domingo, 30 de junio de 2013

Se han publicado los resultados del estudio Look AHEAD que fue detenido prematuramente

 Se han publicado los resultados del estudio Look AHEAD que fue detenido prematuramente

En octubre del año pasado comentamos como el estudio Look AHEAD (Action For Health in Diabetes) había sido detenido prematuramente. Estos días en la última sesión de la American Diabetes Association (ADA) en Chicago fueron presentados los resultados finales, al mismo tiempo estos datos fueron publicados en el último número del N Engl J Med . 
El Look AHEAD era un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico (16 centros de EEUU) diseñado en el 1997 por el National Institutes of Health (NIH) y el  Centers for Disease Control and Prevention (CDC)  con el que evaluar los efectos de la intervención sobre los estilos de vida (IEV), sobre los resultados cardiovasculares en individuos con diabetes tipo 2 (DM2) con sobrepeso u obesidad durante un seguimiento máximo de 13,5 años.
La IEV con la que conseguir una pérdida de peso durante largo del tiempo, mediante la restricción calórica (1200-1800 kcal/d)  y el ejercicio físico (175 minutos semanales de moderada o intensa actividad) en individuos con DM2. Para ello se aleatorizaron a 5.145 individuos DM2 en dos ramas; unos en tratamiento IEV, mediante intervención sobre la ingesta calórica y el ejercicio físico, y otro en tratamiento convencional (consejos estilo de vida, CAE). El  Look AHEAD fue detenido a los 9.5 años de media al no poder reducir el objetivo primario (infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculocerebral (AVC) u hospitalización por angina de pecho) en el brazo intensivo frente al convencional. Y esto a pesar de conseguirse la pérdida de peso (10% el primer año, 6,5% los tres años siguiente y un 5% a los 11 años del seguimiento)  y la mejoría en la condición física del grupo de la IEV. En éstos mejoró el control glucémico (HbA1c), y la mayoría de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), como  la tensión arterial (TA), el HDL-colesterol y los triglicéridos, no sin embargo el LDL-colesterol que no se modificó entre los grupos. Se generaron 403 eventos cardiovasculares en el IEV y 418 en el grupo control, o 1,83 y  1,92 eventos por 100 personas y año respectivamente, no siendo sin embargo, la diferencia estadísticamente significativa. El hazard ratio (HR) en el grupo de IEV fue del  0,95 (IC 95% 0,83-1,09; P = 0,51).
En una publicación posterior comentamos como el grupo de IEV generó más remisiones (parciales o completas) de la DM2, con prevalencias del 11,5% (IC 95%, 10,1-12,8%) durante el primer año, y del 7,3% (IC 95%, 6,2-8,4 %) al cuarto año, comparadas con un 2,0% en el grupo del CAE en ambos puntos de corte temporal. Señalando que en adultos con DM2 y sobrepeso  la IEV con pérdida de peso se asoció con una mayor probabilidad de remisión parcial de la DM2 en comparación con el grupo CAE. Si bien es cierto que las remisiones absolutas de la DM2 fueron muy discretas.
Otro resultado marginal fue que el brazo de IEV estuvo asociado con una reducción del 31% en el riesgo de enfermedad renal avanzada, y una reducción en un 14% en el riesgo de retinopatía diabética aunque no hubo diferencias en cuanto a la neuropatía. Tambien hubieron mejorías en cuanto a la depresión asociada a la DM2.
Al margen de estos beneficios marginales, el fracaso del  Look AHEAD, apuntan que se debió, en primer lugar, a la selección de la población estudiada, a la intervención en ambos grupos y a  las expectativas puestas en los resultados. Se comenta que se identificaron a individuos más sanos de lo esperado, excluyendo a aquellos con alto riesgo cardiovascular, al tiempo que con ambas intervenciones mejoraron  los FRCV en ambos grupos (así se utilizaron menos estatinas, antihipertensivos e insulina en el grupo IEV, algo que en la editorial se apunta como la causa principal del fracaso),  a la vez mejoró el cuidado de  los eventos cardiovasculares agudos de ambos grupos.
Tal vez de haberse continuado (los cambios a nivel cardiovascular precisan hasta 20 años) las diferencias podrían haberse notado, hemos oído apuntar a algún experto del ADA.
Las conclusiones, son las apuntadas en el momento de su detección, que las IEV con pérdida de peso en individuos con DM2 con sobrepeso u obesidad no reducen las tasas de eventos cardiovasculares. 

The Look AHEAD Research Group. Cardiovascular Effects of Intensive Lifestyle Intervention in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013 Jun 24. [Epub ahead of print]



Ryan DH, Espeland MA, Foster GD, Haffner SM, Hubbard VS, Johnson KC, Kahn SE, Knowler WC, Yanovski SZ; Look AHEAD Research Group. Look AHEAD (Action for Health in Diabetes): design and methods for a clinical trial of weight loss for the prevention of cardiovascular disease in type 2 diabetes. Control Clin Trials. 2003 Oct;24(5):610-28.


Gregg EW, Chen H, Wagenknecht LE, Clark JM, Delahanty LM, Bantle J, Pownall HJ, Johnson KC, Safford MM, Kitabchi AE, Pi-Sunyer FX, Wing RR, Bertoni AG; Look AHEAD Research Group. Association of an intensive lifestyle intervention with remission of type 2 diabetes. JAMA. 2012; 308(23):2489-96

Gerstein HC. Do lifestyle changes reduce serious outcomes in diabetes? N Engl J Med 2013; DOI:10.1056/NEJMe1306987. 


martes, 25 de junio de 2013

¿Se precisa una revisión independiente de los riesgos de los derivados incretínicos?

¿Se precisa una revisión independiente de los riesgos de los derivados incretínicos?

El tema de los efectos secundarios y de seguridad de los derivados incretínicos sigue su curso. Ahora leemos como la American Diabetes Association (ADA) insta a realizar revisiones independientes a las compañías farmacéuticas con el que poner algo de luz de la relación entre estas sustancias y el riesgo de pancreatitis y de cáncer de páncreas. Este problema se ha vuelto a poner sobre el tapete a instancias de una serie de artículos publicados en el BMJ y que tuvo eco en los medios de comunicación de UK.
El ADA cree que las compañías farmacéuticas podrían tener datos de los individuos que han participado en estudios experimentales que de alguna manera podrían generar un análisis independiente con el que conocer cuál es el riesgo real de estos fármacos.
Estudios anatomopatológicos recientes sobre donantes ha mostrado (con todas las limitaciones de la muestra) como el tamaño del páncreas, el número de células alfapancreáticas y de lesiones preneoplásicas  se incrementaban en aquellos individuos diabéticos que estaban medicados con estos fármacos (Butlers et al), algo que solo se había encontrado a nivel experimental en los páncreas de ratas de laboratorio, señalan.
El acceso a los datos brutos de los estudios experimentales que disponen las compañías farmacéuticas y un análisis independiente podría ayudar a conocer cuál es el estado de la cuestión.
Entre tanto se va dilucidando el nudo gordiano entre la fisiopatología de estos fármacos  y los resultados poblacionales, la idea que permanece es de si las agencias reguladoras y las compañías farmacéuticas han hecho lo suficiente para aclarar este tema hasta el momento.

ADA: Independent Review of Incretins and Pancreatitis, Cancer

Has pancreatic damage from glucagon suppressing diabetes drugs been underplayed?
BMJ 2013; 346 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f3680 (Published 10 June 2013)
Cite this as: BMJ 2013;346:f3680

Incretin therapy: should adverse consequences have been anticipated?
BMJ 2013; 346 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f3617 (Published 10 June 2013)
Cite this as: BMJ 2013;346:f3617

Butler AE, Campbell-Thompson M, Gurlo T, Dawson DW, Atkinson M, Butler PC. Marked Expansion of Exocrine and Endocrine Pancreas with Incretin Therapy in Humans with increased Exocrine Pancreas Dysplasia and the potential for Glucagon-producing Neuroendocrine Tumors.
Diabetes. 2013 Mar 22. [Epub ahead of print]


sábado, 22 de junio de 2013

La saxagliptina no es inferior al placebo en la producción de eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo cardiovascular

La saxagliptina no es inferior al placebo en la producción de eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo cardiovascular

De la saxagliptina en concreto, dentro de los inhibidores de dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), ya hemos hablado en otras ocasiones, y no para dar buenas noticias.
Se trata del primer fármaco de esta familia que fue aprobado por la FDA (2009), aunque como ya comentamos para éste y otros grupos de fármacos antidiabéticos, se les requirió estudios para poder avalar su seguridad cardiovascular.
En este sentido, la compañía farmacéutica diseñó y puso en marcha el ensayo clínico aleatorizado a doble ciego (ECA) SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) en 16.500 pacientes durante 4 años.
El diseño del estudio SAVOR-TIMI 53, está publicado en Am Heart J.
Tal como leemos, el ECA SAVOR-TIMI 53 no ha podido demostrar la superioridad de la saxagliptina sobre el placebo en la reducción del objetivo compuesto cardiovascular compuesto por muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio no fatal (IAM), accidente vasculocerebral isquémico (AVC) en pacientes con historia previa cardiovascular o alto riesgo cardiovascular, de tal modo que el laboratorio patrocinador ha anunciado recientemente la difusión de los resultados. Unos resultados que serán presentado en septiembre en el Congreso de la European Society of Cardiology (ESC). El objetivo principal de este estudio fue el de “no inferioridad” frente a placebo.
Son “buenas” o “malas noticias”, según se mire.

AstraZeneca and Bristol-Myers Squibb Announce Top Line Results for SAVOR-TIMI-53 Cardiovascular Outcomes Trial of Onglyza® (saxagliptin)



jueves, 20 de junio de 2013

Diferencias en los resultados entre los análogos GLP-1 y la insulina basal en Atención Primaria

Diferencias en los resultados entre los análogos GLP-1 y la insulina basal en Atención Primaria

Los agonistas del Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) han sido introducidos recientemente (en el 2007 exenatide, y en el 2009 el liraglutide, en UK) en la terapéutica del paciente afecto de diabetes tipo 2 (DM2). Según se conoce estos compuestos retrasan el vaciado gástrico lo que genera cambios en el apetito y la saciedad y con ello influyen en el peso del paciente. Comentan como la Guía de Práctica Clínica National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) recomienda utilizarlos como la tercera línea de tratamiento en individuos que en el momento que se pensara en insulinizar  a individuos con índice de masa corporal (IMC) superior a 35 kg/m2. Estos fármacos, según una revisión de 28 ensayos clínicos aleatorizados -ECA- mostraron una reducción de la HbA1c de alrededor de un 1%, con una pérdida de peso de entre 2,3-5,5 kg. Si se comparaba con la insulina basal (IB) no se encontraron diferencias en la HbA1c, pero si en el peso.
Por ello, el objetivo primario de este estudio fue determinar las características de los individuos que empezaron a utilizar  los análogos de los GLP-, su respuesta al tratamiento (HbA1c y peso), que características tienen aquellos que alcanzaron los objetivos metabólicos y de peso, y que porcentaje alcanzaron los objetivos fijados por NICE en UK. Las características y respuesta al tratamiento se compararon con aquellos que empezaron con terapia insulínica. 
Se trata por tanto de un estudio observacional de cohortes en base a los datos proporcionados por el  Health Information Network (THIN) que agrupa la información informatizada de centros de atención primaria (CS) de UK, que comprende a 4,3 millones de personas de 429 CS. De éstos, el estudio destacó a 4.657 personas con DM2 que se encontraban al menos 12 meses en el THIN y a los que se les había prescrito por primera vez agonistas de los GLP-1 o insulina basal (detemir, glargina, o NPH) en tercer nivel, o sea, tras un tratamiento previo con dos o tres antidiabéticos orales y después del 2006. El análisis fue hecho por intención de tratar, valorando los cambios de la HbA1c y el peso a partir del año de haber empezado el tratamiento.
El estudio se hizo, descartando exclusiones (18,6%, problemas registro, cáncer anterior...),  en 1.123 personas con agonistas de los GLP-1 y 1.842 con insulina basal. Según esto, al inicio los del grupo de los GLP-1 eran más jóvenes, tenían más peso (IMC 38,2 vs 30,9), menor duración de la DM2,  mejor control glucémico (9,3 vs 9,8%) y menos complicaciones micro y macrovasculares. El 70% de las prescripciones de GLP-1 fueron de exenatide y el 58% de las insulinas basales fueron glargina. Según el seguimiento, en general, el grupo del análogo de los GLP-1 tuvo una menor reducción de la HbA1c que el grupo de la insulina basal (0,6 frente a 1,2%) aunque sin significación estadística, y en el análisis ajustado la reducción de la HbA1c estuvo fuertemente asociada con la HbA1c de inicio de cada cohorte. Sin embargo, en los grupos de peor control (más déficit de insulina), o sea en el quintil más alto de HbA1c (mayor de 10,9%), estas diferencias fueron estadísticamente significativas.
En cuanto a la pérdida de peso el grupo de los GLP-1 perdió más peso que el de la insulina basal (-4,5 frente a +1,5 kg).
Concluyen, que aquellos individuos con DM2  que empiezan una terapia con agonistas de los GLP-1 son más jóvenes con mayor peso y con mejor control glucémico que aquellos que empiezan con insulina basal. Existen diferencias entre ambos grupos relacionados con la HbA1c que se hace significativas en aquellos individuos con pobre control metabólico,  mostrando reducciones mayores con la insulina basal.


Hall GC, McMahon AD, Dain MP, Wang E, Home PD. Primary-care observational database study of the efficacy of GLP-1 receptor agonists and insulin in the UK. Diabet Med. 2013 Jun;30(6):681-6. doi: 10.1111/dme.12137.


jueves, 13 de junio de 2013

La marihuana disminuye la insulinorresistencia

La marihuana disminuye la insulinorresistencia

Desde que desapareciera el rimonabant, por generar trastornos psiquiátricos graves, no se había hablado más de la vía de los  de los endocannabinoides en el tratamiento de la obesidad, del síndrome metabólico y por ende su relación con la  prevención de la diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo, que existen estudios epidemiológicos que han mostrado menor prevalencia de obesidad y de DM2 en los consumidores de marihuana que en aquellos que no la consumían, lo que ha reforzado la relación entre la vía de los canabinoides y de la fisiopatología de la DM2. Sobre la glucemia, la insulinemia basal y la insulinoresistencia.
El trabajo que comentamos estudia esta relación. Se trata de  4657 individuos reclutados de la encuesta del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) de EEUU  entre los años 2005-10. Se identificó el consumo de marihuana mediante un cuestionario autocumplimentado. La encuesta a su vez consta de un examen físico, pruebas de laboratorio que evalúen el estado nutricional y de salud del entrevistado.
Según esto, 2103 nunca habían consumido marihuana,  579 (12.2%)  la consumían en ese momento y  1975 (47.7%)  lo habían hecho en el pasado (al menos 30 días antes). 
A todos ellos se les midió la glucosa e insulina basal en ayunas después de 9 horas de ayuno a lo que se le aplicó un modelo de evaluación de la homeostasis de la insulinorresistencia (HOMA-IR) con lo que evaluar este parámetro. Las asociaciones se midieron utilizando un modelo de regresión lineal múltiple según el diseño del estudio y los potenciales factores de confusión.
Según esto, el consumo actual de marihuana se asoció a un 16% (IC 95% 26-6) menos de los niveles de insulina basal en ayunas, y un 17% (IC 95% 27-6)  menos HOMA-IR. De la misma manera, el consumo pasado o reciente de marihuana mostró una asociación significativa entre el consumo de marihuana y un menor perímetro de cintura, índice de masa corporal (IMC) y niveles de HbA1c.  A su vez, el consumo reciente se asoció a mayores niveles de HDL-colesterol, del orden de 1,63 mg/dl  (IC 95% 0,23-3,04). No hubo, sin embargo, asociación entre la marihuana y los niveles de triglicéridos, o la tensión arterial.
Sin embargo, entre los consumidores recientes de marihuana no pudo determinarse una dosis respuesta significativa.
Concluyen que el consumo de marihuana se asocia a menores niveles de insulina en ayunas y de HOMA-IR y una menor circunferencia de cintura, todos ellos factores relacionados con el síndrome metabólico.

Penner EA, Buettner H, Mittleman MA. The Impact of Marijuana Use on Glucose, Insulin, and Insulin Resistance among US Adults. Am J Med. 2013 May 9. pii: S0002-9343(13)00200-3. doi: 10.1016/j.amjmed.2013.03.002. [Epub ahead of print]. 



miércoles, 12 de junio de 2013

El riesgo de tener diabetes tipo 2 depende del tipo de estatina

El riesgo de tener diabetes tipo 2 depende del tipo de estatina

Sobre el riesgo de debutar con diabetes tipo 2 (DM2) tras el tratamiento con estatinas hemos hablado en diversas ocasiones. Hablamos de cómo tras las conclusiones del  Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin  (JUPITER) este tema ha ido cobrando importancia, pues existió en éste un incremento de un 9% en el riesgo de debutar como DM2 en los 90.000 individuos estudiados que significó  un  número de pacientes a tratar -NND-  de  165 (92 a 781) en 1,9 años para producir un  caso de DM2  .
El  metaanálisis de Sattar N et al (13 ensayos clínicos (ECA) correspondientes a 91.140 personas), mostró como uno de cada  255 pacientes tratados con estatinas (IC 95% 150–852)  durante cuatro años se convertiría en DM2 (un paciente de cada 1000 tratados al año).  En este también se señaló como se evitarían 5,4 muertes por eventos cardiovasculares (ECV). O sea que el balance sería de 1 a 9 a favor de los ECV evitados. El metaanálisis de  Preiss D et al  señaló la importancia de las dosis de estatinas en este efecto secundario, destacando que el NNT para prevenir un ECV en prevención primaria sería de 155, cuando los NND  de DM2 sería de 498. Y con  Ridker PM vimos como el riesgo de generar DM2 estaba relacionado con los factores de riesgo de debutar como DM2, aunque justamente en estos el beneficio del tratamiento con estatinas fue mayor (39% de reducción del objetivo primario, frente a un 28% de incremento de DM2). Hasta aquí podemos concluir que los beneficios exceden a los riesgos de debutar como DM2. 
Sin embargo, desde entonces la Food and Drug Administration (FDA) obliga a indicar en el etiquetaje de estas sustancias el posible incremento de riesgo de DM2 que conlleva su consumo.
A este respecto, un reciente estudio sobre los datos aportados por 500 consultas médicas de UK correspondientes a 285.864  individuos entre 50-84 años, con un seguimiento medio de 29 meses en los que ya habían iniciado el tratamiento,  entre enero del 2000 y diciembre del 2010, encontró como en el seguimiento de 1.2 millones de personas/año hubieron 13.455 casos de DM2 y 8.932 defunciones. Según ésta, la utilización de estatinas se asoció a un incremento del riesgo de debutar como DM2,  hazard ratio (HR) 1,45 (1,39–1,50), que ajustándolo a posibles variables confusoras se mostró como un  HR 1,14 (1,10–1,19),  no explicándose estos riesgos por las diferencias de supervivencia entre los grupos, como se había apuntado previamente. De todas las estatinas, la atorvastatina (HR 1.22)  y la simvastatina (HR 1,14) se asociaron a mayor riesgo de generar DM2.
Con respecto a las evidencias sobre el comportamiento particular de cada estatina en este problema, era conocido que la pravastatina mejora la sensibilidad a la insulina (por eso la FDA no le obliga al etiquetado), al tiempo que la simvastatina y la atorvastatina reduce la secreción insulínica. De ahí que el segundo trabajo que comentamos examinara el riesgo de debutar como DM2 según las diferentes estatinas en Ontario (Canadá) en individuos mayores de 66 años sin DM2 que empezaron el tratamiento (nuevos tratamientos) con estatinas entre el 1997 y el 2010. Teniendo en cuenta a la pravastatina como referencia, el riesgo de la atorvastatina, hazard ratio ajustado (HRA) 1,22 (IC 95% 1,15-1,29), de la rosuvastatina 1,18 (IC 95% 1,18-1,26), la simvastatina 1,10 (IC 95% 1,04-1,17). No se encontró un riesgo aumentado entre la gente que utilizaba la fluvastatina  0,95 (IC 95%  0,81- 1,11) o la  lovastatina 0,99 (IC 95%  0,86-1,14). En riesgos absolutos de debutar como DM2 hubo entre 31-34 DM2 por 1000 personas y año con atorvastatina o rosuvastatina. Según este análisis, hubo menor riesgo de la simvastatina (26 por 1000 personas/año) frente a la pravastatina (23 por 1000 personas/año).
Las conclusiones se mantuvieron independientemente de que las estatinas se utilizaran en prevención primaria o secundaria. Según éstas y comparados con la pravastatina, el tratamiento con estatinas de gran potencia (rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina) podría estar relacionado con el incremento del riesgo de debutar como DM2, y sería consistente con los resultados aportados con estudios previos.

Danaei G, García Rodríguez LA, Fernandez Cantero O, Hernán MA. Statins and Risk of Diabetes: An analysis of electronic medical records to evaluate possible bias due to differential survival.
Diabetes Care. 2013 May;36(5):1236-40. doi: 10.2337/dc12-1756. Epub 2012 Dec 17.


Carter AA, Gomes T, Camacho X, Juurlink DN, Shah BR, Mamdani MM. Risk of incident diabetes among patients treated with statins: population based study. BMJ. 2013 May 23;346:f2610. doi: 10.1136/bmj.f2610.


sábado, 8 de junio de 2013

¿Podría volverse a autorizar la rosiglitazona?

¿Podría volverse a autorizar la rosiglitazona?

Parecía que la rosiglitazona había desaparecido. Al menos así ha sido en Europa, cuando la Agencia Europea del Medicamento (EMA) la retiró del mercado. Sin embargo, se vuelve a hablar de la rosiglitazona. Su demostrado mayor riesgo cardiovascular hizo que se la dejara de comercializar en Europa pero que se mantuviera con restricciones en EEUU. Sus ventas, al introducir las restricciones REMS/ETASU se desplomaron pasando de 117.349 pacientes que lo utilizaban en 2009 (ya había disminuido) a sólo 3405 durante los años 2011-13.
Sin embargo, será porque la historia de esta familia de antidiabéticos es desafortunada; primero, con la troglitazona (casos de lesiones hepáticas graves), luego con la rosiglitazona (casos de infartos de miocardio) y últimamente con la pioglitazona (casos de cáncer de vejiga), lo que amenazaría su desaparición, cuando es una familia con múltiples ventajas en la tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). O será que los nuevos metaanálisis de las sulfonilureas, como hemos visto, con riesgos a nivel cardiovascular como la rosiglitazona, o de las insulinas (sospechas de aumento de la arteriosclerosis), hacen que este tema no desaparezca y que se vuelva a hablar de la rosiglitazona. Valga decir que no soy el único que manifestó en su día que no debía haberse prohibido su venta a pesar de sus riesgos (¿qué antidiabético actual no los tiene?)
Ahora leemos en Medscape que en una nueva reunión del comité de la US Food and Drug Administration (FDA), “FDA's Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee y el Drug Safety and Risk Management Advisory Committee”, con respecto a los datos de seguridad de la rosiglitazona y  la retirada definitiva o no de esta molécula, se han pronunciado en moderar las restricciones, aunque no retirarlas, y permitir que continúe en el mercado estadounidense. De los 26 integrantes, 7 votaron en retirar las restricciones impuestas en el 2010, y permitir que ésta se venda libremente, y otros 5, continuar como hasta ahora. Lo más sorprendente, es que sólo uno de los 26 votó a favor de retirar la molécula de mercado, como en Europa.
La reevaluación de los resultados del estudio aleatorio Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes (RECORD) con respecto a las conclusiones hechas en el 2010, ha sido el motivo de este cambio de parecer. Con todo,  se tuvo  en cuenta  los resultados de la revisión sistemática de Cochrane sobre 28 ensayos epidemiológicos a instancias de la FDA (en el que la rosiglitazona se mostró menos segura que la pioglitazona, señalan). El principal escoyo para su aprobación definitiva es que la realización de nuevos ensayos clínicos al respecto se postulan como antiéticos. 

viernes, 7 de junio de 2013

La European Medicines Agency (EMA) se pronuncia: no existen datos de que la Insulina Glargina produzca cáncer

La European Medicines Agency (EMA) se pronuncia, la insulina glargina no produce cáncer

Hace escasos días comentamos el artículo de Owens en Diabetes Care, donde de alguna manera ponía el punto y final a una polémica con respecto a la insulina glargina (IG) que se remonta años atrás (2009). Según éste, la IG no mostraría diferencias sustanciales en riesgo de cáncer y a nivel cardiovascular con respecto a las insulinas humanas (IH) u otro tipo de análogos de la insulina.
Ahora nos hemos enterado que la EMA ha difundido un escrito (30 de mayo)  en el que aclara, con los datos poblacionales que al respecto se conocen, y concluye que las evidencias hasta el momento no muestran que la IG incremente el riesgo de cáncer.
La Agency’s Committee for Medicinal Products for Human  Use (CHMP), en seguimiento de sus iniciales resoluciones (2009) en las que mostraba las limitaciones e inconsistencias de los estudios epidemiológicos hasta el momento, señalaba en su día, que no se podía confirmar o excluir dicha posibilidad; sin embargo,  en este momento concluye que con los datos de los que se dispone  no se encuentra un riesgo mayor de cáncer y que el balance riesgo/beneficio de la IG sigue sin variaciones. Para ello se han revisado los datos de tres grandes estudios poblacionales; dos de cohortes, uno Europeo y otro de EEUU, 175.000 y 140.000 pacientes respectivamente, y uno caso-control realizado en Canadá, Francia y UK (775 pacientes con DM2 con cáncer de mama –CM- frente a DM2 sin CM).
Siguen las buenas noticias para la IG.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2013/05/WC500143823.pdf

Owens DR. Glargine and cancer: can we now suggest closure? Diabetes Care. 2012 Dec;35(12):2426-8. doi: 10.2337/dc12-1968.


domingo, 2 de junio de 2013

¿Influye la insulina en la arteriosclerosis?

¿Influye la insulina en la arteriosclerosis?

No hace mucho comentamos el estudio de Currie et al en el que mostraba, en base a una cohorte retrospectiva del  CPRD  (Clinical Practice Research Datalink) hasta marzo del 2012, como los individuos con diabetes tipo 2 (DM2) con terapia con insulina –ISN-, y teniendo a la metformina (MET) como comparador, tenían un mayor riesgo de complicaciones relacionadas con la DM2, con la mortalidad y el cáncer, que el resto de individuos DM2 con otras medicaciones hipoglucémicas. Quedó claro que al tratarse de un estudio retrospectivo y  que al ser los individuos asignados a cada grupo distintos no podían hacerse generalizaciones rotundas. Sin embargo, las tasas aleatorias ajustadas (hazard ratios) (aHR) estuvieron aumentadas para el infarto agudo de miocardio (IAM) a 1,9 (IC 95% 1,4–2,5), el accidente vásculo-cerebral ( AVC)  a 1,4 (IC 95% CI 1.1–1.7), las complicaciones renales  a 3,5 (IC 95% 2,7–4,5), el cáncer 1,4 (IC 95% 1,2–1,6), etc.
El problema surge al intentar distinguir el trigo de la paja, pues en el estadio evolutivo del individuo con DM2 que precisa ISN, este ya tiene otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y su riego es en sí  alto para los eventos cardiovasculares (ECV). La cuestión es si la utilización de ISN, sobre todo en altas dosis, podría tener una influencia negativa en los FRCV y afectar a la arteriosclerosis de estos individuos. Para comprender este asunto traemos a colación este artículo de revisión fisiopatológica del tema.
No hemos de olvidar, por otro lado, que la glucemia tiene de por sí una responsabilidad en la evolución de las complicaciones macrovasculares del individuo con DM2, y esta suele ir a la par de la resistencia a la insulina, la inflamación tisular, la obesidad y la  dislipemia diabética, todo ellos factores contribuyentes a la arteriosclerosis precoz.
Sin embargo, dentro de los mecanismos fisiopatológicos por los que la insulina influiría en la arteriosclerosis estaría la fosforilación de los receptores de la insulina (RI) a nivel tisular que activarían diversas enzimas que estimularían procesos metabólicos intracelulares y la activación de la   vía de la MAP -mitogen-activated protein- kinasa, que estaría relacionada con la inflamación (citoquinas), el crecimiento y proliferación celular y con ello el desarrollo y progresión de la arteriosclerosis. De ahí que la excesiva estimulación de esta vía –señalan- tanto por vía endógena (hiperinsulinemia debida a la resistencia a la insulina) o exógena (tratamiento sustitutivo) tendrían un papel determinante en la patogénesis de las complicaciones de  la DM2.
Aspectos relacionados con el proceso inflamatorio incrementarían la agregación plaquetaria y la disfunción endotelial que empeorarían, si cabe aún más este proceso. Se ha demostrado en individuos obesos, diabéticos o no,  y aquellos con síndrome metabólico un incremento de los marcadores proinflamatorios, que sería un común denominador resultante del estado de “resistencia a la insulina”.
En otro orden de cosas, el riesgo de hipoglucemia y de mayor riesgo de fluctuaciones glucémicas, sería un factor adicional a este proceso. Por el contrario, la hiperglucemia mantenida se ha demostrado como un factor de riesgo de macroangiopatía. La glicación de las proteínas por la hiperglucemia genera un estrés oxidativo que induce un estado protrombótico y proinflamatorio. La variabilidad glucémica, por su parte se ha asociado a un estrés oxidativo... Y es que la elevación y el descenso glucémico se asocia a oscilaciones de los niveles de nitrotiroxina, otro marcador del stres oxidativo.
Con todos estos datos,  la pregunta es: ¿es la insulina una hormona pro o antiaterogénica?. Pues no queda claro, ya que del mismo modo que Currie et al señalaban que la ISN tenían resultados peores que otros fármacos hipoglucémicos, el estudio ORIGIN, que ya comentamos el año pasado, sobre 12 537 individuos con una media de edad de 63.5 años (35% mujeres) de 40 países, durante un seguimiento medio de 6.2 años (5.8-6.7),  mostró que manteniendo el objetivo glucémico durante más de 6 años, la insulina glargina tenía un efecto neutral en los objetivos cardiovasculares y en el cáncer.
Sea como fuere, el tema queda abierto a la discusión.

Monnier L, Hanefeld M, Schnell O, Colette C, Owens D. Insulin and atherosclerosis: how are they related?. Diabetes Metab. 2013 Apr;39(2):111-7. doi: 10.1016/j.diabet.2013.02.001. Epub 2013 Mar 15.

Currie CJ, Poole CD, Evans M, Peters JR, Morgan CL. Mortality and Other Important Diabetes-Related Outcomes With Insulin vs Other Antihyperglycemic Therapies in Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Feb;98(2):668-77. doi: 10.1210/jc.2012-3042. Epub 2013 Jan 31.

The ORIGIN Trial Investigators. Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia. N Engl J Med 2012; 367:319-328July 26, 2012DOI: 10.1056/NEJMoa1203858