miércoles, 19 de octubre de 2016

Saxagliptina e insuficiencia cardiaca, un problema todavía sin resolver. Comentario de Ana María Cebrián Cuenca.

Saxagliptina e insuficiencia cardiaca, un problema todavía sin resolver. Comentario de  Ana María Cebrián Cuenca.

La Food and Drug Administration (FDA) ha advertido del riesgo de insuficiencia cardiaca (IC) con saxagliptina, tras conocerse los resultados del estudio SAVOR-TIMI 53 que mostraba un aumento inesperado en la variable secundaria hospitalización por insuficiencia cardiaca en los pacientes tratados con dicho fármaco (Hazard ratio = 1,27; 95% intervalo de confianza 1,07 a 1,51, p = 0,007). Este resultado ha generado gran controversia entre la comunidad científica y se han propuesto una variedad de explicaciones para tratar de entenderlo. El principal interrogante que está en el aire consiste en valorar si considerarlo real o bien si se debe a puro azar, lo que conocemos con el nombre de error tipo 1 (falso positivo). En este comentario haremos mención a dos aspectos metodológicos relevantes que deben tenerse en cuenta para tratar de aclarar esta controversia, la “multiplicidad” y la “replicación”.

La “multiplicidad” representa un reto importante al interpretar criterios de valoración secundarios en los ensayos clínicos porque aumenta la probabilidad de un resultado falso positivo o error de tipo 1. Consiste en el aumento de dicho error cuando se realizan múltiples contrastes de hipótesis, porque existen varias variables principales y/o secundarias. Se trata además de un problema frecuente porque raro es el estudio que no tiene varias variables co-primarias o varias secundarias.
Una de las maneras más empleada de “corregir” la multiplicidad, es decir de limitar la probabilidad de azar es la corrección de Bonferroni, que consiste en ajustar el valor de alfa (α) para el número variables secundarias. Es tan sencillo como dividir α por el número de variables (o hipótesis) para luego “tomar un decisión” en el contraste. Debe señalarse no obstante, que este método ha recibido algunas críticas dado que, como se ha referido más arriba, reduce el error tipo 1 pero a expensas de aumentar el error tipo 2, esto es, de hacernos no considerar efectos que podrían ser relevantes. Se han propuesto alternativas, aunque esto escapa al objetivo del presente comentario.
En el estudio SAVOR-TIMI 53, como señala Pocock (J Am Coll Cardiol. 66 (2015) 2648–2662), se podría haber cometido un error tipo 1 dado que los autores inicialmente planearon analizar un total de seis variables secundarias como se especifica en el documento publicado (Scirica B.M., et al. Am. Heart J. 162 (5) (2011) 818–825) del diseño del estudio y sin embargo, cuando presentan los resultados definitivos (Scirica B.M., et al. N. Engl. J. Med. 369 (14) (2013) 1317–1326) presentan diez variables secundarias. Esto significa que se produjo una “desviación” del plan estadístico previsto a priori ya que se incrementó el número de hipótesis. Además los autores, en otro manuscrito (Scirica B.M., et al. Circulation 130 (2014) 1579–1588) analizan por separado el riesgo de IC y saxagliptina en el cual realizan un ajuste por el método de Bonferroni, pero para seis variables secundarias, como inicialmente estaba previsto, produciéndose por lo tanto otra imprecisión.
Esta observación motivó una carta en la cual explicamos nuestra postura y realizamos un análisis pos hoc para comparaciones múltiples, ajuste por Bonferroni, pero ajustando por las diez variables secundarias que se analizaron finalmente.
En particular, los autores llevaron a cabo un ajuste de Bonferroni teniendo en cuenta seis variables secundarias, proporcionando un umbral (α) de 0,0083. Las seis variables secundarias "predefinidas" eran: infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, angina inestable que requiere hospitalización, insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización, revascularización coronaria que requiere hospitalización y muerte cardiovascular. Dado que el valor p obtenido con el modelo multivariable al evaluar la relación entre la saxagliptina y la IC fue inferior al umbral α ajustado por  Bonferroni (es decir, 0,007 inferior a 0,0083), los autores confirman una asociación entre ambas variables y afirman que es probable que los resultados sean ciertos o válidos.
Sin embargo, finalmente fueron evaluadas diez variables secundarias (las citadas más arriba  y muerte por cualquier causa, elevación del nivel de creatinina al doble/ inicio de diálisis/trasplante renal/creatinina mayor de 6,0mg/dl, hospitalización por hipoglucemia y el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable, IC  o revascularización coronaria), como afirma el propio Pocock (J Am Coll Cardiol. 66 (2015) 2648–2662). 
En consecuencia, hemos considerado conveniente calcular el umbral α por el mismo método elegido por los autores (Bonferroni) pero para diez variables secundarias obteniéndose un valor de 0,005. Como el valor de p para el riesgo de ingreso por insuficiencia cardíaca era de 0,007, por lo tanto, está por encima de 0,005, y no se puede rechazar la hipótesis nula, es decir, que consideramos que es plausible que el efecto observado se deba puramente al azar (“play of chance”).

 Ana María Cebrián Cuenca.

Cebrián-Cuenca AM, Orozco-Beltrán D, Navarro-Pérez J, Franch-Nadal J, Núñez-Villota J, Consuegra-Sánchez L. Saxagliptin and risk of heart failure hospitalization: Concern or miscalculation? International Journal of Cardiology 220 (2016) 573–574

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013 Sep 2. 


2 comentarios:

Mateu Seguí Díaz dijo...


Apreciada Ana:

Primero quería daros la enhorabuena por vuestro razonamiento estadístico y que éste, al margen de publicarlo en una revista médica, lo hagas en este blog. Siempre es reconfortante ver que hay quien piensa más allá de lo generalmente aceptado.
Decirte que nuestros conocimientos en estadística son limitado, y por lo general, nosotros como las agencias internacionales, nos dejamos llevar por las tasas de riesgo y los riesgos relativos con su correspondiente significación estadística a la hora de determinar si el número de casos en el grupo de intervención frente al del control se encuentran en el rango de riesgo o de prevención. Con todo, como sabemos, existen las “verdades, las mentiras y las estadísticas,” y es donde poneis vosotros el dedo en la llaga.
Tu nos planteas una idea distinta al plantear “corregir” la multiplicidad, es decir de limitar la probabilidad de azar de los resultados. No se...
Cierto es que en Julio de 2008 para evitar chascos como los de la rosiglitazona el Comité Asesor de la FDA sobre fármacos endocrinológicos y metabólicos creó una guía de evaluación de riesgos con el fin de determinar la seguridad de los nuevos hipoglucemiantes para tratar la DM2, determinando un protocolo ad hoc por el que se debían regir los estudios para determinar la no inferioridad cardiovascular de las moléculas a comercializarse en individuos de alto riesgo cardiovascular. Todos los estudios que se van publicando siguen unas normas parecidas, no idénticas. El SAVOR-TIMI 53, pues, no es un estudio aislado, si no que sigue unas normas, no creo que tenga errores de diseño, máxime habiendo sido promovido por el mismo laboratorio**. De sus resultados fue consciente la FDA* y por ello ha planteado las alertas al respecto.
Mi pregunta es: ¿si los resultados hubieran sido distintos, incluso en rango preventivo como el EMPA-REG OUTCOME, éstos también hubieran sido debidos al azar?. Y, ¿el resto de estudios finalizados, en los que observo no tienen en cuenta ( ¿o sí?, pero no lo detallan) sus resultados estarían falseados por este mismo azar?. No se…
El problema de la insuficiencia cardíaca no es solo el de su diagnóstico si no que la mortalidad debida a ésta a los 5 años que se comporta semejante una enfermedad oncológica, de tal modo -lo que alarma a la FDA-, estos resultados influyen en la cantidad de fallecimientos achacados a la molécula una vez finalizado el estudio.
Tu comentario ayuda a enriquecer este blog
gracias

Mateu seguí díaz

*U.S. Food and Drug Administration. Diabetes Medications Containing Saxagliptin and Alogliptin: Drug Safety Communication - Risk of Heart Failure.

**AstraZeneca and Bristol-Myers Squibb Announce Top Line Results for SAVOR-TIMI-53 Cardiovascular Outcomes Trial of Onglyza® (saxagliptin)













Ines Luna dijo...

Me parece muy interesante la revisión crítica sobre éste tema, con el método GRADE que presenta en su web EVALMED :

https://mariamontanavivas.wordpress.com/2014/01/24/evaluacion-grade-de-saxagliptina-estudio-savor-timi-53/

Saludos.