La dificultades para clasificar a las distintas diabetes tipo 2

La dificultades para clasificar a las distintas diabetes tipo 2

Hace algún tiempo hablamos de la nueva clasificación de la Diabetes (DM) de la Organización Mundial para la Salud (OMS) sobre una anterior del 1999, dando cuenta la inmovilidad que existe en el tema de la clasificación de la DM. En este se tenían en cuenta evidencias relativas a la etiología y a la patofisiología de la misma.
La clasificación inicial del 1965 se fundamentó básicamente en la  edad del paciente. En la del
1980, actualizada en el 1985, se incluyeron la DM insulinodependiente y la no insulinodependiente, introduciendo (1985) la clase de la DM relacionada con la malnutrición, y otras clases como la diabetes gestacional (DG). En el 1999, se introdujeron los tipos etiológicos de la DM  fundamentando los términos de tipo 1 (DM1)  y tipo 2 (DM2).
En este tiempo hemos visto como muchos pacientes no se encuentran dentro una categoría determinada, o cabalgando entre las dos; una DM1 lenta, la conocida como  DM autoinmune latente (“latent autoimmune diabetes of adults -LADA)”. A su vez, la diferenciación por edades queda diluida dado que se incrementa la prevalencia de la obesidad entre los jóvenes y ello aumenta la DM2  y por otro lado una gran cantidad de casos de DM1 también puede presentarse en los adultos.
Como comentamos existen propuestas de una clasificación centrada en la situación de las células beta pancreáticas que obligaría a pruebas  como el péptido C, los auto-anticuerpos contra células beta-pancreáticas,  los marcadores de inflamación de bajo grado, las medidas de la insulinorresistencia y de la masa de células beta-pancreáticas.
Si se sospecha una DM monogénica se recomendaría el genotipado, habida cuenta que la DM1 o  la DM2 son poligénicas (más de 100 marcadores genéticos).
La DM2, sería diagnósticada en adultos por descarte del resto de DM, si la edad, el fenotipo, la carencia de anticuerpos, no existe ingesta de glucocorticoides u otra medicación....  Es decir que si no entramos una causa que la justifique entenderemos que padece una DM2. Es un diagnóstico por exclusión.
Sabemos que la DM2 representa el 90-95% de los pacientes con DM y clásicamente se argumentado que la disfunción de las células beta-pancreáticas y con ello la insulinodeficiencia se debe a  la insulinorresistencia periférica.  Dentro de su definición estaría el hecho de que no precisa insulina (INS) en su tratamiento inicial  y la cetoacidosis como complicación aguda es infrecuente pero puede aparecer en casos de enfermedades intercurrentes o infección. La nueva clasificación propone formas híbridas de la DM, cuando existe o una DM alteración inmunológica lenta o en aquella DM2 que tienen propensión a la cetosis. La primera es la  LADA.
La DM2, sin embargo, incluye situaciones muy heterogéneas, sea genéticas o ambientales, con pacientes que varían enormemente en su presentación y respuesta al tratamiento. Este hecho ha condicionado que se evalúe la necesidad de una subclasificación con la que mejorar su manejo clínico. El documento que comentamos intenta resumir este escenario y poner un poco de orden a dicha heterogeneidad básicamente según el papel de los condicionantes genéticos. Pues no todos los pacientes con DM2 son obesos ni todos presentan insulinorresistencia, de la misma forma que no todos los DM1 tiene autoanticuerpos ni son propensos a la cetoacidosis.
También se ha sugerido (Schwartz et al) una clasificación betapancreático centrista de la DM identificando hasta 11 vías causantes de la disfunción de las células beta-pancreáticas. Y Ahlqvist et al han propuesto un marco con el que clasificar al individuo adulto escandinavo con DM incidente, según 6 características, el presentar anticuerpos ácido glutámico decarboxilasa (GAD), edad, índice de masa corporal (IMC), HbA1c, modelo para evaluación de la homeostasis de la célula beta-pancreática (HOMA2-B)  y la insulinorresistencia (HOMA2-IR)
El test de tolerancia oral a la glucosa (SOG), basal, y a las dos horas son utilizados en el diagnóstico de la DM2 y de la DG, la incorporación de un tercer punto a los 30 minutos permitiría distinguir hasta 4 patrones distintos de comportamiento glucémico. El grupo 3 (13%), aquel que no tienen elevaciones de la GLU a las 2 horas pero sí  a los 30 minutos se vio a los 13 años de seguimiento que cuadriplicaban el riesgo de DM2 y duplicaban el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) en comparación con los individuos del grupo 1, o aquellos que sin elevaciones a las 2 horas ni a los 30 minutos.
Con todo el tema es si los múltiples genes implicados pueden conducir a generar una subclasificación de la DM2. La determinación de subtipos permitiría aumentar la precisión etiológica y aplicar un tratamiento más individualizado, a la carta. Sin embargo, la DM2 es poligénica estimándose al menos 200 locis genéticos están relacionados con la misma y que las variaciones de los mismos haría variar el riesgo de debutar con DM2.
El fundamento de clasificación a los pacientes con DM MODY (0,4% de las DM)  respaldaría el hacerlo con los DM2, sin embargo es mucho más complicado, pues mientras en aquellos solo 12 genes están implicados, en la DM2 cientos. La agrupación de los distintos loci genéticos en al menos 5 grupos que representan distintos mecanismos de la enfermedad podría ayudar a deshacer la heterogeneidad de la DM2 y con ello mejorar el abordaje y manejo del paciente con DM2.
Falta, con todo, mucho trabajo por hacer en este campo.

Udler MS. Type 2 Diabetes: Multiple Genes, Multiple Diseases. Curr Diab Rep. 2019 Jul 10;19(8):55. doi: 10.1007/s11892-019-1169-7.

World Health Organitzation. CLASSIFICATION OF DIABETES MELLITUS 2019

Nueva clasificación de la Diabetes de la Organización Mundial para la Salud.

Nueva clasificación de la Diabetes de la Organización Mundial para la Salud.

Hoy presentamos una actualización del documento de la OMS (Organización Mundial de la Salud) relativa a la clasificación de la diabetes (DM). Una actualización del documento anterior fechado en el 1999 teniendo en cuenta los aspectos novedosos relativos a la etiología y a la pato-fisiología que llenen el hueco generado entre la clínica y la etiología de la enfermedad.
El documento inicial de la clasificación de la DM de la OMS se realizó en el 1965 y tras este ha habido diferentes actualizaciones, sin embargo, de la anterior hacían 20 años.
La clasificación del 1965 utilizó básicamente la edad del paciente en el diagnóstico; niños y adolescentes (0-14 años), jóvenes (inicio entre 15-24 años), adultos (entre 25-64 años) y ancianos (inicio a partir de los 65 años de edad).
En la del 1980, actualizada en el 1985 se incluyeron las dos clases de DM, la insulinodependiente después llamada tipo 1 (DM1) y la no insulinodependiente o tipo 2 (DM2), introduciendo (1985) la clase de la DM relacionada con la malnutrición, y otras clases como la diabetes gestacional (DG). En el 1999, además de los tipos etiológicos de la DM introdujo las etapas clínicas de la enfermedad, desde la normoglucemia, a la hiperglucemia grave con cetosis, reintroduciendo los términos de tipo 1 (DM1)  y tipo 2 (DM2).
Desde hace algún tiempo se han levantado voces sobre este sistema de clasificación habida cuenta que muchos pacientes no se encuentran dentro una categoría determinada, existiendo vacíos entre ambos subtipos como la conocida como DM autoinmune latente “latent autoimmune diabetes of adults (LADA)” y que recientes descubrimientos en la fisiopatología de la enfermedad y de tratamientos que actúan sobre vías específicas tienden cada vez más a tratamientos individualizados.
Todo ello ha hecho que los conocimientos acumulados determinen una categorización más minuciosa de la DM en diferentes subtipos que puedan ser aplicados en diferentes escenarios alrededor del mundo introduciendo nuevos subtipos como “híbridos de la DM” o la “DM no clasificada”.
La definición de la DM incluye todos aquellas alteraciones metabólicas caracterizadas con la hiperglucemia. La clasificación actual se divide en dos entidades, la diabetes tipo 1 (DM1) y la diabetes tipo 2 (DM2). Una clasificación que se matiza con la presente actualización.
La diferencia entre ambas se basa en la edad, inicio, grado de pérdida funcional de las células betapancreáticas, grado de insulinoresistencia, la presencia de anticuerpos relacionados con la DM, y la necesidad del tratamiento con insulina (INS) para la supervivencia.
Sin embargo, destacan que ninguna de estas características es inequívoca para distinguir un tipo de DM de la otras ni define la distinta variedad de fenotipos relacionados con la DM.
La realidad es que los fenotipos entre la DM1 y DM2 se hacen menos específicos al incrementarse la prevalencia de la obesidad entre los jóvenes y que una gran cantidad de casos de DM1 se presentan en los adultos y de la misma manera DM2 en pacientes jóvenes.
Por otro lado los avances genéticos permiten identificar diversos subtipos de DM con implicaciones fisiopatológicas que afectan a la elección del tratamiento según los casos.
Por ello esta clasificación no reconoce los subtipos de DM1 y la DM2 incluyendo otros tipos de DM como los tipos híbridos de DM y la DM sin clasificar.
Con todo, se puede dan complicaciones en el diagnóstico al no haberse diagnosticado hasta que la glucemia es clínicamente aparente generando que según los países entre el 30-80% de los casos de DM se encontrarían sin diagnosticar.
Las cuatro pruebas recomendadas para diagnosticar la enfermedad son la glucosa basal en ayunas (GB), la glucosa tras la sobrecarga de 75 gr de glucosa (SOG), la glucosa al azar en presencia de signos y síntomas de DM, y la HbA1c. Se consideraría el diagnóstico de DM si la GB fuera ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dl); la SOG ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dl); la HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol);  o la glucosa al azar ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/ dl) en presencia de signos o síntomas de DM. Si los valores están elevados se deberá repetir el test, preferiblemente el mismo y realizado en un día distinto (el American Diabetes Association -ADA- 2019, admite dos valores elevados de distintos test en la misma).
Las causas subyacentes de la disfunción y destrucción de las células betapancreáticas son diversas, y condicionan los diferentes subtipos. Hay que adelantar que a partir de los 30 años de edad las células beta-pancreáticas son incapaces de renovarse o reemplazarse y las causas pueden ir desde predisposiciones genéticas, procesos epigenéticos, insulinorresistencia, autoinmunidad, enfermedad intercurrente, inflamación y factores ambientales.
De ahí que conocer el tipo de disfunción y la cantidad de células beta tendría importantes implicaciones en el tratamiento.
Una mala clasificación de la DM puede condicionar un aumento del riesgo de cetoacidosis o un tratamiento innecesario con INS como es el caso de algunas formas de diabetes monogénicas.
Por contrapartida, los estudios de las variantes genéticas y la respuesta a los tratamientos antidiabéticos aplicados han demostrado pequeños e inconsistentes efectos hasta el momento.
Recientes propuestas ha sugerido una clasificación centrada en las células beta pancreáticas, yendo desde el estrés de éstas, la disfunción a la pérdida de las mismas, que exigirían pruebas adicionales que habitualmente no se utilizan, como el péptido C, autoanticuerpos contra células betapancreáticas,  marcadores de inflamación de bajo grado, medidas de la insulinoresistencia y de la masa de células beta pancreáticas.
La clasificación de la DM de la OMS del 2019 se basaría en incluir tres propósitos, el del cuidado clínico, el del aspecto etiopatológico y el epidemiológico, sin embargo, con el actual estado de los conocimientos y de los recursos en la mayoría de los países no es posible, de ahí que se ha priorizado un sistema de clasificación que  priorizará el cuidado clínico con el que ayudar a elegir los tratamientos más idóneos y con ello, si es necesario, empezar o no con la INS en el  momento del diagnóstico.
Por ejemplo el genotipado solo sería necesario si se sospechara una DM monogénica y no en la DM1 o  la DM2  al ser poligénicas (más de 100 marcadores genéticos). Los autoanticuerpos contra las células beta pancreáticas incluirían la ácido glutámico decarboxilasa (GAD65),  contra el antígeno de los islotes-2 (IA-2), del trasportador de Zinc 8 (ZnT8) y de la INS se podrían encontrar en la DM tipo 1 clásica pero también en algunos pacientes con DM2. 
La INS endógena puede ser evaluada por la medición del péptido C en ayunas y tras un estímulo (glucagón endovenoso). El péptido C también puede ser medido en la orina.
En cuanto a la DM1 su prevalencia en los países desarrollados se incrementa anualmente entre un 3-4% en la infancia. Aunque suele debutar en la infancia el 84% de los DM1 son adultos y reduce la esperanza  de vida en 13 años en los países occidentales.
Existen estudios que aplicando el “T1DM genetic risk score” muestran que el 42% de los DM1 de ascendencia europea ocurren tras los 30 años de edad teniendo como características un índice de masa corporal (IMC) bajo, la utilización de INS dentro los 12 meses del diagnóstico, y el aumento de riesgo de cetoacidosis. 
Entre el 70-90% de los DM1 en el diagnóstico tienen anticuerpos contra las células betapancreáticas ya nombrados. Los dos tipo de DM1, el autoinmune (1A) y el no autoinmune (1B) de clasificaciones anteriores (1999) no se introducen al presenta revisión.
La DM2 representaría entre el 90-95% de los pacientes con DM y aunque es más común en los adultos está aumentando entre los niños y adolescentes. La causa es la disfunción de las células betapancreáticas e insulinodeficiencia a consecuencia de la insulinoresistencia periférica. No requiere INS para la supervivencia y permanece sin diagnosticar hasta que no aparecen los síntomas lo que aumenta el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares.
La cetoacidosis es infrecuente pero puede aparecer en casos de enfermedades intercurrentes o infección. El coma hiperosmolar puede ocurrir en personas mayores.

*Formas híbridas de la DM. Una nueva categoría que se propone cuando existe o una DM con medicación inmunológica lenta o aquella DM2 con propensión a la cetosis.

La primera es la conocida como LADA y que se distingue de la clásica DM1, pues no precisa INS en el diagnóstico pero sí más rápidamente en el tiempo (clásicamente un año, nota del redactor)  que lo haría una DM2. Los criterios serían positividad a la GAD, edad mayor de 35 años y no necesidad de insulina en los 6-12 primeros meses tras el diagnóstico.

La DM2 propensa a la cetosis es una forma identificada en americanos jóvenes afroamericanos y se ha convertido en una nueva entidad, pues el 90% tiene accesos cetósicos dentro de los 10 del diagnóstico y no existe marcadores de autoinmunidad.

Hay un capítulo para la diabetes monogénicas, y sus diferentes tipos…Las enfermedades del páncreas exocrino. DM debido a alteraciones endocrinas. DM debida a fármacos.  Diabetes relacionada con infecciones.  Formas no Corrientes de diabetes inmunológica.  Otros síndromes genéticos asociados a la DM. Un capítulo dedicado a la DM sin clasificar y por último la primera hiperglucemia dectetada durante la gestación.
Como veis el tema se complica por momentos.

World Health Organitzation. CLASSIFICATION OF DIABETES MELLITUS 2019 

El comité de la OMS ratifica provisionalmente a la HbA1c como prueba diagnóstica en el 46º encuentro de la EASD

El comité de la OMS ratifica provisionalmente a la HbA1c como prueba diagnóstica en el 46º encuentro de la EASD

Ayer por la tarde en el 46º encuentro anual de la Asociación Europea para el estudio del la Diabetes (EASD) celebrado en Estocolmo (20-24 septiembre) el grupo de trabajo de la WHO (la Organización Mundial de la Salud) ha ratificado provisionalmente los criterios diagnósticos aprobados el año pasado por el ADA. Unos acuerdos que como es conocido no fueron más que el reflejo de los acuerdos que publicados en enero de este año en los stándars del ADA, recogieron el consenso surgido en la 69º reunión del ADA en Nueva Orleáns por los popes de la diabetología, Nathan DM , De Fronzo R, Holman RR, Zinman B, o Kahn R, entre otros. Unos criterios que de alguna manera levantaron ampollas y crearon una cierta resistencia en los profesionales (AACE/ACE y la SEEN) en forma de alertas sobre el riesgo del infradiagnóstico (que lo cuantificaban en un 20%) al compararlo con la prueba clásica de la glucosa basal (GB) o el test de tolerancia (SOG), aún resaltando las ventajas e inconvenientes de la nueva prueba diagnóstica.
El consejo de la OMS mantiene a la glucosa basal como la prueba fundamental en el diagnóstico, pero permite la utilización de la HbA1c, con todas las salvedades hechas en los puntos de corte según lugares y razas, manteniendo el el punto de corte del 6.5% de HbA1c, y destacando que por debajo de este umbral pudiera existir pacientes diabéticos.
Este punto ha demostrado que tiene suficientemente sensibilidad y especificidad para detectar a los individuos con riesgo de desarrollar retinopatía, si bien no se pronunciaron (se precisan mas investigaciones) sobre su utilidad en los estados intermedios, o prediabéticos (> 5.7 mmol/l).
El Dr Albertí presento en un ambiente de gran expectación lo que para muchos no fue más que una confirmación de lo que el ADA este mismo año había sentenciado, aumentando si cabe aún más los interrogantes, de modo que hemos de esperar aún una decisión definitiva la respecto.