La metformina moderaría los efectos cardiovasculares de los inhibidores de los DPP-4

La metformina moderaría los efectos cardiovasculares de los inhibidores de los DPP-4

La efectividad de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4) va parejo con el de la metformina (MET) con la  que habitualmente se asocia en el 2º escalón terapéutico. Sin embargo, no es fácil distinguir cuanto de su acción es  propia y cuanta proviene de la MET. En general los DPP-4 parecen tener un efecto neutral a nivel cardiovascular (CV) frente al placebo, ¿Modifica su acción cuando se asocia con la MET?.
Se apunta que los subgrupos en esta situación recogidos de los principales estudios de seguridad CV, sean el Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus (SAVOR-TIMI 53), el Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE), y el Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) podría moderar la eficacia de los iDPP-4. Es decir que la asociación de iDPP-4+MET mejoraría los resultados de utilizar los  iDPP-4 en solitario.
En este sentido, para evaluar a la MET a nivel CV a partir de los efectos de los iDPP-4 traemos aquí este metaanálisis realizado a partir de los tres más importantes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de seguridad CV antes nombrados. Para ello se utilizó una metodología estadística de metaregresión con el que comparar si  los efectos CV diferían entre aquellos que utilizaban la MET frente a los que no al inicio de los estudios. 
Según este análisis la tendencia de los pacientes que utilizaban además de los iDPP-4 a la MET al inicio del estudio fue hacia la mejoría de los resultados a nivel cardiovascular (CV) hazard ratio (HR) 0,92 (IC 95% 0,84, -1,01), frente a los que no, que empeoraron HR 1,10 (IC 95% 0,97-1,26). Esta diferencia fue estadísticamente significativa (p  0,036).
Concluyen, que la utilización de la MET conjuntamente con los iDPP-4 podría comportarse como un moderador de los efectos CV de los iDPP-4. A partir de estos resultados podemos sospechar que los efectos CV de los iDPP-4 podrían afectarse según el tipo de fármaco antidiabético con el que se asocien. Un tema abierto para todos los nuevos fármacos antidiabéticos.
Apuntan que el mecanismo fisiopatológico de este comportamiento se encontraría en que los iDPP-4 actúan sobre los niveles de GLP-1 (glucagon-like peptide 1) inhibiendo su degradación y la MET actuaría elevando estos niveles; de manera que podría considerarse de alguna manera un mecanismo sinérgico. 
Sin embargo, existen factores limitantes de estas conclusiones por el hecho de que justamente la MET serían el factor que diferenciaría o no la utilización de esta asociación en patologías como la insuficiencia renal o la insuficiencia cardíaca, algo que este análisis no distingue, por lo que se necesitarían más estudios para afirmar esta suposición.

Crowley MJ1,, Williams JW Jr, Kosinski AS, D'Alessio DA, Buse JB.  Metformin Use May Moderate the Effect of DPP-4 Inhibitors on Cardiovascular Outcomes. Diabetes Care. 2017 Dec;40(12):1787-1789. doi: 10.2337/dc17-1528. Epub 2017 Oct 19.

Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al.; TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:232–242

White WB, Cannon CP, Heller SR, et al.; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:1327–1335

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317–1326

Perspectivas actuales de los estudios de seguridad cardiovascular de los fármacos antidiabéticos a partir de los requerimientos de la Food and Drug Administration del 2008

Perspectivas actuales de los estudios de seguridad cardiovascular de los fármacos antidiabéticos a partir de los requerimientos de la Food and Drug Administration del 2008

La mortalidad cardiovascular (MCV) supone el 60% de la mortalidad  para el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) lo que hace que sea un tema que preocupe. Se trata de una complicación final en la evolución de la DM2 que puede o no estar agravada por los fármacos antidiabéticos.  Por ello y tras el affaire de la rosiglitazona en el 2008, la Food and Drug Administration (FDA) y posteriormente la  European Medicines Agency (EMA) obligaron a que las nuevas moléculas que se pretendieran comercializar presentaran estudios de seguridad cardiovascular (ESCV) en forma de grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) sobre pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV).
Ya era conocido desde incluso antes del  United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) (1977) las diferencias entre los RCV según las moléculas en tratamiento intensivo (metformina -MET-, sulfonilureas -SU- o la insulina). O metaanálisis posteriores mostraban de como la combinación de la MET+SU empeoraba el RCV en vez de mejorarlo, o de que la rosiglitazona incrementaba el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) o de insuficiencia cardíaca (IC). En este aspecto el estudio  RECORD no avaló los resultados en el IAM de la rosiglitazona, pero metanálisis incluyendo dicho ECA instaron a retirar este fármaco en Europa.
Los requisitos que la FDA marcó desde entonces y que deben cumplir los  ESCV incluyen entre otros: 
1.-Descartar un RCV inaceptable en  ECA de la molécula con dos grupos (intervención y control) en base a no superar el 95% del intervalo de confianza del 1,8 del RR (risk ratio) antes de la aprobación de la misma y un 1,3 del RR tras ésta en eventos cardiovasculares mayores (ECV) frente al grupo control.
2.- Cuando se hace metaanálisis de los ECA se necesita cumplir con los requisitos anteriores
3.- Los pacientes incluidos en los  ESCV deben ser de alto RCV, incluyendo a aquellos con enfermedad cardíaca avanzada, ancianos y aquellos con insuficiencia renal.
4.- Los ECA deben incluir al menos 2 años de resultados en ECV.
5.- Se deben realizar estudios prospectivos sobre ECV en fase 2 y 3.
Estos estudios incluyen la MCV, el IAM, el accidente vásculo-cerebral (AVC), la hospitalización por síndrome coronario agudo, por revascularización coronaria y otros objetivos. Para evitar resultados equívocos todos ellos han de fijar como objetivo glucémicos los aceptados por la comunidad científica.
Desde que la FDA y la EMA introdujeran estos requisitos que deben cumplir los nuevos fármacos antidiabéticos, 15  ESCV fueron iniciados, de los que de 7 de ellos ya se tienen resultados, concluyendo el último en el 2020. Se trata de estudios multicéntricos con gran cantidad de población introducida que minimice la variabilidad, así como con la inclusión de diversos grupos raciales. El seguimiento de los mismos es de alrededor de 2,5 años.
En este documento se analizan los resultados de los estudios publicados hasta la fecha, sean el SAVOR-TIMI, TECOS, ELIXA, EXAMINE, EMPAREG OUTCOME, LEADER y el SUSTAIN-6.
Se establecen las diferencias en el diseño (rango de edad), en la población introducida, sea según gravedad CV, por ejemplo en el EXAMINE y el  ELIXA son pacientes que han padecido un síndrome coronario agudo; y otras variables estudiadas (pancreatitis, hipoglucemias, efectos renales o microvasculares...).
En general, los estudios con saxagliptina (SAVOR-TIMI), sitagliptina (TECOS), lixisenatide (ELIXA) y con la alogliptin (EXAMINE) el objetivo compuesto primario no difiere del grupo placebo, confirmando la no inferioridad CV de estos tratamientos y su  seguridad CV.
Sin embargo, el  EMPA-REG OUTCOME (empagliflocina) mostro su superioridad (HR 0.86) y el LEADER (liraglutide) también (HR 0,87), básicamente a expensas de los resultados en MCV. 
El SUSTAIN-6 con semaglutide, el último publicado, mostró también la superioridad frente al placebo (HR 0,74), pero diferenciándose de los dos anteriores en que sus resultados no se debieron fundamentalmente a la MCV si no a los AVC (HR 0,61). Una variable que aumentó (empeoró) sorprendentemente en el  EMPA-REG OUTCOME
En la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) existen diferencias, pues los estudios  EXAMINE (según este documento), TECOS, ELIXA, SUSTAIN-6 y el LEADER no muestran diferencias frente a placebo, ni tampoco disminuyen la hospitalización por esta causa, el estudio  SAVOR-TIMI (saxagliptina), sin embargo aumentó las tasas de hospitalización por ICC (HR 1,27), al tiempo que el  EMPA-REG OUTCOME las reducía (HR 0,61).
Un estudio interesante que hace un repaso riguroso de esta cuestión

Schnell O, Rydén L, Standl E, Ceriello A; D&CVD EASD Study Group. Current perspectives on cardiovascular outcome trials in diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2016 Oct 1;15(1):139.

Saxagliptina e insuficiencia cardiaca, un problema todavía sin resolver. Comentario de Ana María Cebrián Cuenca.

Saxagliptina e insuficiencia cardiaca, un problema todavía sin resolver. Comentario de  Ana María Cebrián Cuenca.

La Food and Drug Administration (FDA) ha advertido del riesgo de insuficiencia cardiaca (IC) con saxagliptina, tras conocerse los resultados del estudio SAVOR-TIMI 53 que mostraba un aumento inesperado en la variable secundaria hospitalización por insuficiencia cardiaca en los pacientes tratados con dicho fármaco (Hazard ratio = 1,27; 95% intervalo de confianza 1,07 a 1,51, p = 0,007). Este resultado ha generado gran controversia entre la comunidad científica y se han propuesto una variedad de explicaciones para tratar de entenderlo. El principal interrogante que está en el aire consiste en valorar si considerarlo real o bien si se debe a puro azar, lo que conocemos con el nombre de error tipo 1 (falso positivo). En este comentario haremos mención a dos aspectos metodológicos relevantes que deben tenerse en cuenta para tratar de aclarar esta controversia, la “multiplicidad” y la “replicación”.

La “multiplicidad” representa un reto importante al interpretar criterios de valoración secundarios en los ensayos clínicos porque aumenta la probabilidad de un resultado falso positivo o error de tipo 1. Consiste en el aumento de dicho error cuando se realizan múltiples contrastes de hipótesis, porque existen varias variables principales y/o secundarias. Se trata además de un problema frecuente porque raro es el estudio que no tiene varias variables co-primarias o varias secundarias.
Una de las maneras más empleada de “corregir” la multiplicidad, es decir de limitar la probabilidad de azar es la corrección de Bonferroni, que consiste en ajustar el valor de alfa (α) para el número variables secundarias. Es tan sencillo como dividir α por el número de variables (o hipótesis) para luego “tomar un decisión” en el contraste. Debe señalarse no obstante, que este método ha recibido algunas críticas dado que, como se ha referido más arriba, reduce el error tipo 1 pero a expensas de aumentar el error tipo 2, esto es, de hacernos no considerar efectos que podrían ser relevantes. Se han propuesto alternativas, aunque esto escapa al objetivo del presente comentario.
En el estudio SAVOR-TIMI 53, como señala Pocock (J Am Coll Cardiol. 66 (2015) 2648–2662), se podría haber cometido un error tipo 1 dado que los autores inicialmente planearon analizar un total de seis variables secundarias como se especifica en el documento publicado (Scirica B.M., et al. Am. Heart J. 162 (5) (2011) 818–825) del diseño del estudio y sin embargo, cuando presentan los resultados definitivos (Scirica B.M., et al. N. Engl. J. Med. 369 (14) (2013) 1317–1326) presentan diez variables secundarias. Esto significa que se produjo una “desviación” del plan estadístico previsto a priori ya que se incrementó el número de hipótesis. Además los autores, en otro manuscrito (Scirica B.M., et al. Circulation 130 (2014) 1579–1588) analizan por separado el riesgo de IC y saxagliptina en el cual realizan un ajuste por el método de Bonferroni, pero para seis variables secundarias, como inicialmente estaba previsto, produciéndose por lo tanto otra imprecisión.
Esta observación motivó una carta en la cual explicamos nuestra postura y realizamos un análisis pos hoc para comparaciones múltiples, ajuste por Bonferroni, pero ajustando por las diez variables secundarias que se analizaron finalmente.
En particular, los autores llevaron a cabo un ajuste de Bonferroni teniendo en cuenta seis variables secundarias, proporcionando un umbral (α) de 0,0083. Las seis variables secundarias "predefinidas" eran: infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, angina inestable que requiere hospitalización, insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización, revascularización coronaria que requiere hospitalización y muerte cardiovascular. Dado que el valor p obtenido con el modelo multivariable al evaluar la relación entre la saxagliptina y la IC fue inferior al umbral α ajustado por  Bonferroni (es decir, 0,007 inferior a 0,0083), los autores confirman una asociación entre ambas variables y afirman que es probable que los resultados sean ciertos o válidos.
Sin embargo, finalmente fueron evaluadas diez variables secundarias (las citadas más arriba  y muerte por cualquier causa, elevación del nivel de creatinina al doble/ inicio de diálisis/trasplante renal/creatinina mayor de 6,0mg/dl, hospitalización por hipoglucemia y el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable, IC  o revascularización coronaria), como afirma el propio Pocock (J Am Coll Cardiol. 66 (2015) 2648–2662). 
En consecuencia, hemos considerado conveniente calcular el umbral α por el mismo método elegido por los autores (Bonferroni) pero para diez variables secundarias obteniéndose un valor de 0,005. Como el valor de p para el riesgo de ingreso por insuficiencia cardíaca era de 0,007, por lo tanto, está por encima de 0,005, y no se puede rechazar la hipótesis nula, es decir, que consideramos que es plausible que el efecto observado se deba puramente al azar (“play of chance”).

 Ana María Cebrián Cuenca.

Cebrián-Cuenca AM, Orozco-Beltrán D, Navarro-Pérez J, Franch-Nadal J, Núñez-Villota J, Consuegra-Sánchez L. Saxagliptin and risk of heart failure hospitalization: Concern or miscalculation? International Journal of Cardiology 220 (2016) 573–574

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013 Sep 2. 

Efectos de la alogliptina sobre la mortalidad, más datos del EXAMINE

Efectos de la alogliptina sobre la mortalidad, más  datos del EXAMINE

Hace algún tiempo comentamos la última advertencia de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) en la actualización del etiquetado de los envases con  Saxagliptina y la Alogliptina en EEUU  por motivos de seguridad. En el caso de la alogliptina, con el estudio Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE) en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV) que habían padecido un síndrome coronario agudo (SCA) reciente, la hazard ratio (HR) fue del 0,96 (límite superior del IC 95%, 1,16;  p inferior a 0,001 para no inferioridad) para el objetivo primario de no inferioridad de evento cardiovascular (ECV). Lo que en principio la hacían ser una molécula segura. 
En la revisión de la FDA mostró que el 3,9% de los que recibieron alogliptina  fueron ingresados por insuficiencia cardíaca (IC) frente al 3,3% del grupo placebo. O lo que es lo mismo,  39  de cada 1.000 pacientes frente a  33 de cada 1000 del grupo placebo, puntualizan. Poco, pero al parecer suficiente para este organismo, para insistir en el etiquetado del producto. 
La FDA recomienda interrumpir la medicación que contenga saxagliptina o alogliptina de aquellos pacientes que fruto de su tratamiento antidiabético desarrollen una IC.
El  EXAMINE, como recuerdan, era un estudio de no inferioridad cardiovascular realizado a instancias de la FDA en 5380 pacientes  con diabetes tipo 2 (DM2) aleatorizados a recibir alogliptina (2701) o placebo (2679) dentro de los 15-90 días de haber padecido un SCA. Lo que los hacía pacientes de muy alto RCV. En el período estudiado se produjeron 326 defunciones.
En el posthoc comentado, y publicado este último mes en Diabetes Care, las tasas de muerte cardiovascular (MCV) fueron de 4,1% para el grupo de la alogliptina y de 4,9% para el grupo placebo, o sea una tasa de riesgo, hazard ratio (HR) de 0,85 (IC 95% 0,66 -1,10), en un seguimiento medio de 18,8 meses. 
Un total de 736 pacientes (13,7%) tuvieron un evento cardiovascular (ECV) no fatal (5,6% infarto de miocardio -IAM-, 1,1% accidente vásculocerebral -AVC-, 3,0% hospitalización por IC, y  3,8% hospitalización por angina inestable -HAI-. En comparación con los pacientes que no presentaron un ECV no fatal  (4.644, o  un 86,3%), el HR de muerte fue de 3,12 tras el IAM  (IC 95% 2,13- 4,58; p  inferior a  0,0001), de  4,96 tras IC (IC 95% 3,29- 7,47; p inferior a 0,0001), de 3, 08 tras el AVC (IC 95% 1,29-7,37; p= 0,011), y de  1,66 tras la HAI (IC 95% 0,81-3,37; p = 0,164).
Las tasas de mortalidad tras los ECV no fatales fueron comparables entre la alogliptina y el placebo.
Según este posthoc concluyen que en pacientes con DM2 con un SCA reciente el riesgo de MCC y de MCV fueron similares entre los grupos de alogliptina o placebo, pero fue más alto tras una postaleatorización en ECV no fatales, particularmente cuando se hubiera padecido una  IC, algo menos si se había padecido una AVC, y tras ella el haber tenido un IAM, cuando se la comparaba con aquellos que no ha sufrido un ECV. No hubo diferencias en MCV en paciente hospitalizados con IC fueran del grupo placebo o de la aloglitpina. 

-White WB, Kupfer S, Zannad F, Mehta CR, Wilson CA, Lei L, Bakris GL, et al; EXAMINE Investigators. Cardiovascular Mortality in Patients With Type 2 Diabetes and Recent Acute Coronary Syndromes From the EXAMINE Trial.
Diabetes Care. 2016 Jul;39(7):1267-73. doi: 10.2337/dc16-0303. Epub 2016 Jun 11.

-U.S. Food and Drug Administration. Diabetes Medications Containing Saxagliptin and Alogliptin: Drug Safety Communication - Risk of Heart Failure.

-White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; the EXAMINE Investigators.  Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]

Nueva advertencia de la FDA sobre la saxagliptina y alogliptina

Nueva advertencia de la FDA sobre la saxagliptina y alogliptina

Hace alrededor de un año que nos hicimos eco de la decisión de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) que instaba a las compañías fabricantes de la Saxagliptina y la Alogliptina en EEUU a actualizar el etiquetado de estos fármacos por motivos de seguridad. Según los datos que disponía este organismo la  saxagliptina podría estar asociada con un incremento en las tasas de muerte por cualquier causa (MCC). Estas conclusiones provenían de reanálisis del SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus), estudio realizado  con 16.492 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que mostró que la saxogliptina no era inferior al placebo en la producción de eventos cardiovasculares (ECV) en pacientes de alto riesgo cardiovascular, pero hubo más ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) (3,5% vs. 2,8%; hazard ratio (HR) 1,27; IC 95% 1,07 -1,51; P = 0,007). O, lo que es lo mismo, 35 de cada 1000 pacientes de saxagliptina frente a 28 de 1000 del grupo placebo, puntualizan en el último documento. 
Por otro lado, como hemos visto en otros post, el Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE) con la alogliptina en individuos que habían padecido un síndrome coronario agudo reciente mostró un HR del 0,96 (límite superior del IC 95%,  1,16  P inferior a 0,001 para no inferioridad) para el objetivo primario de no inferioridad de ECV. En este ensayo, si bien inicialmente el riesgo de IC quedó en interrogante,  esta revisión posterior de la FDA señala que 3,9% de los que recibieron alogliptina  fueron ingresados por IC frente al 3,3% del grupo placebo. O lo que es lo mismo,  39  de cada 1.000 pacientes frente a  33 de cada 1000 del grupo placebo, puntualizan. Poco,  pero al parecer suficiente para este organismo. 
Una nueva comunicación de este organismo fechada ayer (05-04-2016), y actualización de otras anteriores (11/02/2014), advierte nuevamente sobre añadir estas advertencias en el etiquetaje en los prospectos de esta sustancias en relación a este efecto adverso, sobre todo en pacientes afectos de enfermedad cardíaca o renal. 
Este organismo recomienda interrumpir la medicación que contenga saxagliptina o alogliptina de aquellos pacientes que fruto de su tratamiento antidiabético desarrollen una IC. En estos casos mejor utilizar otros fármacos antidiabéticos.

**U.S. Food and Drug Administration. Diabetes Medications Containing Saxagliptin and Alogliptin: Drug Safety Communication - Risk of Heart Failure.

**Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]


**White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; the EXAMINE Investigators.  Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]

Actualizacion del etiquetado por motivos de seguridad en la Saxagliptina y la Alogliptina en EEUU

Actualizacion del etiquetado por motivos de seguridad en la Saxagliptina y la Alogliptina en EEUU

Según leemos de diferentes fuentes  (Reuters, Medscape) y según información proveniente de la U.S. Food and Drug Administration, se señala que  la  saxagliptina podría estar asociada con un incremento en las tasas de muerte según los datos que dispone este organismo. Como comentamos en el SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) con 16.492 pacientes con DM2 esta molécula mostró que no era inferior al placebo en eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo cardiovascular, pero se detectaron más   ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) (3,5% vs. 2,8%; HR 1.27; IC 95% 1,07 -1,51; P = 0,007). O sea, que los que tomaron saxagliptina tuvieron un 27% mayor riesgo de un primer ingreso por IC y un potencial riesgo de MCC (según los revisores de la FDA, leemos).
Según lo que leemos, y si bien no se encontró en este estudio mayor riesgo de muertes, un análisis más detallado examinando en una revisión posterior,  solo los pacientes que tomaron antidiabético se encontró un aumento significativo de la mortalidad por cualquier causa (MCC). De ahí que las causas podrían ser multifactoriales sin determinarse un mecanismo causal claro.
Al mismo tiempo leemos que la FDA recomienda que tanto la saxagliptina como la alogliptina deberían actualizar sus prospectos incluyendo la información relacionada con estos problemas de seguridad, aun no existiendo evidencias claras de que la insuficiencia cardíaca fuera algo específico de estas moléculas si no un efecto de toda la familia de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa -4 (inh DPP-4). Como comentamos en el Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE) con la alogliptina en individuos que habían padecido un síndrome coronario agudo reciente se encontró un HR del 0,96 (límite superior del IC 95%,  1,16  P inferior a 0,001 para no inferioridad) para el objetivo primario sin otras repercusiones. En este estudio inicialmente el riesgo de IC quedó en interrogante. En una revisión posterior de la FDA se encontraron a 89 pacientes del grupo placebo frente a 106 del grupo de alogliptina tuvieron un primer episodio de hospitalización por este motivo HR 1,19 (IC 95%, 0,90 – 1,58). 
Ambos estudios se hicieron a requerimiento de la FDA en el 2008 para demostrar que los nuevos fármacos no aumentan el riesgo cardiovascular. Estos estudios  han sido los primeros que han sido concluidos y publicados de este grupo, y que otros estudios en este sentido están previstos concluir en otros inh DPP-4 próximamente, como en la sitagliptina este junio, el A Randomized Placebo Controlled Clinical Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes after Treatment with Sitagliptin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Inadequate Glycemic Control on Mono- or Dual Combination Oral Antihyperglycemic Therapy (TECOS). Cree que el cambio en el etiquetado de ambos productos es necesario.
En nuestra opinión el affaire de la rosiglitazona en su día pesa como una losa sobre las decisiones de este organismo. 

http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM442060.pdf

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]

White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; the EXAMINE Investigators.  Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y el riesgo cardiovascular

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y el riesgo cardiovascular


La primera impresión que teníamos de los inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) es que éstos podían generar efectos beneficiosos a nivel cardiovascular, sin embargo, hace algún tiempo   ya comentamos de que el ensayo clínico aleatorizado a doble ciego (ECA) SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) en 16.492 pacientes durante una duración media de 2,1 años no había podido demostrar la superioridad del grupo de la saxagliptina sobre el del placebo en la reducción del objetivo compuesto cardiovascular (muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio no fatal (IAM), y accidente vasculocerebral isquémico (AVC)) en pacientes con historia previa cardio-vascular. O viéndolo de otra manera, la  saxagliptina no había sido inferior al placebo en la producción de eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo cardiovascular.
En concreto, según lo que se acaba de publicar, el objetivo compuesto se dio en 613 pacientes del grupo de saxagliptina y en 609 del de placebo, lo que supuso un riego hazard ratio (HR) de 1,00 (IC 95% 0,89-1,12, p= 0,99 para superioridad, y p inferior a 0,001 en no inferioridad de la molécula). En el objetivo secundario (muerte cardiovascular, IAM, AVC, hospitalización por angina inestable,...), ocurrió en 1,059 pacientes con saxagliptina y en 1034 del grupo placebo, HR 1,02 (0,94-1,11 p=0,66), si bien es cierto, algo que sorprende, que más pacientes del grupo de saxagliptina que en el del placebo, fueron ingresados por insuficiencia cardíaca (3,5% vs. 2,8%; HR 1.27; IC 95% 1,07 -1,51; P = 0,007).
No hubo diferencias en las tasas de pancreatitis según los grupos.
En este sentido, acaba de publicarse un estudio sobre otro DPP-4, la alogliptina, que también intenta evaluar los resultados cardiovasculares de esta molécula en 5380 individuos con DM2 que habían tenido un síndrome coronario agudo recientemente. (IAM o angina inestable que requirió hospitalización)  entre 15-90 días  antes de haber sido aleatorizados a la alogliptina o al placebo. De la misma forma, fue un estudio de no inferioridad (margen de 1,3 en el HR) a doble ciego sobre un objetivo compuesto (muerte cardiovascular, IAM no fatal, y/o AVC no fatal) con un seguimiento medio de 40 meses (18 meses de media). El objetivo primario ocurrió en 305 individuos asignados a la alogliptina y a 316 al placebo, con lo que el HR fue de 0,96 (límite superior del IC 95%,  1,16  P inferior a 0,001 para no inferioridad). 
En este estudio tampoco se encontró mayor incidencia de hipoglucemia, cáncer, pancreatitis.
Con ello, podemos afirmar que dichas moléculas no incrementan el riesgo cardiovascular en individuos de alto riesgo cardiovascular, pero tampoco lo mejoran. 
A ambos estudios se puede acceder libremente.

AstraZeneca and Bristol-Myers Squibb Announce Top Line Results for SAVOR-TIMI-53 Cardiovascular Outcomes Trial of Onglyza® (saxagliptin)

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]


White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; the EXAMINE Investigators.  Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]