El captopril tendría efectos secundarios pulmonares en el paciente con diabetes y COVID-19

El captopril tendría efectos secundarios pulmonares en el paciente con diabetes y COVID-19

En ocasiones hemos hablado la relación entre el virus SARS (Síndrome Respiratorio Agudo Severo)-CoV-2 (en adelante COVID-19) y los fármacos antihipertensivos  del sistema renina-angiotensina como los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina. (IECA) o los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII), dado que, según la fisiopatología del este virus precisa unirse al dominio del receptor transmembrana de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) para entrar en las células del cuerpo humano. Otros fármacos habitualmente utilizados en la diabetes tipo 2 (DM2) que incrementarían la expresión del receptor ACE2 serían las tiazolidinedionas (glitazonas) y el ibuprofeno (leemos). De modo que, a priori,  estos fármacos podrían incrementar el riesgo de contagio, al facilitar la entrada del virus, y la evolución de la enfermedad. Sin embargo, los estudios hasta el momento, como vimos, no han demostrado nada definitivo, ni a favor ni en contra en  la expresión de esta enzima a nivel pulmonar en humanos,  y por ello influirían, al parecer, poco en el pronóstico de la infección por dicho virus. Por otro lado los IECA y ARAII tendrían propiedades protectoras a nivel pulmonar debido a sus propiedades vasodilatadoras, al convertir la angiotensina II en angiotensina en modelos animales
En este aspecto hoy añadimos una gota más a este mar de confusión, la evaluación de una encuesta de farmacovigilancia sobre los efectos secundarios adversos (ESD) pulmonares en pacientes con diabetes (DM) que esta/ban en tratamiento con IECA o ARAII al efecto de valorar los resultados en aquellos pacientes con enfermedades respiratorias agudas como la infección por COVID-19, y publicada recientemente en el Journal of the American Pharmacists Association.

La base de datos es la 1DATA una base de dato sanitaria que utiliza un sistema inteligente de recomendación de medicamentos con los que evaluar las ESD captadas por la US Food and Drug Administration (FDA) en pacientes que toman/ban IECAs o ARAII. Con ello se dan cuenta de los ESD asociadas con medicaciones específicas en ciertas circunstancias.
Según esta evaluación se destacó como estadísticamente significativa una mayor incidencia de ESD pulmonares en los pacientes que tomaban captopril (primer fármaco de la familia aprobado en el 1981) en comparación con otros IECA (p 0,005) o ARAII (p 0,012); aunque otros fármacos también tuvieron ESD pulmonares asociados a su uso.
Según éste de todos los IECA o ARAII el captopril (en nuestro medio está más bien en desuso) no estaría recomendado  utilizarlo en pacientes con enfermedad respiratoria que alteraran la función pulmonar, como la infección por el  COVID-19.
Es interesante tenerlo en cuenta pues, por lo general, se tienen la idea sobre los ESD básicamente como efectos de grupo o de familia de fármacos y en este caso no es así, existirían propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas distintas que producirían ESD a nivel pulmonar en este tipo de pacientes. En este sentido dentro el grupo de los IECA existen tres clases estructurales distintas, los que contienen sulfidrilo, dicarboxilo y fosforo en sus moléculas. El captopril tendría sulfidrilo en su molécula y apuntan que este hecho explicaría el aumento de ESD .

Emma G Stafford, Jim E Riviere, Xuan Xu, Jessica Kawakami, Gerald J Wyckoff, Majid Jaberi-Douraki. Pharmacovigilance in patients with diabetes: A data-driven analysis identifying specific RAS antagonists with adverse pulmonary safety profiles that have implications for COVID-19 morbidity and mortality. J Am Pharm Assoc (2003). 2020 Jun 1;S1544-3191(20)30261-2. doi: 10.1016/j.japh.2020.05.018. Online ahead of print.
PMID: 32561317 PMCID: PMC7262497 DOI: 10.1016/j.japh.2020.05.018

COVID-19: Riesgo de cetoacidosis en los pacientes con diabetes que toman iSGLT2 y tienen COVID-19

COVID-19: Riesgo de cetoacidosis en los pacientes con diabetes que toman iSGLT2 y tienen  COVID-19

No hace mucho hablamos del riesgo de cetoacidosis con los de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) en las operaciones quirúrgicas, era una noticia proveniente de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) por la que instaba a los fabricantes de los iSGLT2 a introducir cambios en sus prospectos advirtiendo la suspensión temporal de los mismos antes de operaciones quirúrgicas programadas.
Realmente sobre el riesgo de cetoacidosis con los iSGLT2 es un tema que va saliendo recurrentemente y hoy lo traemos aquí de urgencia a los efectos de una alarma que  nos viene del Royal United Hospitals Bath NHS Foundation Trust en relación con la utilización de estos fármacos en pacientes con diabetes (DM), sean tipo 1 (DM1) o tipo 2 (DM2) habida cuenta la alta utilización y el riesgo de presentar cetoacidosis si estos pacientes (que ya de por si tiene un riesgo aumentado)  se contagian con el virus COVD-19 y siguen utilizándolos.
Se han percatado que los pacientes con DM y síntomas del COVID-19 tienen mayor riesgo de cetoacidosis que éstos con otro tipo de infecciones.
Según este documento:
1.- A los pacientes con DM1 en tratamiento con iSGLT2 se les debe aconsejar interrumpir inmediatamente este tratamiento y ajustar las dosis de insulina (INS).
2.- En aquellos pacientes con DM2 en tratamiento con INS que han tenido experiencias previas de cetoacidosis en situaciones de enfermedad deben interrumpir inmediatamente el tratamiento con iSGLT2.
3.- En pacientes con DM2 y antidiabéticos orales pueden continuar con el tratamiento con iSGLT-2 siempre y cuando no hayan síntomas de enfermedad por COVID-19 en cuyo caso deben interrumpirlos inmediatamente.
4.- En individuos sin DM (o con prediabetes) que tienen un alto riesgo cardiovascular (RCV) y a los que se les prescribió iSGLT-2 para reducir su RCV deben interrumpir el tratamiento inmediatamente (incluso encontrándose bien).
5.- A ningún paciente ingresado por sintomatología del COVID-19 se le debe prescribir un iSGLT2. 
Según este documento instan a hacer un listado de los pacientes para ponerse en contacto con estos (parte del farmacéutico) y advertirles de la situación.  
En fin, que se nos presenta un problema.

Urgent Safety Notice Use of SGLT2 inhibitors during  the Covid-19 Crisis 03.04.2020
Date of publication 03/04/2020 Ref: RUH ABC/567 © Royal United Hospitals Bath NHS Foundation Trust.
https://www.ruh.nhs.uk/

*Nota posterior del 15-04-2020
Según el Programa d’harmonització farmacoterapèutica del CatSalut i aprovada per la Comissió Assessora per al Tractament Farmacològic de la Infecció per SARS-CoV-2. (en Catalán)

https://canalsalut.gencat.cat/web/.content/_A-Z/C/coronavirus-2019-ncov/material-divulgatiu/seguretat-inhibidors-cotransportador-sodi-glucosa-2.pdf

Textual en catalán: "No hi ha evidència per fer recomanacions sobre la retirada del tractament amb ISGLT2 en pacients diabètics sense símptomes d’infecció per coronavirus SARS-CoV-2.

No es recomana la utilització dels ISGLT2 per a la reducció del risc cardiovascular en pacients
sense diabetis (indicació no autoritzada) o com a tractament combinat amb insulina en pacients
amb DM1 (indicació pendent de decisió de preu i finançament)."

Riesgo de cetoacidosis con los iSGLT2 en las operaciones quirúrgicas

Riesgo de cetoacidosis con los iSGLT2 en las operaciones quirúrgicas

Hoy traemos aquí una noticia, una alerta de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) por la que insta a los fabricantes de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) a introducir cambios en sus prospectos advirtiendo la suspensión temporal de los mismos antes de operaciones quirúrgicas programadas. Los iSGLT2 que nombra son los actualmente comercializados en nuestro país canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, y la más reciente ertugliflozina.
La causa de esta advertencia es que los procedimientos quirúrgicos pueden aumentar  el riesgo de cetoacidosis. Los síntomas de ésta son habitualmente náuseas, vómitos, dolor abdominal, astenia y problemas respiratorios.
Con respecto a la canagliflozina, la dapagliflozina y la empagliflocina deben interrumpirse al menos tres días antes de la cirugía programada. Para la ertugliflozina se alarga hasta los cuatro días.  Se advierte sobre que el control de los niveles de glucemia deben ser cuidadosamente controlados antes de la cirugía y  tras la suspensión.
La reintroducción se debe hacer una vez que la ingesta oral es posible y no existe otro riesgo de cetoacidosis. 
Sobre el riesgo de cetoacidosis con los iSGLT2 hemos hablado en diversas ocasiones. De estar interesado puede ampliarse  consultando post anteriores.

FDA Approves Label Changes to SGLT2 Inhibitors Regarding Temporary Discontinuation of Medication Before Scheduled Surgery 

Lucas Franki.  FDA Says Stop SGLT2 Inhibitors for Diabetes Prior to Surgery. Medscape March 18, 2020

La metformina investigada en sus niveles de N-Nitrosodimetilamina (NDMA)

La metformina investigada en sus niveles de N-Nitrosodimetilamina (NDMA)

La retirada no hace mucho tiempo de la ranitidina en nuestro país al haber sido contaminada con probables productos carcinógenos como la N-Nitrosodimetilamina (NDMA). Una sustancia que leemos también afectó a fármacos antihipertensivos hace algún tiempo y sobre la que la  Food Drug Administration (FDA) ha empezado a investigar en nuestra popular metformina (MET) de aquel país.
Esta preocupación viene motivada por la retirada de tres versiones de este antidiabético provenientes de Singapur y por el  requerimiento de su detección por parte de los fabricantes a instancias de la European Medicines Agency (EMA), leemos.  
Por ahora, al encontrarnos al inicio de esta iniciativa, no se ha podido determinar si los niveles de NDMA se encuentran por encima de los niveles aceptables de ingesta diaria (96 nanogramos en EEUU).
Por ahora a esperar y ver.

Debbie Koenig. FDA Investigating Metformin for Possible Carcinogen. Medscape News December 06, 2019

https://www.lavanguardia.com/vida/20191002/47772731755/sanidad-retira-farmacos-ranitidina-posible-carcinogeno.html

Bloomberg: "Diabetes Drugs Latest to Be Targeted for Carcinogen Scrutiny."

https://www.reuters.com/article/us-health-diabetes-fda/fda-probes-diabetes-drug-metformin-for-carcinogen-ndma-idUSKBN1Y92UN

Datos discordantes en la gangrena de Fournier y los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2.

Datos discordantes en la  gangrena de Fournier y los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2.

A principio de año hicimos un post que se hacía eco de una alerta importante, por su gravedad, aunque no por su frecuencia (realmente infrecuente), sobre la relación entre casos detectados de gangrena de Fournier (GF) y la utilización de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2).
Como señalamos se trata de un efecto secundario raro, pero muy grave. La GF es una patología extremadamente rara que afecta al 0,02% de los pacientes hospitalizados en EEUU.
Se trata de una fascitis necrotizante de la región perineal, perianal, y genital que puede afectar a la parte inferior del abdomen con una alta mortalidad (del 3 al 40% de los casos según las series). 
 Se conforma como una infección bacteriana mixta con diversos tipos de bacterias, sean aerobias o anaerobias. 
La GF, como en otros efectos secundarios en el paciente con diabetes (DM), la pancreatitis por ejemplo y los derivados incretínicos, son más frecuentes en los pacientes con DM2, de modo que no es fácil evaluar cuanto está relacionado con la enfermedad y cuanto con el fármaco en cuestión.
Al ser una complicación grave  los laboratorios que comercializan estas moléculas redactaron y difundieron  un comunicado advirtiendo de este riesgo. 
En este se advertía que si los pacientes en tratamiento con dichos fármacos experimentaban dolor intenso, aumento de la sensibilidad a la palpación, eritema o hinchazón en el área genital o perineal acompañado de fiebre o malestar general, debería recibir atención médica de inmediato.  Ante dicha sospecha se debería  interrumpir el tratamiento con los iSGLT2, prescribir antibióticos ad hoc y aplicar tratamiento quirúrgico si precisara.
El documento que hoy comentamos se trata de una nueva evaluación publicada en  Ann Intern Med el mayo pasado sobre el sistema de vigilancia de efectos adversos “U.S. Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System”  y comentarios al respecto de esta complicación recabados en medscape sobre los datos al respecto de los principales ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de estas sustancias realizados.
Entre marzo del 2013 y enero del 2019 se identificaron a 55 casos de GF en pacientes (33-87 años) en EEUU que estaban en tratamiento con iSGLT2 (39 varones y 16 mujeres). La FDA entre enero del 1984 y enero del 2019 había identificado otros 19 casos (42-79 años) de  GF en otros fármacos antidiabéticos (12 varones y 7 mujeres), 8 en metformina (MET), 6 en la insulina glargina,…
La GF se produjo entre los 5-49 días de iniciado el tratamiento con iSGLT2  y todos precisaron desbridamiento quirúrgico. Tres pacientes murieron.
Todo ello lleva a plantear problemas de causalidad, sesgos por falta de información, infrarregistro o sesgos de confusión por indicación... 
Así, el sistema de la FDA como todos los sistemas de vigilancia de efectos adversos, tiene muchas limitaciones debidas a la voluntariedad de la información recogida y que en la base de datos  no existe un denominador válido con el que comparar los datos, de modo que no se sabe cuántos pacientes tomaban los iSGLT2 entre el 2013-19 cuando se identificaron los 55 casos de GF.
En este caso se comparan 55 GF con iSGLT2 en 6 años frente a 19 casos con otros fármacos durante 35 años, lo que a simple vista sorprende aunque se desconozca el denominador.
Con todo, según leemos ni en el EMPA-REG, el CANVAS, o el CREDENCE se encontraron casos de GF; en total, en 21.563 pacientes estudiados no se manifestó ningún caso.
En sentido contrario, leemos como los datos mostrados de los casos de GF en el ECA DECLARE-TIMI 58 en la última reunión del American Diabetes Association (ADA), el primer ECA de los iSGLT2 finalizado tras las advertencias de la FDA al respecto y que obligó al etiquetado de estos fármacos es que se detectaron 6 casos de GF, de los cuales, 5 correspondieron al grupo placebo, lo que desmontaría la idea de que los iSGLT2, o al menos la dapagliflocina,  aumentan el riesgo de esta complicación.
Un tema del que debemos esperar más tiempo para hacernos una idea precisa.

Bersoff-Matcha SJ, Chamberlain C, Cao C, Kortepeter C, Chong WH. Fournier gangrene associated with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors. A review of spontaneous postmarketing cases. Ann Intern Med. 2019 May 7. [Epub ahead of print] 

Tricia Ward. Fournier Gangrene and Genitourinary Infections With SGLT2 Inhibitors: ADA 2019 Update. Medscape July 18, 2019

F. Perry Wilson. SGLT2, Fournier Gangrene Link Is 'Compelling'--What to Do?. Medscape  May 08, 2019

Relación entre la utilización de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 y la gangrena de Fournier

Relación entre la utilización de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 y la gangrena de Fournier

Un efecto secundario raro, pero grave, del tratamiento con los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) es la  gangrena de Fournier, una fascitis necrotizante de la región perineal, perianal, y genital que puede afectar a la parte inferior del abdomen con una alta mortalidad (del 3 al 40% de los casos según las series). Se trata de una infección bacteriana mixta con diversos tipos de bacterias, sean aerobias o anaerobias. 
Si bien es cierto que esta complicación se da con más frecuencia en los pacientes con diabetes (DM), los casos declarados apuntan a una relación con este tipo de fármacos.
Este efecto, dada su morbimortalidad, ha hecho que los laboratorios que comercializan estas moléculas redacten y difundan una carta advirtiendo de este riesgo. Los laboratorios que comercializan estas moléculas (canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, ertugliflozina) son AstraZeneca AB, Boehringer Ingelheim España S.A., Esteve Pharmaceuticals S.A., Lilly S.A., Janssen-Cilag, S.A. y Mundipharma S.L. Esta carta, a su vez ha  sido revisada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). 
En ella se advierte que la gangrena de Fournier es una infección rara pero grave y potencialmente mortal para el paciente y que la infección urogenital o el absceso perineal pueden preceder a la aparición de la fascitis necrotizante. Por lo que hay que advertir a los pacientes que busquen atención médica urgente si experimentan dolor intenso, aumento de la sensibilidad a la palpación, eritema o hinchazón en el área genital o perineal acompañado de fiebre o malestar general. 
A su vez si se tiene la sospecha de esta entidad se debe interrumpir el tratamiento con los iSGLT2 al tiempo que se prescribe el tratamiento ad hoc. Habitualmente antibióticos y/o desbridamiento quirúrgico.
Al parecer se modificaran las fichas técnicas de dichos medicamentos para incluir este grave e infrecuente efecto secundario.

https://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/cartas_segProfSani.htm

https://www.semergen.es/newsletter/docs/riesgoDeGangrenaDeFournierConiSGLT2.pdf?utm_campaign=newsletter-secretaria-ddl-islgt-2-21-de-enero-imprescindibles-y-socios&utm_medium=email&utm_source=mail-marketing

Nota posterior.- La difusión de esta carta que nos hicimos eco a partir de distintas sociedades científicas, en mi caso por la SEMERGEN  y SED daba a entender que había sido difundida por la  Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, sin embargo, este bloguero no ha sido capaz de encontrarla en la dirección que se adjuntaba de la AEMPS, así como tampoco la ha encontrado en la página de la EMA (European Medicines Agency). Si a esto le añadíamos que la carta no estaba firmada, no daba datos de los pacientes, ni número ni características, la primera impresión que tuvimos era que podía tratarse de una fake news. Sin embargo, a este bloguero le sonaba de haber leído sobre este raro efecto secundario hacía algún tiempo. Consultado la FDA, hemos encontrado que la U.S. Food and Drug Administration (FDA) alertó el 29 de agosto del 2018 al respecto de señalando que entre marzo del 2013 y mayo del 2018 se habían identificado 12 casos de gangrena de Fournier en pacientes que tomaban estos fármacos, cuando solo en 2017 se prescribieron estos fármacos a 1,7 millones de pacientes  en USA. En los pocos pacientes afectados esta complicación se presentó tanto en varones como en mujeres (habitualmente es enfermedad de varones), 7 varones y 5 mujeres. Todos ellos fueron hospitalizados y requirieron abordaje quirúrgico y uno falleció. En el mismo tiempo se identificaron 6 casos de esta complicación en pacientes con DM2 con otros fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI).

FDA warns about rare occurrences of a serious infection of the genital area with SGLT2 inhibitors for diabetes [8-29-2018] 

https://www.ema.europa.eu/

Los resultados finales del CANVAS y del CANVAS-R confirman el riesgo de amputación con la canagliflocina.

Los resultados finales del  CANVAS y del  CANVAS-R confirman el riesgo de amputación con la canagliflocina.

Siguen las malas noticias sobre la canagliflozina y justo antes de presentarse sus estudios de no inferioridad cardiovascular CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) y el  CANVAS-R (A Study of the Effects of Canagliflozin on Renal Endpoints in Adult Participants With Type 2 Diabetes Mellitus).
El año pasado ya nos hicimos eco de que la  European Medicines Agency (EMA) relacionaba a la canagliflozina con un cierto riesgo de amputaciones en los dedos de los pies. Eran datos del CANVAS, en aquel momento se determinó que la  incidencia de amputación de extremidades inferiores era de  7 por cada 1000 pacientes tomando la medicación durante un año (pacientes/año) en el grupo de canagliflozina 100 mg día, de 5 cada 1000 pacientes/año en el grupo de canagliflozina 300 mg, frente a los 3 cada 1000 pacientes/año en el grupo placebo (en ese momento las diferencias no eran estadísticamente significativas).
Comentamos como el comité PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) de la EMA solicitó al laboratorio que evaluara este riesgo en dicho estudio y que se evaluara esta circunstancia en los otros dos fármacos del grupo comercializados (dapagliflozina y empagliflozina).
La Food and Drug Administration (FDA) teniendo en cuenta los mismos datos también advirtió de esta posibilidad en mayo del año pasado, y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios también hizo lo propio.
Ahora, tras finalizar ambos estudios, el  CANVAS y el  CANVAS-R, se advierte por parte de la FDA de que existe el riesgo de amputaciones de las extremidades inferiores y en los pies en pacientes que recibieron canagliflocina con respecto a los que  aleatoriamente tomaron un placebo. Las amputaciones se produjeron mayoritariamente en los dedos y en la mitad del pie, aunque también hubo casos que implicaron la pierna, por debajo de la rodilla, e incluso ambas extremidades inferiores.
Los datos publicados del CANVAS muestran que 5,9 de cada 1.000 pacientes y año con canagliflocina presentaron estas complicaciones, frente a 2,8 de cada 1.000 pacientes del grupo placebo. Y en el CANVAS-R el riesgo de amputaciones fue el equivalente a 7,5 cada 1.000 pacientes tratados con canagliflocina frente a 4,2 cada 1.000 tratados con placebo.
Este hecho ha instado a la FDA a indicar estas advertencias (Boxed Warning) de manera más destacada en el etiquetado de los envases.
Se insta por tanto a extremar la revisión rutinaria de los pies con lo que detectar úlceras diabéticas y evitar las amputaciones. Por otro lado, si  existieran antecedentes de amputaciones previas, enfermedad arterial periférica, neuropatía, o úlceras diabéticas previas deberían ser especialmente vigilados. Sí existieran complicaciones derivadas en el pie diabético debería considerarse suspender el tratamiento con canagliflozina.
En el caso de producirse úlceras diabéticas, incremento del dolor en el pie, o infección, debe valorarse la interrupción del tratamiento.
El mecanismo por el que la canagliflocina incrementa el riesgo de amputación no queda aún claro.
Recordamos que el riesgo entre 1 y 10 por 1000 pacientes se catalogaría como “un efecto secundario infrecuente”, pero como comentamos,  suficiente frecuente para tenerlo en cuenta si el paciente presenta complicaciones de sus pies del tipo úlceras diabéticas o  infecciones.

FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)

 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/SGLT2_inhibitors_Canagliflozin_20/Recommendation_provided_by_Pharmacovigilance_Risk_Assessment_Committee/WC500221431.pdf

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. AEMPS.Nota informativa
CANAGLIFLOZINA Y RIESGO DE AMPUTACIÓN NO TRAUMÁTICA EN MIEMBROS INFERIORES. : 10 de febrero de 2017 

Sobre la posible miopatía relacionada con el uso de los inhibidores de los DPP-4

Sobre la posible miopatía relacionada con el uso de los inhibidores de los DPP-4

Continuamos hablando de los efectos secundarios de los nuevos fármacos.  En este caso, un efecto secundario controvertido en las estatinas que también al parecer se da en los inhibidores de los dipeptidil peptidasa -4 (inh DPP-4), dos fármacos que con frecuencia se encuentran prescritos al mismo tiempo en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2).
Los sistemas de farmacovigilancia dependientes de la European Medicines Agency (EMA) han advertido del posible riesgo de miopatía y de rabdomiolisis con la utilización de los inh DPP-4. Las advertencias ha surgido a partir de varios casos registrados de pacientes que utilizando inh DPP-4 también tenían prescritas las estatinas.  La interacción entre ambos fármacos podría ser la causa de dichos casos.
La preocupación proviene de la futura comercialización en diversos países de presentaciones con dosis fijas de ambos fármacos, de un inh de DPP-4 y de una estatina.
Este estudio evalúa la asociación entre la utilización de los inh DPP-4, solos o en asociación con las estatinas según los registros de comunicaciones espontáneas aportados de dos bases de datos de farmacovigilancia.
Los datos fueron aportados por la base Francesa de farmacovigilancia “French Base Nationalede Pharmacovigilance (BNPV)” y las comunicaciones aportadas por la base de farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud (OMS) entre los años 2009 y 2015.
Se identificaron todas las comunicaciones relacionadas con reacciones adversas a fármacos (RAF) de daño muscular bajo los términos estandarizados de RAF (“myopathy/ rhabdomyolysis”). Lo que más interesó fueron los RAF aparecidos en la asociación entre los inh DPP-4 y las estatinas con lo que investigar la posible interacción entre ambos tipos de fármacos.
Se hizo un análisis complementario considerando a otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI) que no fueran los inh DPP-4 o los fibratos. Se hizo un abordaje estadístico en base a una regresión logística calculando el riesgo en forma de odds ratio ajustado por edad y sexo, confrontando “casos/no casos”.
Según la base BNPV la utilización de inh de los DPP-4 sin estatinas y sin fibratos se asoció significativamente con casos de miopatía. En sentido contrario, no se registraron casos de miopatía con otros ADNI en las mismas condiciones.
Sorprendentemente la evaluación de la utilización concomitante de inh DPP-4 y estatinas mostró un incremento en los casos de miopatía, que mostraron menos casos que cuando se analizaron las estatinas únicamente, lo que no apoya la posible explicación de interacción entre ambos fármacos. En total se registraron 19 casos (edad media de 68 años y 57,9% mujeres) de RAF de miopatía con el uso concomitante de ambos fármacos (12 fueron graves y 4 se asociaron con insuficiencia renal). Los inh de los DPP-4 implicados fueron la sitagliptina con atorvastatina o con rosuvastatina.
En la base de farmacovigilancia de la OMS la utilización de inh DPP-4 también se asoció con el riesgo de miopatía en comparación con la utilización de otros ADNI, si que se encontraron pruebas de interacción entre ambas familias de fármacos.
Concluyen que según los datos provenientes de sistemas de farmacovigilancia (con todos sus sesgos y limitaciones por la comunicación espontánea de los casos) existiría un riesgo incrementado de miopatía con la utilización de los inh DPP-4 que no se dio en otros ADNI. Al mismo tiempo no se encontró una posible interacción entre estos fármacos y las estatinas. La importancia de estos datos es que provienen de dos bases de datos distintas.
La explicación sobre la posible toxicidad muscular de los inh DPP-4 al tener efectos pleiotrópicos y en la síntesis de los lípidos parecida a las estatinas y fibratos.


Labat V, Arnaud M, Miremont-Salamé G, Salvo F, Bégaud B, Pariente A. Risk of Myopathy Associated With DPP-4 Inhibitors in Combination With Statins: A Disproportionality Analysis Using Data From the WHO and French Spontaneous Reporting Databases. Diabetes Care. 2017 Mar;40(3):e27-e29. doi: 10.2337/dc16-1822. Epub 2016 Dec 20.

Siguen las advertencias sobre la canagliflocina y el posible riesgo de amputación

Siguen las advertencias sobre la canagliflocina y el posible riesgo de amputación

Hace algo menos de un año ya advertimos de una noticia de la European Medicines Agency (EMA) por la que se relacionaba a la canagliflozina con un cierto riesgo de amputaciones en los dedos de los pies. Se trataba de un comunicado de advertencia de la EMA sobre los datos proporcionados por un estudio, en ese momento aún no finalizado, el CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS), un estudio de no inferioridad cardiovascular (CV) de un  inhibidor del cotrasportador 2 de la bomba de sodio y glucosa (inh  SGLT2), la canagliflozina.
En aquel momento se determinó que la  incidencia de amputación de extremidades inferiores era de  7 por cada 1000 pacientes tomando la medicación durante un año (pacientes/año) en el grupo de canagliflozina 100 mg día, de 5 cada 1000 pacientes/año en el grupo de canagliflozina 300 mg, frente a los 3 cada 1000 pacientes/año en el grupo placebo (en ese momento las diferencias no eran estadísticamente significativas).
El comité PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) de la EMA solicitó al laboratorio que evaluara este riesgo en dicho estudio y que se evaluara esta circunstancia en los otros dos fármacos del grupo comercializados (dapagliflozina y empagliflozina).
A partir de estas advertencias se instaba a extremar la revisión rutinaria de los pies con lo que detectar úlceras diabéticas con lo que evitar ulteriores  complicaciones, al tiempo que sí existieran antecedentes de amputaciones previas deberían ser especialmente vigilados y sí existieran complicaciones derivadas de su pie diabético debería considerarse suspender el tratamiento con canagliflozina.  
En esta última advertencia de la PRAC abunda sobre lo mismo, advirtiendo que la canagliflozina puede aumentar el riesgo de amputación de los dedos del pie y que este riesgo podría ser común a los otros fármacos de la misma familia, aunque hasta el momento no se ha observado en la dapagliflocina ni en la empagliflocina.
El mecanismo por el que la canagliflocina aumentaría el riesgo de amputación no queda aún claro.
En este momento se está a la espera de los datos proporcionados por los distintos estudios de estas tres moléculas, lo que no quita que se advierta de esta posibilidad, manteniéndose las mismas precauciones para todo el grupo que hemos detallado anteriormente.
Este riesgo habida cuenta que se da entre 1 y 10 por 1000 pacientes se catalogaría como “un efecto secundario infrecuente” pero suficiente frecuente para tenerlo en cuenta si el paciente presenta complicaciones de sus pies del tipo úlceras diabéticas o  infecciones.  
La Food and Drug Administration (FDA) teniendo en cuenta los mismos datos, también advirtió de esta posibilidad en mayo del año pasado.
A su vez, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios también se ha hecho eco de esta alerta.
Por el momento nada nuevo.

 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/SGLT2_inhibitors_Canagliflozin_20/Recommendation_provided_by_Pharmacovigilance_Risk_Assessment_Committee/WC500221431.pdf

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. AEMPS.Nota informativa
CANAGLIFLOZINA Y RIESGO DE AMPUTACIÓN NO TRAUMÁTICA EN MIEMBROS INFERIORES. : 10 de febrero de 2017 

Efectos de la alogliptina sobre la mortalidad, más datos del EXAMINE

Efectos de la alogliptina sobre la mortalidad, más  datos del EXAMINE

Hace algún tiempo comentamos la última advertencia de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) en la actualización del etiquetado de los envases con  Saxagliptina y la Alogliptina en EEUU  por motivos de seguridad. En el caso de la alogliptina, con el estudio Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE) en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV) que habían padecido un síndrome coronario agudo (SCA) reciente, la hazard ratio (HR) fue del 0,96 (límite superior del IC 95%, 1,16;  p inferior a 0,001 para no inferioridad) para el objetivo primario de no inferioridad de evento cardiovascular (ECV). Lo que en principio la hacían ser una molécula segura. 
En la revisión de la FDA mostró que el 3,9% de los que recibieron alogliptina  fueron ingresados por insuficiencia cardíaca (IC) frente al 3,3% del grupo placebo. O lo que es lo mismo,  39  de cada 1.000 pacientes frente a  33 de cada 1000 del grupo placebo, puntualizan. Poco, pero al parecer suficiente para este organismo, para insistir en el etiquetado del producto. 
La FDA recomienda interrumpir la medicación que contenga saxagliptina o alogliptina de aquellos pacientes que fruto de su tratamiento antidiabético desarrollen una IC.
El  EXAMINE, como recuerdan, era un estudio de no inferioridad cardiovascular realizado a instancias de la FDA en 5380 pacientes  con diabetes tipo 2 (DM2) aleatorizados a recibir alogliptina (2701) o placebo (2679) dentro de los 15-90 días de haber padecido un SCA. Lo que los hacía pacientes de muy alto RCV. En el período estudiado se produjeron 326 defunciones.
En el posthoc comentado, y publicado este último mes en Diabetes Care, las tasas de muerte cardiovascular (MCV) fueron de 4,1% para el grupo de la alogliptina y de 4,9% para el grupo placebo, o sea una tasa de riesgo, hazard ratio (HR) de 0,85 (IC 95% 0,66 -1,10), en un seguimiento medio de 18,8 meses. 
Un total de 736 pacientes (13,7%) tuvieron un evento cardiovascular (ECV) no fatal (5,6% infarto de miocardio -IAM-, 1,1% accidente vásculocerebral -AVC-, 3,0% hospitalización por IC, y  3,8% hospitalización por angina inestable -HAI-. En comparación con los pacientes que no presentaron un ECV no fatal  (4.644, o  un 86,3%), el HR de muerte fue de 3,12 tras el IAM  (IC 95% 2,13- 4,58; p  inferior a  0,0001), de  4,96 tras IC (IC 95% 3,29- 7,47; p inferior a 0,0001), de 3, 08 tras el AVC (IC 95% 1,29-7,37; p= 0,011), y de  1,66 tras la HAI (IC 95% 0,81-3,37; p = 0,164).
Las tasas de mortalidad tras los ECV no fatales fueron comparables entre la alogliptina y el placebo.
Según este posthoc concluyen que en pacientes con DM2 con un SCA reciente el riesgo de MCC y de MCV fueron similares entre los grupos de alogliptina o placebo, pero fue más alto tras una postaleatorización en ECV no fatales, particularmente cuando se hubiera padecido una  IC, algo menos si se había padecido una AVC, y tras ella el haber tenido un IAM, cuando se la comparaba con aquellos que no ha sufrido un ECV. No hubo diferencias en MCV en paciente hospitalizados con IC fueran del grupo placebo o de la aloglitpina. 

-White WB, Kupfer S, Zannad F, Mehta CR, Wilson CA, Lei L, Bakris GL, et al; EXAMINE Investigators. Cardiovascular Mortality in Patients With Type 2 Diabetes and Recent Acute Coronary Syndromes From the EXAMINE Trial.
Diabetes Care. 2016 Jul;39(7):1267-73. doi: 10.2337/dc16-0303. Epub 2016 Jun 11.

-U.S. Food and Drug Administration. Diabetes Medications Containing Saxagliptin and Alogliptin: Drug Safety Communication - Risk of Heart Failure.

-White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; the EXAMINE Investigators.  Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]

Del EMPA-REG OUTCOME a los efectos beneficiosos o adversos de los inhibidores de los SGLT-2 a nivel renal.

Del  EMPA-REG OUTCOME a los efectos beneficiosos o adversos de los  inhibidores de los  SGLT-2 a nivel renal.

La empagliflocina en el  EMPA-REG OUTCOME está dando mucho de sí. Sus espectaculares resultados y su aún incierto mecanismo de acción han hecho escribir ríos de tinta. Siendo un antidiabético oral perteneciente a la familia de fármacos inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (inh SGLT-2), es el único que ha demostrado, hasta el momento, sus propiedades preventivas en pacientes de alto riesgo cardiovascular, como comentamos. El EMPA-REG OUTCOME es un estudio de no inferioridad cardiovascular frente a placebo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con eventos cardiovasculares -ECV- previos. El objetivo primario compuesto englobó a la muerte de origen cardiovascular (MCV), el infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, y el accidente vásculo cerebral (AVC) no fatal, y como objetivo secundario la hospitalización por angina inestable. Se estudiaron  a 7.020 pacientes con DM2 durante  3,1 años de media, cumpliéndose el objetivo primario  en 490 de los 4.687 pacientes (10,5%) en el grupo de empagliflocina y en 282 de los 2.333 pacientes (12,1%) en el del grupo placebo, siendo el hazard ratio (HR) en el grupo de la  empagliflocina de  0,86 (IC 95%  0,74 a 0,99; p 0,04). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre las tasas de IAM o AVC, aunque si menos tasas de MCV 3,7% con la empagliflocina frente a  5,9% con respecto al grupo placebo. Posiblemente debido a que hubo una reducción del  35% del riesgo relativo -RR- de hospitalización por insuficiencia cardíaca  (2,7%  frente a 4,1%).  También se constató una reducción de la mortalidad por cualquier causa (MCC) (de 5,7% frente a 8,3%, respectivamente o una reducción del RR del 32%).
Sin embargo, el tema que de alguna manera ha sorprendido, es el del comportamiento de esta sustancia en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Una patología que afecta a 1 de cada tres pacientes con DM2, y en la que el control intensivo glucémico ha mostrado en general mejoría en los marcadores intermedios pero faltan aún hoy evidencias rotundas sobre su efectividad sobre la complicaciones renales  a largo plazo. 
La efectividad de los  inh SGLT-2, al reducir la absorción renal de glucosa aumentando la secreción de ésta en la orina, estaría a priori influenciada por la función renal. Es conocido que la empagliflocina, por su parte, es efectiva en estadios 2º o 3º de ERC, disminuyendo el peso corporal, la presión arterial (PA) sin incrementar la frecuencia cardíaca. A su vez se ha demostrado que reduce, al igual que los inhibidores del eje renina-angiotensina-aldosterona, la presión intraglomerular, mejora la hiperfiltración, en los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1). Sus efectos sobre los resultados renales a largo plazo son desconocidos, de ahí la importancia de conocer cuáles son los efectos a nivel microvascular renal de este fármaco en el estudio  EMPA-REG OUTCOME.
En este estudio la población estudiada al margen de presentar ECV previos tenían un filtrado glomerular estimado (FGe) de al menos 30 ml/minuto/1,73 m2.
El objetivo microvascular renal consistió en la incidencia del empeoramiento de la nefropatía, definido como la progresión a macroalbuminuria (albumina/creatinina superior a 300 mg), o a duplicar los valores de creatinina sérica acompañado de una FGe ≤45 ml/minuto/1,73 m2, la  iniciación de tratamiento sustitutivo -diálisis- o el fallecimiento debido a enfermedad renal. 
Según el  EMPA-REG OUTCOME la incidencia de empeoramiento de la nefropatía ocurrió en 525 de 4124 pacientes (12,7%) en el grupo de la empagliflocina frente a 388 de 2016 (18,8%)  del grupo placebo, siendo el HR de 0,61 (IC 95% 0,53-0,70; p inferior a 0,001), o una reducción del 39%. La progresión de la macroalbuminuria ocurrió en 459 de 4091 pacientes (11,2%) en el grupo de la empagliflocina y en 330 de 2033 (16,2%) en el grupo placebo, lo que supuso una reducción del RR del 38%.
Los niveles de creatinina se duplicaron en 70 de los 4645 pacientes (1,5%) del grupo de empagliflocina y en 60 de 2323 (2,6%) del grupo placebo suponiendo una reducción significativa del riesgo relativo (RR) del 44%.
En cuanto al tratamiento sustitutivo renal (diálisis) se inició en 13 de 4687 (0,3%) pacientes del grupo de empagliflocina y en 14 de 2333 pacientes (0,6%) del grupo placebo, representando 55% de reducción del RR.
No se encontró diferencias significativas entre los grupos en las tasas de incidencia de albuminuria.
El perfil de eventos adversos relativos a la empagliflocina en pacientes del  EMPA-REG OUTCOME con ERC desde el inicio fue parecido al encontrado con el total de la población estudiada. 
Concluyen, que en pacientes con DM2 con alto RCV la utilización de empagliflocina cuando se añade al tratamiento antidiabético habitual, se asocia con una evolución de la ERC más lenta con menores tasas de eventos renales que el placebo.
Con todo, no todo son buenas noticias, pues se produjeron tres muertes relacionadas con la ERC en el grupo de la empagliflocina (0,1%) y ninguno en el grupo placebo, aun no siendo significativas.
 Recientemente la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha alertado sobre el riesgo de daño renal agudo (hospitalización y dialisis) en 101  pacientes con DM2 que utilizaban  canagliflocina (73 pacientes)  o dapagliflocina (28 pacientes), pero no empagliflocina,  lo que ha hecho revisar las advertencias que figuran en el etiquetado de estos fármacos. 
Advierten sobre la aparición de síntomas como anuria, oliguria, edemas en extremidades inferiores...en los pacientes, y en los médicos a ser especialmente cuidadosos en su prescripción en pacientes con ERC, IC, con la utilización concomitante de otros fármacos como diuréticos, IECA, ARA2, o antiinflamatorios no esteroideos. Se recomienda evaluar la función renal al iniciar estos tratamientos y monitorizar ésta regularmente, pues la mitad de los casos registrados se produjeron dentro el primer mes de iniciar el tratamiento. En el caso de empeoramiento retirar estos fármacos, pues la mayoría de los pacientes mejoraron tras la suspensión de los mismos. Las advertencias se han hecho por el momento únicamente en la  canagliflocina o la dapagliflocina, no en la empagliflocina. 

Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B; EMPA-REG OUTCOME Investigators.
Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 14. [Epub ahead of print]

Ingelfinger JR, Rosen CJ. Cardiac and Renovascular Complications in Type 2 Diabetes - Is There Hope? N Engl J Med. 2016 Jun 14. [Epub ahead of print]

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens kidney warnings for diabetes medicines canagliflozin (Invokana, Invokamet) and dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR)
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm505860.htm

La canagliflozina y el riesgo de amputaciones en los dedos de los pies

La canagliflozina y el riesgo de amputaciones en los dedos de los pies

La European Medicines Agency (EMA) acaba de lanzar un comunicado de advertencia sobre un efecto adverso sorprendente detectado en el estudio no finalizado  CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS) de no inferioridad y prevención cardiovascular (CV) en pacientes de alto riesgo CV  en el fármaco inhibidor cotrasportador 2 de la bomba de sodio y glucosa (inh  SGLT2), canagliflozina, y es que aumenta el riesgo de amputaciones en los dedos de los pies. En el  estudio CANVAS participan 4.300 pacientes durante un seguimiento medio de 4,5 años (finaliza en el 2017). El CANVAS-R es un estudio sobre los efectos de la  canagliflozina sobre objetivos renales que se está realizando con una población parecida a la del CANVAS (lleva 0,75 años de seguimiento).
La posibilidad de que incremente el riesgo de amputaciones de extremidades inferiores (EEII) no ha sido confirmada, leemos.  Así, la incidencia de amputación de extremidades inferiores hasta este momento es de 7 por cada 1000 pacientes tomando la medicación durante un año (pacientes/año) en el grupo de canagliflozina 100 mg día y de 5 cada 1000 pacientes/año en el grupo de canagliflozina 300 mg, comparado con 3 cada 1000 pacientes/año en el grupo placebo (diferencias no estadísticamente significativas). A este respecto, el comité PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) de la EMA ha solicitado del laboratorio fabricante evaluar si la canagliflozina puede causar incremento de las amputaciones de EEII.  Del mismo modo, ha solicitado información sobre este efecto adverso en el resto de fármacos antidiabéticos inhibidores de la SGLT-2 (dapagliflozina y empagliflozina).
En 12 estudios previos con canagliflozina no se observó este efecto adverso, señalan. Hay que remarcar que tanto el estudio CANVAS-R como el estudio CANVAS están realizados sobre pacientes de alto riesgo cardiovascular y posible arteriopatía periférica.
Por ello se nos insta a extremar la revisión rutinaria de los pies con los que detectar úlceras diabéticas que sean susceptibles de ser tratadas evitando la infección y la ulterior complicación. Aquellos pacientes con antecedentes de amputaciones previas deben ser especialmente vigilados. En este aspecto, en aquellos pacientes que pudieran tener complicaciones derivadas de su pie diabético debería considerarse suspender el tratamiento con canagliflozina.  
Tanto el CANVAS como el CANVAS-R no han sido suspendidos.

Lisa Nainggolan. EMA Probes Link With Diabetes Drug Canagliflozin, Toe Amputation. Medscape. April 15, 2016.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Canagliflozin_20/Procedure_started/WC500204901.pdf

Nuevas recomendaciones para la prescripción de la metformina por la FDA

Nuevas recomendaciones para la prescripción de la metformina por la FDA

Mucho hemos hablado de la metformina (MET) y de sus efectos y riesgos en pacientes afectos de enfermedad renal crónica (ERC). Lo evidente a nivel de estudios poblacionales ha hecho que la U.S. Food and Drug Administration (FDA) lo traslade como recomendaciones en todas las presentaciones farmacéuticas que lleven este principio activo. Las recomendaciones hasta este momento, y en contra de las más recientes evidencias, advertían de no utilizar la MET en personas con diabetes tipo 2 (DM2) en los que la función renal estuviera afectada, por riesgo, entre otros  de presentar acidosis láctica. Sin embargo, como hemos visto, y la FDA se hace eco  este riesgo de la MET en la insuficiencia renal crónica leve o moderada es muy pequeño y semejante a otros antidiabéticos orales, lo que hace que se pueda prescribir la MET en individuos con IRC en estos estadios, lo que obliga para su prescripción a la determinación de la función renal (la tasa estimada de filtración glomerular, eFG). En este sentido la prescripción de MET estaría contraindicada por debajo de una eFG de 30 ml/minuto/1,73 m2  A su vez no se recomienda iniciar un tratamiento con MET con eFG entre 30-45 ml/minuto/1,73 m2   Se debería determinar la función renal al menos una vez cada año si se toma MET, y más frecuentemente si existe riesgo de deterioro de la función renal, como en ancianos. Si se está tomando MET y la eFG cae por debajo de 45 ml/minuto/1,73 m2 habrá que evaluar el riesgo/beneficio de continuar con el tratamiento.
Esto obliga a cambios en la información que los prospectos de dichas presentaciones farmacéuticas

 FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function

Parker Brown. FDA OKs Metformin Drugs for Patients With Kidney Impairment. MedPage Today

Nueva advertencia de la FDA sobre la saxagliptina y alogliptina

Nueva advertencia de la FDA sobre la saxagliptina y alogliptina

Hace alrededor de un año que nos hicimos eco de la decisión de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) que instaba a las compañías fabricantes de la Saxagliptina y la Alogliptina en EEUU a actualizar el etiquetado de estos fármacos por motivos de seguridad. Según los datos que disponía este organismo la  saxagliptina podría estar asociada con un incremento en las tasas de muerte por cualquier causa (MCC). Estas conclusiones provenían de reanálisis del SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus), estudio realizado  con 16.492 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que mostró que la saxogliptina no era inferior al placebo en la producción de eventos cardiovasculares (ECV) en pacientes de alto riesgo cardiovascular, pero hubo más ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) (3,5% vs. 2,8%; hazard ratio (HR) 1,27; IC 95% 1,07 -1,51; P = 0,007). O, lo que es lo mismo, 35 de cada 1000 pacientes de saxagliptina frente a 28 de 1000 del grupo placebo, puntualizan en el último documento. 
Por otro lado, como hemos visto en otros post, el Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE) con la alogliptina en individuos que habían padecido un síndrome coronario agudo reciente mostró un HR del 0,96 (límite superior del IC 95%,  1,16  P inferior a 0,001 para no inferioridad) para el objetivo primario de no inferioridad de ECV. En este ensayo, si bien inicialmente el riesgo de IC quedó en interrogante,  esta revisión posterior de la FDA señala que 3,9% de los que recibieron alogliptina  fueron ingresados por IC frente al 3,3% del grupo placebo. O lo que es lo mismo,  39  de cada 1.000 pacientes frente a  33 de cada 1000 del grupo placebo, puntualizan. Poco,  pero al parecer suficiente para este organismo. 
Una nueva comunicación de este organismo fechada ayer (05-04-2016), y actualización de otras anteriores (11/02/2014), advierte nuevamente sobre añadir estas advertencias en el etiquetaje en los prospectos de esta sustancias en relación a este efecto adverso, sobre todo en pacientes afectos de enfermedad cardíaca o renal. 
Este organismo recomienda interrumpir la medicación que contenga saxagliptina o alogliptina de aquellos pacientes que fruto de su tratamiento antidiabético desarrollen una IC. En estos casos mejor utilizar otros fármacos antidiabéticos.

**U.S. Food and Drug Administration. Diabetes Medications Containing Saxagliptin and Alogliptin: Drug Safety Communication - Risk of Heart Failure.

**Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]


**White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; the EXAMINE Investigators.  Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]

Actualización de los riesgos de cetoacidosis diabética de los inhibidores de la SGLT2 por los laboratorios fabricantes

Actualización de los riesgos de cetoacidosis diabética de los inhibidores de la SGLT2 por  los laboratorios fabricantes

Durante el año pasado (2015) hicimos diversas referencias a los riesgos de cetoacidosis diabética, en los pacientes tratados con inhibidores de la SGLT2 (canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) en diabetes tipo 2 (DM2). Los diversos organismos, como la Food and Drug Administration (FDA), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) así como los diversos laboratorios fabricantes de estas moléculas han alertado sobre ello.  
El 14 de marzo recibimos de la Sociedad Española de Diabetes (SED) una carta remitida por los laboratorios AstraZeneca, Boehringer Ingelheim y Janssen-Cilag S.A., relativa a la  “Actualización de las recomendaciones sobre el riesgo de cetoacidosis diabética durante el tratamiento con inhibidores de SGLT2: INVOKANA (canagliflozina), VOKANAMET (canagliflozin/metformina), FORXIGA (dapagliflozina), XIGDUO (dapagliflozina/metformina), JARDIANCE (empagliflozina), SYNJARDY (empagliflozina/metformina)”, que ha sido revisada por la AEMPS, y disponible en la web de dicho organismo.  En ella se nos informa de los resultados de una evaluación por parte de la EMA del riesgo de cetoacidosis diabética durante el tratamiento con inhibidores de SGLT2. (Transcribimos parte de la misma).
“Se han notificado casos de cetoacidosis diabética, con frecuencia rara pero graves, algunos de ellos con riesgo para la vida y mortales, en pacientes en tratamiento con inhibidores de SGLT2 para DM2. En algunos de estos casos, el cuadro observado fue atípico, con tan sólo un aumento moderado de los niveles de glucosa en sangre. 
Este cuadro atípico de cetoacidosis diabética en los pacientes con diabetes podría retrasar el diagnóstico y su tratamiento.
Resumen de las recomendaciones actualizadas

• Se debe considerar el riesgo de cetoacidosis diabética ante la aparición de síntomas no específicos como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, cansancio inusual o somnolencia. Los prescriptores deben informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de la acidosis metabólica e indicarles que busquen atención médica inmediatamente si los presentan.
• En pacientes con sospecha o diagnóstico de cetoacidosis diabética, el tratamiento con inhibidores de SGLT2 debe interrumpirse inmediatamente.
• No se recomienda el restablecimiento del tratamiento con inhibidores de SGLT2 en pacientes que hayan experimentado previamente cetoacidosis diabética a menos que se haya identificado y resuelto claramente otro factor desencadenante.
• Se debería interrumpir el tratamiento en pacientes que hayan sido hospitalizados para procedimientos de cirugía mayor o enfermedades agudas graves. En ambos casos, el tratamiento con inhibidores de SGLT2 podría restablecerse una vez que la enfermedad del paciente se haya resuelto.

Información adicional sobre el asunto de seguridad y las recomendaciones 

La mayoría de las notificaciones de cetoacidosis diabética en pacientes tratados con inhibidores de SGLT2 requirieron hospitalización. De los casos notificados hasta la fecha, muchos de ellos han ocurrido durante los dos primeros meses de tratamiento. En algunos casos, justo antes o simultáneamente a la presentación de la cetoacidosis, los pacientes sufrían deshidratación, disminución de la ingesta de alimentos, pérdida de peso, infección, cirugía, vómitos, una disminución de la dosis de insulina o un mal control de su diabetes en términos generales. En un cierto número de casos se notificó valores de glucemia moderadamente aumentados de forma atípica o valores de glucemia por debajo de 14 mmol/l (250 mg/dl), mientras que en un caso se comunicó hipoglucemia. También se han notificado casos que ocurrieron al poco tiempo de la interrupción del tratamiento con inhibidores de SGLT2.
No se ha establecido el mecanismo subyacente de la cetoacidosis diabética asociada a los inhibidores de SGLT2. La cetoacidosis diabética ocurre normalmente cuando los niveles de insulina son muy bajos. La cetoacidosis diabética ocurre más frecuentemente en pacientes con diabetes tipo 1 y se acompaña normalmente con niveles de glucosa en sangre elevados (mayor de 14 mmol/l; 250 mg/dl). No obstante, los casos descritos anteriormente se refieren a pacientes con DM2  y en un número de casos los niveles de glucosa en sangre sólo se encontraban ligeramente aumentados, en contrapunto a los casos típicos de cetoacidosis diabética.

Recomendaciones adicionales:
Antes del inicio del tratamiento con inhibidores de SGLT2, se deberán considerar los factores en la historia clínica del paciente que pueden predisponer a la cetoacidosis. Estos factores incluyen:

• Reserva baja de células beta funcionales (por ejemplo: pacientes con DM2 con péptido-C disminuido, enfermedad autoinmune latente del adulto (LADA) o pacientes con antecedentes de pancreatitis)
• Condiciones que conducen a la ingesta restringida de alimentos o deshidratación grave
• Reducción súbita de insulina
• Aumento de las necesidades de insulina debido a una enfermedad médica aguda
• Cirugía.
• Abuso de alcohol.
Los inhibidores de SGLT2 deberán utilizarse con precaución en estos pacientes. Además, se deberá informar al paciente de los factores de riesgo mencionados.
Una proporción considerable de estos casos ocurrieron en pacientes diabéticos tipo 1 (DM1), uso fuera de indicación. Se recuerda a los prescriptores que la DM1 no es una indicación aprobada para los inhibidores de SGLT2. En base a datos clínicos limitados, la cetoacidosis parece ocurrir de forma frecuente en pacientes con DM1.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Se recuerda a los profesionales sanitarios la importancia de continuar notificando las sospechas de reacciones adversas a medicamentos (RAM) de acuerdo con la legislación vigente en materia de Fármacovigilancia, usando el portal www.notificaram.es.  Adicionalmente también pueden notificarlas a los laboratorios titulares de la autorización de comercialización del medicamento sospechoso en los departamentos de Farmacovigilancia”   de cada uno de estos que se adjuntan en la carta.


http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/cartas_segProfSani.htm

La FDA advierte que el uso de inhibidores del SGLT2 puede provocar acetoacidosis

La FDA advierte que el uso de inhibidores del SGLT2 puede provocar cetoacidosis

La U.S. Food and Drug Administration (FDA) nos vuelve a advertir (como comentamos en otro post en mayo), como así lo hizo la European Medicines Agency (EMA) y los distintos laboratorios,  sobre el riesgo de acetoacidosis y de infecciones urinarias graves que tienen los fármacos antidiabéticos orales inhibidores de los cotrasportadores-2 de los canales de sodio-glucosa del túbulo renal  (inh SGLT2). En este caso de la FDA se trata de una revisión del etiquetaje de los distintos fármacos comercializados (canagliflozina, dapagliflozina, y empagliflozina) obligando advertir de estos efectos secundarios en el medicamento comercializado. 
Los inh SGLT-2 han sido autorizados por la FDA en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), su utilización en pacientes con diabetes tipo 1(DM1) no ha sido establecida y la FDA no ha aprobado su utilización en este tipo de pacientes.
Advierten a los pacientes a tomar en consideración que si presentan algún síntoma de cetoacidosis (alteración respiratoria, náuseas, vómitos, dolor abdominal, confusión mental, astenia o somnolencia no explicada…)  acudan a algún servicio sanitario para ser atendidos. Si se confirma la cetoacidosis se debe actuar en consecuencia y retirar los inh SGLT-2.
Se debe ser cauto cuando existen factores desencadenantes de acetoacidosis, como enfermedad aguda (infecciones), falta de ingesta de alimentos o de fluidos y cuando se ha disminuido la dosis de insulina en el paciente con DM2….

-FDA Drug Safety Communication: FDA warns that SGLT2 inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too much acid in the blood

En español:  http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm447209.htm

-FDA-La FDA advierte que el uso de inhibidores del SGLT2 para la diabetes puede provocar una grave concentración de ácido en la sangre- [05-15-2015]

Los inhibidores de los dipeptidil peptidasa-4 pueden producir dolor articular

Los  inhibidores de los dipeptidil peptidasa-4 pueden producir dolor articular

Hace escasos días la United.States. Food and Drug Administration (FDA) advirtió, según la información recogida por sus sistema de recogida de efectos adversos,  FDA Adverse Event Reporting System (FAERS),   que los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4) podrían causar dolores articulares que pueden llegar a ser importantes e incluso incapacitantes, lo que ha obligado a introducir este riesgo en las especificaciones (ficha técnica) de este tipo de antidiabéticos orales en USA. Registros españoles han detectado también este mismo efecto secundario (Tarapués M et al).
Los casos declarados han presentado síntomas desde un día a años del inicio con los inh DPP-4. Tras la interrupción de la ingesta de estos fármacos la sintomatología se solucionó, por lo general, en menos de un mes. Del mismo modo, tras la reintroducción de estos fármacos, sea el mismo u otro distinto, la sintomatología recurrió, según leemos. 
Esto no quiere decir que se deba interrumpir el tratamiento con este tipo de fármacos pero sí que se debe tener en cuenta y advertirlo a los pacientes por si esta sintomatología apareciera . En el caso que existiera un dolor articular importante y continuado sin causa aparente podría intentar suspenderse esta medicación.
Con todo, observamos que este efecto secundario ya había sido notificado en los ensayos clínicos de  algunos de los inh DPP-4 y que figura en la ficha técnica del producto en España. O sea no sería nada nuevo.

FDA Drug Safety Communication: FDA warns that DPP-4 inhibitors for type 2 diabetes may cause severe joint pain 

Tarapués M, Cereza G, Figueras A.  Association of musculoskeletal complaints and gliptin use: review of spontaneous reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Oct;22(10):1115-8. doi: 10.1002/pds.3503. Epub 2013 Aug 19.

Comunicación de los laboratorios fabricantes de los inhibidores de los SGLT-2 a los sanitarios.

Comunicación de los laboratorios fabricantes de los inhibidores de los SGLT-2 a los sanitarios.

En el seguimiento del asunto que comentamos, sobre el riesgo de cetoacidosis diabética en los pacientes con diabetes (DM) que están utilizando los fármacos antidiabéticos de la familia de los inhibidores del cotransportador 2 de sodio y glucosa (SGLT2), y sobre el que se pronunció la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la Agencia Española de Medicamentos y Productos  Sanitarios (AEMPS), nos ha llegado la noticia (a través de la Sociedad Española de Diabetes) de que   los laboratorios fabricantes de  la canagliflozina, la dapagliflozina ,  la empagliflozina y la combinación de dapagliflozina/metformina, han publicado una carta aclaratoria en la que muestran lo conocido hasta el momento de este  problema.
•”Se han notificado casos graves de cetoacidosis diabética, algunos de ellos con riesgo para la vida del paciente, en pacientes tratados con inhibidores de la SGLT2 (canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) en diabetes tipo 2.
• En algunos de estos casos, la presentación de la misma fue atípica, con tan sólo un aumento moderado de la glucemia. Esta presentación atípica de cetoacidosis diabética podría retrasar su diagnóstico y tratamiento.
• Con objeto de prevenir un retraso en el diagnóstico y tratamiento, se deben determinar los cuerpos cetónicos en pacientes en tratamiento con inhibidores de la SGLT2 cuando presenten síntomas de acidosis.
• También se han notificado casos de cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes tipo 1 tratados con inhibidores de la SGLT2. Se recuerda a los prescriptores que no está autorizado el tratamiento de la diabetes tipo 1 con esta clase terapéutica.”
Recomendando que:
“Se debe informar a los pacientes de los signos y síntomas de la acidosis metabólica (tales como nauseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, cansancio inusual y somnolencia) y aconsejarles acudir inmediatamente al servicio médico si desarrollan tales signos y síntomas.
Se recomienda evaluar la presencia de cetoacidosis en los pacientes que tomen inhibidores de la SGLT2 cuando presenten signos o síntomas de acidosis metabólica con objeto de prevenir un retraso en el diagnóstico y tratamiento del paciente. Si se sospechase cetoacidosis, el tratamiento con inhibidores de la SGLT2 debe suspenderse.
Si se confirmase cetoacidosis, se deberán tomar medidas apropiadas para corregirla y monitorizar los niveles de glucosa.”
Se recuerda a los profesionales sanitarios la importancia de continuar notificando las sospechas de reacciones adversas al Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente mediante la tarjeta amarilla o a través del formulario electrónico disponible en https://www.notificaRAM.es
Del mismo modo, se pueden notificar a los laboratorios titulares de la autorización de comercialización del medicamento sospechoso a través de los departamentos de Farmacovigilancia que se adjuntan en el documento.

http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/cartas_segProfSani.htm

La European Medicines Agency (EMA) también ha empezado a revisar a los inhibidores de los co-trasportadores SGLT-2

La European Medicines Agency (EMA) también ha empezado a revisar a los inhibidores de los co-trasportadores SGLT-2

Hace escasos días anunciamos como Food and Drug Administration (FDA) advertía sobre la posible relación entre la cetoacidosis diabética y el consumo de los fármacos antidiabéticos los  inhibidores de los co-trasportadores-2 de la bomba de sodio-glucosa renal  (inh SGLT-2). Este organismo instaba a investigar si estos fármacos podrían elevar los niveles de ácidos en la sangre hasta un punto de poder ser peligrosos y tener que advertir de estos riesgos a los consumidores. Todo ello se basaba en pequeños estudios presentados en la reunión anual de los American Association of Clinical Endocrinologists en EEUU y en  los 20 casos de cetoacidosis acumulados en la base de datos de la FDA entre marzo del 2013 y junio del 2014.
Ahora nos enteramos que la  European Medicines Agency (EMA) también ha empezado a revisar a los inh SGLT-2 con los que evaluar este nuevo riesgo. Este organismo señala que lleva documentados 101 casos de cetoacidosis diabética hasta el 19 de mayo de este año relacionados con estos fármacos. La diferencia con los casos habituales de cetoacidosis que se dan pacientes con hiperglucemia marcada, es que en algunos de estos casos con los inh GLT-2 los niveles de glucemia solo estaban ligeramente elevados, lo que podría demorar peligrosamente el diagnóstico. Se podría presentar, por tanto, como una cetoacidosis euglucémica de escasa sintomatología. Aunque los datos disponibles son muy escasos se deben tener en  cuenta esta posible complicación del tratamiento, señalan.
De modo que, como comentamos,  ante síntomas como alteración o dificultad respiratoria, náuseas, vómitos, dolor abdominal, confusión, astenia no explicada o somnolencia se recomienda suspender la ingesta de los inh GLT-2 y evaluar analíticamente los cuerpos cetónicos a los pacientes.
La AEMPS española recomienda informar a los pacientes de este riesgo potencial y de su sintomatología, indicándoles que acudan al médico en el caso de que estos síntomas se presenten.
Cabría ser muy prudentes con la utilización de los  inh GLT-2 en los casos de enfermedades intercurrentes (infecciones, traumatismos, deshidratación, pérdida de peso, reducción de las dosis de insulina, alcoholismo…), situaciones  en las que ya de por sí el riesgo de acidosis está aumentado.

-Lisa Nainggolan. EMA to Review Diabetic Ketoacidosis Risk With SGLT2 Inhibitors. June 12, 2015. Medscape

-Review of diabetes medicines called SGLT2 inhibitors started Risk of diabetic ketoacidosis to be examined.EMA/390062/2015-12 June 2015

AEMPS-RIESGO DE CETOACIDOSIS DIABÉTICA ASOCIADA AL USO DE CANAGLIFLOZINA, DAPAGLIFLOZINA Y EMPAGLIFLOZINA

-FDA Drug Safety Communication: FDA warns that SGLT2 inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too much acid in the blood

Se estudia la posible relación entre la cetoacidosis diabética y el consumo de inhibidores SGLT-2

Se estudia la posible relación entre la cetoacidosis diabética y el consumo de inhibidores SGLT-2

La Food and Drug Administration (FDA) acaba de advertir el posible riesgo de cetoacidosis diabética asociado a la utilización de las tres inhibidores de los cotransportadores -2 de la bomba de sodio-glucosa (inh SGLT-2) comercializados: la dapagliflozina, la canagliflozina y la más reciente en nuestro país la empaglifozina.  Los datos que posee este organismo le instan a investigar si estos fármacos podrían elevar los niveles de ácidos en la sangre hasta un punto de poder ser peligrosos y tener que advertir de estos riesgos a los consumidores.
Al menos dos  pequeños estudios al respecto fueron presentados en la reunión anual de los American Association of Clinical Endocrinologists, y según la base de datos de la FDA entre marzo del 2013 y junio del 2014 se detectaron 20 casos de cetoacidosis, la mayoría de ellos en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). La mayoría de ellos requirieron ingreso.
De modo que ante la sospecha se recomienda evaluar a los pacientes que ingieran estas sustancias ante la posible aparición de síntomas relacionados con esta complicación aguda para suspender la ingesta y tratar esta complicación. Los síntomas que harían sospechar de la cetoacidosis diabética serían: alteración o dificultad respiratoria, náuseas, vómitos, dolor abdominal, confusión, astenia no explicada o somnolencia.  
Por todo ello, estaríamos delante de sospechas fundadas pero sin evidencias importantes que permitan hacer una alerta general. Como norma general,  se recomendaría empezar con dosis bajas, evitar prescribirlo en pacientes con problemas renales o ancianos, hacerlo en pacientes bien hidratados y que estén controlados analíticamente.  Cabría ser muy prudentes en los casos de enfermedades intercurrentes (infecciones, traumatismos, deshidratación, pérdida de peso, reducción de las dosis de insulina, alcoholismo…) en las que ya de por sí el riesgo de acidosis está aumentado. 

Parker Brown .Three Diabetes Drugs Linked to Ketoacidosis, FDA Warns. FDA targets SGLT2 inhibitors canagliflozin, dapagliflozin, and empagliflozin.  MedPage Today


FDA Drug Safety Communication: FDA warns that SGLT2 inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too much acid in the blood