV (HR: 0,80; IC del 95% 0,67 a 0,95; p = 0,01) y hospitalización por ICC (HR: 0,61; IC del 95% 0,47 a 0,80; P<0,001).
Las bajas tasas de ECV del CREDENCE son consistentes con los observados en el CANVAS, EMPA-REG OUTCOCOME y el DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular  Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58). La reducción de la hospitalización por ICC observada también es consistente con los resultados de estos ECA realizados con  iSGLT2.
Respecto a los eventos adversos: Las tasas de fracturas fueron similares en los dos grupos (HR: 0,98; IC del 95%: 0,70 a 1,37), las tasas de amputaciones de miembros inferiores, también fueron similares en ambos grupos (HR: 1,11; IC del 98% 0.79 a 1.56), las tasas de  cetoacidosis fueron bajas pero mayores en la canagliflozina (2,2 vs 0,2 por 1000 pacientes-años). Las tasas de amputación y fractura observadas con canagliflocina y placebo son tranquilizadoras y consistentes con los ensayos de otros iSGLT2 pero diferentes de los de CANVAS, el motivo del aumento de amputaciones en CANVAS sigue sin estar claro. Sobre la base de estos datos, se estima que de cada 1000 pacientes tratados durante 2.5 años con canagliflozina se prevendría en 47 pacientes el resultado compuesto primario de ERC terminal , duplicar creatinina sérica o muerte renal o CV (número necesario de pacientes a tratar para reducir un evento [NNT]: 22; IC del 95%: 15 a 38), la prevención de 36 resultados renales compuestos de ERC terminal, duplicar creatinina sérica, o muerte renal (NNT, 28; IC del 95%: 19 a 54) y prevendría en 24 pacientes la enfermedad renal terminal (NNT, 43; IC del 95%: 26 a 121).
El tratamiento con canagliflozina también prevendría 22 hospitalizaciones por ICC (NNT, 46; IC del 95%: 29 a 124) y prevendría en 25 pacientes el compuesto cardiovascular de MCV, IAM o ACV (NNT, 40; IC del 95%: 23 a 165).
En conclusión, en pacientes con DM2 y ERC el riesgo de evolución de la IRC y de EvCV fue menor en el grupo de canagliflozina que en el grupo de placebo tras un seguimiento medio de 2,62 años. Estos resultados indican que la canagliflozina puede ser un eficaz tratamiento protector para las enfermedades renales y CV en pacientes con DM2 con ERC.
Así como desde el año 2015 varios ECA demuestran que existen moléculas que nos aportan, no ya seguridad, sino mejoría del pronóstico CV en los pacientes con DM2. Con CREDENCE puede estar empezando una nueva era en la protección renal de los pacientes con DM2.
Cabe reseñar que el ensayo fue patrocinado por el laboratorio dueño de la patente de la molécula.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

Toyama T, Neuen BL, Jun M, Ohkuma T, Neal B, Jardine M, Heerspink HL, Wong MG, Ninomiya T, Wada T, Perkovic V. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2019 Jan 29. doi: 10.1111/dom.13648. [Epub ahead of print]

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-28.

Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 644-57.

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

Toulis KA, Willis BH, Marshall T, et al. All-cause mortality in patients with diabetes under treatment with dapagliflozin: a population-based, open-cohort study in The Health Improvement Network database. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102: 1719-25.

Comentario del editor del blog de la redGDPS

El estudio CREDENCE con respeto a la Canagliflozina viene a apoyar los resultados de metaanálisis que comentamos hace un  mes y medio sobre el particular de Toyama T et al sobre los iSGLT2 en general y en espera de los que se están desarrollando con el resto de moléculas, como con la dapagliflozina (DAPA-CKD), la empagliflozina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflozina (SCORED).
En aquel Toyama T et al  concluían que los iSGLT2 reducen el RCV y los objetivos renales en pacientes con DM2 y ERC. En el  CREDENCE lo confirma con respecto a la canagliflozina, sin embargo, el margen de ERC en los pacientes incluidos es distinto. Así, si bien el  metaanálisis incluía a subgrupos de pacientes con DM2 y ERC de ECA de no inferioridad CV no diseñados para estos objetivos  con un FGe de corte inferior a 60 ml/min/1,73m2, en el CREDENCE el  margen se encontró entre 30-90 ml/min/1,73m2 , con una media de FGe de 56,3±18,2 ml/min/1,73m2 (muy justa a mi entender para mostar diferencias) . 
Sin embargo, así y con todo, se corrobora que la reducción de la HbA1c del metaanálisis de Toyama T et   de – 0,29% (IC 95% –0,39 a –0,19) es parejo al grupo del CREDENCE 0,31 (IC 95% 0,26- 0,37) a las 13 semanas de seguimiento, aunque se redujo a partir de entonces con respecto al grupo placebo hasta 0,25 (IC 95% 0,20 -0,31). Lo que confirma que en rango de ERC la influencia de estos fármacos sobre la glucemia es muy modesta y que para el control glucémico con probabilidad precisaremos añadir a otro ADNI, probablemente una iDPP4.
En cuanto a los objetivos CV el Toyama T et al  mostró una reducción del riesgo de MCV, de IAM o AVC en un RR 0,81 (IC 95% 0,70-0,94)  idéntico al CREDENCE y de ICC RR 0,61 (IC 95% 0,48-0,78) ligeramente inferior, pero sin claros efectos sobre la MCC,  hazard ratio (HR) 0,86 (IC 95% 0,73-1,01).  
Y en los objetivos renales Toyama T et al  señalo que los iSGLT2 en general redujeron el riesgo de un objetivo compuesto renal a un HR 0,71 (IC 95% 0,53-0,95) un dato semejante al obtenido en el estudio CREDENCE, comentado.
Que los objetivos CV sean semejantes a otros ECA de no inferioridad CV señalan la poca influencia por un lado de ERC en este aspecto o que un FGe de 56,3±18,2 ml/min/1,73m2 de media en el CREDENCE no fuera suficiente para mostrar las diferencias.

Mateu Seguí Díaz

Toyama T, Neuen BL, Jun M, Ohkuma T, Neal B, Jardine M, Heerspink HL, Wong MG, Ninomiya T, Wada T, Perkovic V. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2019 Jan 29. doi: 10.1111/dom.13648. [Epub ahead of print]





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