¿Es la insulinoterapia causa de demencia?

¿Es la insulinoterapia causa de demencia?

Es lógico pensar que siendo las insulinas (INS) los antidiabéticos con más riesgo de hipoglucemias el riesgo que tendrían de generar problemas cognitivos y de demencia en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) sería mayor al resto de los fármacos antidiabéticos, sean no insulínicos (ADNI) o no.

En alguna ocasión hemos hablado y comparado diferentes  ADNI; así un estudio de Tang X et al (BMJ Open Diabetes Res Care. 2022); un estudio observacional prospectivo con 559.106 pacientes DM2 extraídos de la VHA-Veterans Health Administration, veteranos de EEUU (mayores de  60 años ) entre enero de 2001 y diciembre de 2017 sin demencia y comparando en ellos  ADNI como las sulfonilurea (SU) o las glitazona (GTZ) frente los pacientes tratados con metformina (MET) se encontró que  al año las GTZ se asociaron con una reducción de riesgo de demencia del 22%  al tiempo que las SU se asociaron a un incremento de riesgo un 12% frente a la MET; dejando claro las diferencias entre ambas. 

Pero es que el control metabólico y la DM2 son a su vez factores de riesgo de demencia como hace años demostró Celis-Morales et al señalando  a ésta como la causante del 3,2% de los casos, un porcentaje algo superior a lo publicado hasta entonces en  otros estudios observacionales que apuntaban entre 1,4 a 2,2 veces más tasas de demencia que las personas sin DM. 

Abundando en ello hace poco comentamos los resultados de una muestra de 334.672 individuos varones de  ≥65 años con demencia en régimen de caso-control  (82.980 con DM2 y 251,692 sin DM2) de programa del“U.S. Department of Veterans Affairs Million Veteran program” en los que demostraron que la prevalencia de demencia por cualquier causa  fue del 8,7% en los  DM2 frente al 6,7% que no; aunque no varió en la enfermedad de Alhzeimer (EA), con diferencias entre razas.

Y esto nos lleva otra vez a las INS que a priori según lo publicado en estudios observacionales aumentarían el riesgo de demencia algo que contrasta con algunos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que no encontraron cambios cognitivos entre la INS y el grupo control, como el ya comentado Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) con la INS glargina (INSG) durante un seguimiento de 6 años o el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes – The Memory in Diabetes (ACCORD-MIND)  en 40 meses. 

Un metaanálisis de McMillan JM et al  (BMJ Open Diabetes Res Care 2018) sin embargo apuntó tras analizar 6 estudios de cohortes que la INS aumentaba en un 21% el riesgo de demencia. Lo que hace sospechar que existen factores confusores por indicación (características de los pacientes) en  los estudios observacionales que falsean los resultados.

Y esta es la hipótesis de este estudio, que la gravedad de los factores por indicación explicarían la asociación de la INS con la demencia. El objetivo es reexaminar esta asociación.

Se trata de un análisis retrospectivo de una cohorte de pacientes con DM2 a partir de los datos del British Columbia (BC) de Canada (https://www.popdata.bc.ca/data) entre enero del 1996 y diciembre del 2018. Se ajustó por gravedad de la DM2 comparando los 7.863 nuevos usuarios de INS frente a los 25.230 nuevos usuarios de otros ADNI.

Se detectaron 78 nuevos casos de demencia en  un período de  3,9 (5,9) años entre los usuarios de INS y 179  en 4,6 (4,4) años en los usuarios de ADNI. El hazard ratio (HR) de demencia de los usuarios de INS frente a los que no fue de  1,68 (IC 95% 1,29–2,20) antes de ajuste y de 1,39 (IC 95% 1,05–1,86) tras el ajuste  multivariable.

Por lo que se concluye que en pacientes con DM2 expuestos a INS o ADNI no existe una asociación significativa entre el uso de INS y la demencia; lo que reafirma la hipótesis de que dicha relación en estudios anteriores se explica por los factores confusores de gravedad de la DM2.

Wajd Alkabbani, Colleen J Maxwell, Ruth Ann Marrie, Suzanne L Tyas, Iliana C Lega, John-Michael Gamble. Insulin Use in Type 2 Diabetes and the Risk of Dementia: A Comparative Population-Based Cohort Study. Diabetes Care . 2023 Aug 1;46(8):1492-1500. doi: 10.2337/dc23-0222.PMID: 37315211 DOI: 10.2337/dc23-0222.  https://doi.org/10.2337/dc23-0222

Tang X, Brinton RD, Chen Z, Farland LV, Klimentidis Y, Migrino R, Reaven P, Rodgers K, Zhou JJ. Use of oral diabetes medications and the risk of incident dementia in US veterans aged ≥60 years with type 2 diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2022 Sep;10(5):e002894. doi: 10.1136/bmjdrc-2022-002894. PMID: 36220195; PMCID: PMC9472121. 

Elizabeth M Litkowski, Mark W Logue, Rui Zhang, Brian R Charest, Ethan M Lange, John E Hokanson,  et al.  VA Million Veteran Program (MVP). Mendelian randomization study of diabetes and dementia in the Million Veteran Program.  doi: https://doi.org/10.1101/2023.03.07.23286526 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.03.07.23286526v1

Celis-Morales C. Glycated haemoglobin, type 2 diabetes and the links to dementia and its major subtypes. Findings from the Swedish National Diabetes Register. OP EASD 2020

McMillan JM, Mele BS, Hogan DB, Leung AA. Impact of pharmacological treatment of diabetes mellitus on dementia risk: systematic review and meta-analysis. BMJ Open Diabetes Res Care 2018; 6:e000563

Dogmas sobre el control glucémico y la prevención cardiovascular del paciente con diabetes

Dogmas sobre el control glucémico y la prevención cardiovascular del paciente con diabetes

 Sobre el tema del riesgo cardiovascular (RCV) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) hablamos con frecuencia. De un tiempo a esta parte se ha vuelto a poner de actualidad a partir de los nuevos estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) en fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Hablamos de ello a partir de un artículo de Abdul-Ghani M publicado en Diabetes Care y comentado en agosto.
Con todo siguen existiendo una serie de dogmas relacionados con la prevención del RCV en el paciente con DM2 que no está de más repasar:
1.- El primer dogma:  reducir la HbA1c es suficiente para disminuir el RCV en el paciente con DM2. 
Sin embargo, sabemos por el United Kingdom Prospective Diabetes Study  (UKPDS) que el control glucémico estricto se asocia con la prevención de las complicaciones microvasculares; pero que en las macrovaculares su eficacia preventiva es menor y relacionado con los fármacos utilizadas y a largo tiempo. En el Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), en pacientes evolucionados,  debieron transcurrir hasta 10 años para poder conocer los posibles beneficios CV relacionados con el control glucémico.
En general, en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) las comparaciones en entre el grupo de control intensivo y el habitual van del 6,4-7% frente a 7,9-8,4% respectivamente. Metaanálisis al respecto como el Collaborators on Trials of Glucose Lowering (CONTROL) donde un control intensivo sobre más de 27.000 pacientes con DM2, incluyendo al UKPDS, el VADT, el ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)  y el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), significó una reducción de no más un 9% en los eventos cardiovasculares (MACE), fueran infarto agudo de miocardio (IAM), o accidente vásculocerebral (AVC) no fatal, y sin reducción de la mortalidad cardiovascular (MCV) e incrementando el riesgo de hipoglucemia grave. No sin embargo, en el la reducción de las complicaciones microvasculares, fueran renales (20%, nefropatía, muerte renal o enfermedad renal terminal) u oculares (13%, retinopatía), que mejoraron.

2.- El segundo dogma: todos los fármacos antidiabéticos reducen la HbA1c, por ello todos dos iguales a nivel CV.
Los estudios de no inferioridad CV surgidos tras la aplicación de la norma de la FDA (2008) han permitido aportar luz a esta cuestión. En este aspecto, el estudio ORIGIN (Reduction with an Initial Glargine Intervention), que comentamos hace años, que valoró la seguridad CV de la insulina glargina no demostró diferencias en ECV entre ésta y el tratamiento convencional, aunque la I Glargina mejoró las complicaciones microvasculares.
Tampoco los inhibidores de las dipeptidilpeptidasa -4 (inh DPP-4), sean saxogliptina, alogliptina o sitaglitina encontraron diferencias en ECV cuando se compararon con el placebo. Si bien es cierto que la saxagliptina se asoció con un aumento de los ingresos por insuficiencia cardíaca (IC). Sin embargo, aún hoy no se sabe si los inh DPP-4 son superiores al placebo en esta cuestión.
 El primer estudio sobre seguridad CV de los análogos de los agonistas de los receptores  glucagon-like peptide 1(GLP-1), el estudio ELIXA (LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome ) con lixisenatide no alteró tampoco los ECV frente al placebo.
Sí que es cierto que en los GLP-1, tanto el liraglutide o el semaglutide dieron un valor suplementario. Así,  el LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) o el  SUSTAIN (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) mostraron que eran capaces de reducir el RCV y de mejorar algunos FRCV. En el  LEADER, el liraglutide redujo un 13% los ECV y un 22% de la MCV (p 0,007). En el  SUSTAIN, la semaglutida   redujo el objetivo primario un 26%, fundamentalmente por disminución del AVC un 39% y un 26% del IAM, aunque la MCV apenas se modificó (HR 0,98).
En este sentido, la familia de los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (inh SGLT-2), demostraron con el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) una reducción del 14% (p = 0,004,  para superioridad) en los tres ECV incluidos en el objetivo primario en pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida  durante 3,1 años. La mortalidad se redujo precozmente debido a su acción sobre la disminución en la hospitalización por IC. La canagliflocina, aún faltándole potencia estadística, también confirmo reducciones en ECV y en la IC (HR 0,67), pero no lo demostró sobre la mortalidad. 
En este sentido, se demuestra que los efectos precoces sobre la MCV tanto la empagliflocina como el liraglutide no fueron mediados por la reducción de la HbA1c, que fue más bien modesto, y que por tanto, hubo mecanismos, no del todo conocidos, que no estuvieron mediados por la prevención de la arteriosclerosis.

3.- El tercer dogma: el paciente con DM se comporta a nivel CV como un paciente sin DM2 pero con antecedentes de enfermedad cardíaca: 
Ya hace 20 años que S.M. Haffner et al  popularizaron esta idea, sin embargo estudios posteriores con poblaciones distintas mostraron que el impacto de la DM2 sobre el riesgo de presentar una enfermedad coronaria (CAD) futura estaba sobreestimado. Esta idea fomentó el tratamiento como prevención secundaria de los FRCV del paciente con DM2.
El trabajo de Olesen KKW et al, que ya comentamos, en el mundo real, nos señaló que los pacientes con DM en ausencia de CAD determinado por  angiografía coronaria (AGC) suelen presentar altas tasas de tratamientos con estatinas y aspirina pero tendrían el mismo RCV (fuera MCC, MCV, o IAM) que los pacientes sin DM en ausencia de CAD determinado por  AGC.
A su vez en el estudio TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), que comentamos, durante un seguimiento medio de 3 años la mayor puntuación en prevención secundaria al inicio del estudio estuvo asociada con una mejoría de los resultados, en una relación escalonada entre aquellos que alcanzaron los 5 parámetros frente a aquellos que no, HR 0,60 (IC 95% 0,47-0,77).

Un artículo de opinión que sintetiza gran parte de la evidencia que vamos comentando cada semana.

Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K.  Type 2 diabetes and cardiovascular prevention: the dogmas disputed. Endocrine. 2017 Sep 11. doi: 10.1007/s12020-017-1418-y. [Epub ahead of print]

Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.

Zoungas S, Arima H, Gerstein HC, Holman RR, Woodward M, Reaven P, Hayward RA, Craven T, Coleman RL, Chalmers J; Collaborators on Trials of Lowering Glucose (CONTROL) group. Effects of intensive glucose control on microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Jun;5(6):431-437. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30104-3. Epub 2017 Mar 30.

La insulinoterapia, una opción terapéutica que debe tenerse en cuenta.

La insulinoterapia, una opción terapéutica que debe tenerse en cuenta.

Se trata de una revisión de la terapia insulínica (ISN) a instancias de los editores de Diabetes Care.
La idea es identificar las evidencias más relevantes y de porqué habitualmente la terapia ISN es el último tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 (DM2) y que por ello llega muchas veces tarde. Son conscientes de que los conocimientos actuales se basan en conceptos de hace décadas, destacando dentro de estos, la seguridad, la potencia y los efectos secundarios como la ganancia ponderal y las hipoglucemias. Se revisan las circunstancias en la que la ISN puede ser utilizada, individualizada (regímenes combinados) al tiempo que intenta ser una guía sobre los objetivos y tácticas para conseguir el control glucémico. Se plantean los inconvenientes que hacen que el tratamiento con ISN sufra tanta inercia clínica, mayor en la atención primaria que en la atención especializada. Una inercia que hace, según algún estudio, que  la mayoría de los pacientes lleguen a presentar  una HbA1c igual o superior al 9,5% y/o alguna complicación diabética antes de iniciar esta terapia. 
Dentro de las barreras que se encuentran para empezar el tratamiento con ISN se encuentran la hipoglucemia, la ganancia ponderal, el miedo a las inyecciones y todas las connotaciones negativas que este hecho produce, tales como tener una enfermedad grave, la necesidad del autocontrol…
Señalan, que existen evidencias de que las hipoglucemias son escasas si el objetivo es alcanzar niveles de  HbA1c del 7,4% mediante ISN. Que el incremento de peso alcanzando con buen control es modesto 2,1 kg (con dosis medias), y con pocas hipoglucemias que requieran asistencia (menos del 1% por año), y un 10% para cualquier tipo de hipoglucemias,  tal como señaló el ORIGIN (del que hablamos hace algunos días). Sin embargo, la utilización de ISN en personas obesas con importante resistencia a la insulina podría asociarse a complicaciones.  
Un tema importante es saber cúando debemos iniciar la terapia mediante ISN pues no existe un criterio mundialmente aceptado. Las creencias y la seguridad del galeno en la utilización de las ISN, el miedo del paciente a las agujas, el riesgo de las hipoglucemias, la dificultad para autocontrol...influirían en este aspecto.
Proponen diferentes escenarios según el tiempo transcurrido desde el diagnóstico. Se optará por la INS ante clínica manifiesta de diabetes o cetonuria y ante la sospecha de DM1. Algunas GPC sugieren introducir esta terapia con HbA1c de 8,5% en el diagnóstico, aunque no existen muchas evidencias al respecto. La INS también es necesaria en un contexto de patología aguda con alteración del metabolismo glucídico (ej: IAM, cirugía,..). Por último, la falta de respuesta tras la utilización de antidiabéticos orales (ADO) tras el diagnóstico hace sospechar una LADA (latent autoimmune diabetes in adults), y en ausencia de anticuerpos GAD sospechar que sea secundaria a una enfermedad pancreática (pancreatitis crónica, o cáncer de páncreas). Otras situaciones, sería la cirrosis hepática, la utilización de corticoides...(existe una tabla explicativa al respecto)
Dejan claro que los ADO tienen una eficacia limitada sobre todo si la alteración glucémica es aguda de ahí que se prefiera  la ISN. En el caso que se optara por ADO en asociación se debe advertir al paciente de su reevaluación dentro 4-6 meses, si el control glucémico continua inaceptable deberá instaurarse la INS.
Concluyen que el balance beneficio/ riesgo de la insulinoterapia continua siendo positivo, que su introducción y tipo de INS depende de las diversas situaciones clínicas. Que en ciertas situaciones los análogos de GLP-1 podrían ser una opción inicial dado que reducen el peso corporal y disminuyen el riesgo de hipoglucemia. Aunque faltan evidencias de la combinación de la INS con otras terapias no insulínicas. Que se deben identificar los grupos de personas en los que la INS podría suponer un riesgo de hipoglucemia.
Un interesante documento que hay que leer y conservar.  

Home P, Riddle M, Cefalu WT, Bailey CJ, Bretzel RG, Del Prato S, et al. Insulin therapy in people with type 2 diabetes: opportunities and challenges? Diabetes Care. 2014 Jun;37(6):1499-508. doi: 10.2337/dc13-2743.

Más del estudio ORIGIN entre la insulina glargina y el cáncer

Más del  estudio ORIGIN entre la insulina glargina y el cáncer

Hace dos años que comentamos el  Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN) trial. Un ensayo clínico aleatorizado (ECA) sobre 12 537 individuos con trastornos del metabolismo glucídico o diabetes tipo 2 (DM2) incidente (63,5 años de media de edad, y 35% mujeres) de 40 países, introducidos entre septiembre del 2003 y diciembre del 2005 y con un seguimiento medio de 6.2 años (5.8-6.7).
Un ECA 2x2, dos brazos, uno con insulina (ISN) glargina (IG) y en el otro ácidos grasos omega 3, uno frente a tratamiento convencional y el otro frente a placebo. El grupo de IG la dosis media de INS fue de 0,31 UI/kg peso el primer año, y de 0,40 UI/Kg al 6 año.
Concluyeron que manteniendo el objetivo glucémico (95 mg/dl de glucemia) durante más de 6 años, la IG tenía un efecto neutral sobre los objetivos cardiovasculares y en el cáncer. A su vez mostró que la IG, aunque reduciría modestamente los nuevos casos de DM2, incrementaría el riesgo de hipoglucemia (algo lógico) y modestamente el peso corporal.
En este estudio se encontró que no existieron diferencias significativas en las tasas de cáncer, siendo su (hazard ratio) HR, 1,00 (IC 95% 0,88- 1,13; p = 0,97). 
Con todo, sabemos que la DM2 está asociada a mayor riesgo de cáncer, las explicaciones que se barajan van desde el trastorno metabólico con la hiperglucemia, la insulinorresistencia, la obesidad, la hiperinsulinemia endógena, factores genéticos... A su vez, también se ha apuntado a algunos antidiabéticos orales (ADO) y a la ISN. La IG, por su parte, estuvo en el ojo del huracán hace algunos años por diversos estudios epidemiológicos que apuntaban en este sentido, pero que  el estudio ORIGIN y otros estudios de vigilancia epidemiológica se encargaron de clarificar.
En cuanto a los ácidos grasos omega-3 se les ha relacionado en alguna ocasión con reducir el riesgo de cáncer colo-rectal, próstata, mama…aunque el tema no ha quedado claro.
Este trabajo es un análisis detallado de la asociación de ambas intervenciones con el riesgo de cáncer.
En éste, los casos de cáncer fueron clasificados según su situación anatómica, estado (primario, recurrencia…) y consecuencias clínicas (muerte, hospitalización). Los efectos de la intervención se evaluaron según subgrupos: edad, sexo, terapia concomitante (metformina, sulfonilureas, acetilsalicílico…), índice de masa corporal (IMC), hábito tabáquico…Se evaluó la utilización de metformina, de sulfonilureas, la HbA1c, el peso, como co-variantes en el modelo de regresión de Cox, en la que se incluyeron también el tabaquismo como co-variante.
Según éste, de las 12.537 personas introducidas en el estudio, 953 presentaron cáncer en el seguimiento (6,2 años).  La mayoría (n = 906) fueron nuevos y unos pocos (n = 47) recurrencias.
Los que tuvieron cáncer eran pacientes más viejos, que fumaban más, ingerían más alcohol, tenían algúne evento cardiovascular previo, y una DM2 recién diagnosticada. A su vez tenían niveles de HbA1c más bajos, y estaban siendo tratados con estatinas, aspirinas o ADO con más frecuencia.
En el brazo de la IG las tasas de incidencia fueron de 1,32 en el grupo de IG y de 1,32 por 100 personas/año en el grupo de tratamiento convencional, aunque sin significación estadística  (p = 0,97) y de 1,28 y 1,36 por 100 personas/año en el grupo de ac grasos omega-3 y placebo  (P  0,39). 
No se encontraron diferencias según subgrupos (p para cualquier interacción de 0,17) ni diferencias en la mortalidad por cáncer ni otras variables específicas relacionadas con esta condición. De tal modo que tras la aleatorización los niveles de HbA1c, otras terapias ADO (incluyendo metformina) y el IMC no afectaron a los resultados.
Concluyen que tanto la IG como los ácidos grasos omega-3 no se asociarían con el cáncer, tanto en la incidencia como en la mortalidad u otras variables relacionadas.
Hay que decir que la fuerza de este estudio frente a estudios epidemiológicos es que se trata de un ECA, pero que, en su defecto, para dejar zanjado el tema harían falta más paciente y mayor tiempo de seguimiento.

The ORIGIN Trial Investigators.  Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia.  N Engl J Med. 2012 Jun 11. [Epub ahead of print]

Bordeleau L1, Yakubovich N, Dagenais GR, Rosenstock J, Probstfield J, Chang Yu P, Ryden LE, Pirags V, Spinas GA, Birkeland KI, Ratner RE, Marin-Neto JA, Keltai M, Riddle MC, Bosch J, Yusuf S, Gerstein HC; ORIGIN Trial Investigators. The association of basal insulin glargine and/or n-3 fatty acids with incident cancers in patients with dysglycemia. Diabetes Care. 2014 May;37(5):1360-6. doi: 10.2337/dc13-1468. Epub 2014 Feb 26.

¿Influye la insulina en la arteriosclerosis?

¿Influye la insulina en la arteriosclerosis?

No hace mucho comentamos el estudio de Currie et al en el que mostraba, en base a una cohorte retrospectiva del  CPRD  (Clinical Practice Research Datalink) hasta marzo del 2012, como los individuos con diabetes tipo 2 (DM2) con terapia con insulina –ISN-, y teniendo a la metformina (MET) como comparador, tenían un mayor riesgo de complicaciones relacionadas con la DM2, con la mortalidad y el cáncer, que el resto de individuos DM2 con otras medicaciones hipoglucémicas. Quedó claro que al tratarse de un estudio retrospectivo y  que al ser los individuos asignados a cada grupo distintos no podían hacerse generalizaciones rotundas. Sin embargo, las tasas aleatorias ajustadas (hazard ratios) (aHR) estuvieron aumentadas para el infarto agudo de miocardio (IAM) a 1,9 (IC 95% 1,4–2,5), el accidente vásculo-cerebral ( AVC)  a 1,4 (IC 95% CI 1.1–1.7), las complicaciones renales  a 3,5 (IC 95% 2,7–4,5), el cáncer 1,4 (IC 95% 1,2–1,6), etc.
El problema surge al intentar distinguir el trigo de la paja, pues en el estadio evolutivo del individuo con DM2 que precisa ISN, este ya tiene otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y su riego es en sí  alto para los eventos cardiovasculares (ECV). La cuestión es si la utilización de ISN, sobre todo en altas dosis, podría tener una influencia negativa en los FRCV y afectar a la arteriosclerosis de estos individuos. Para comprender este asunto traemos a colación este artículo de revisión fisiopatológica del tema.
No hemos de olvidar, por otro lado, que la glucemia tiene de por sí una responsabilidad en la evolución de las complicaciones macrovasculares del individuo con DM2, y esta suele ir a la par de la resistencia a la insulina, la inflamación tisular, la obesidad y la  dislipemia diabética, todo ellos factores contribuyentes a la arteriosclerosis precoz.
Sin embargo, dentro de los mecanismos fisiopatológicos por los que la insulina influiría en la arteriosclerosis estaría la fosforilación de los receptores de la insulina (RI) a nivel tisular que activarían diversas enzimas que estimularían procesos metabólicos intracelulares y la activación de la   vía de la MAP -mitogen-activated protein- kinasa, que estaría relacionada con la inflamación (citoquinas), el crecimiento y proliferación celular y con ello el desarrollo y progresión de la arteriosclerosis. De ahí que la excesiva estimulación de esta vía –señalan- tanto por vía endógena (hiperinsulinemia debida a la resistencia a la insulina) o exógena (tratamiento sustitutivo) tendrían un papel determinante en la patogénesis de las complicaciones de  la DM2.
Aspectos relacionados con el proceso inflamatorio incrementarían la agregación plaquetaria y la disfunción endotelial que empeorarían, si cabe aún más este proceso. Se ha demostrado en individuos obesos, diabéticos o no,  y aquellos con síndrome metabólico un incremento de los marcadores proinflamatorios, que sería un común denominador resultante del estado de “resistencia a la insulina”.
En otro orden de cosas, el riesgo de hipoglucemia y de mayor riesgo de fluctuaciones glucémicas, sería un factor adicional a este proceso. Por el contrario, la hiperglucemia mantenida se ha demostrado como un factor de riesgo de macroangiopatía. La glicación de las proteínas por la hiperglucemia genera un estrés oxidativo que induce un estado protrombótico y proinflamatorio. La variabilidad glucémica, por su parte se ha asociado a un estrés oxidativo... Y es que la elevación y el descenso glucémico se asocia a oscilaciones de los niveles de nitrotiroxina, otro marcador del stres oxidativo.
Con todos estos datos,  la pregunta es: ¿es la insulina una hormona pro o antiaterogénica?. Pues no queda claro, ya que del mismo modo que Currie et al señalaban que la ISN tenían resultados peores que otros fármacos hipoglucémicos, el estudio ORIGIN, que ya comentamos el año pasado, sobre 12 537 individuos con una media de edad de 63.5 años (35% mujeres) de 40 países, durante un seguimiento medio de 6.2 años (5.8-6.7),  mostró que manteniendo el objetivo glucémico durante más de 6 años, la insulina glargina tenía un efecto neutral en los objetivos cardiovasculares y en el cáncer.
Sea como fuere, el tema queda abierto a la discusión.

Monnier L, Hanefeld M, Schnell O, Colette C, Owens D. Insulin and atherosclerosis: how are they related?. Diabetes Metab. 2013 Apr;39(2):111-7. doi: 10.1016/j.diabet.2013.02.001. Epub 2013 Mar 15.

Currie CJ, Poole CD, Evans M, Peters JR, Morgan CL. Mortality and Other Important Diabetes-Related Outcomes With Insulin vs Other Antihyperglycemic Therapies in Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Feb;98(2):668-77. doi: 10.1210/jc.2012-3042. Epub 2013 Jan 31.

The ORIGIN Trial Investigators. Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia. N Engl J Med 2012; 367:319-328July 26, 2012DOI: 10.1056/NEJMoa1203858

La insulina glargina y el estudio ORIGIN

La insulina glargina y el estudio  ORIGIN
La glucemia es un factor independiente de riesgo cardiovascular, por ello todo lo que se haga por ajustarla a los objetivos que propugnan las Guías de Práctica Clínica (GPC) disminuirá de alguna manera este riesgo. La utilización de insulinas basales (IB) ayuda a mantener la glucosa basal (GB) en estos objetivos, por lo que de alguna manera ayudaría a disminuir los eventos cardiovasculares (ECV), sin embargo esto no ha sido probado; más al contrario en algún estudio el ajuste intensivo aumentó la mortalidad (ACCORD), habida cuenta el riesgo de hipoglucemia. Sin embargo, el seguimiento del United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) mostró una reducción del 15% en infarto agudo de miocardio (IAM) y un 13% en la mortalidad de diabéticos recién diagnosticados, lo que sugeriría que la insulina en último término, al ayudar a normalizar la glucemia, ayudaría a disminuir los ECV incidentes.
Para estudiar esta hipótesis se utilizó el  Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN) trial. Un estudio realizado 2x2,  en un brazo,  insulina glargina (IG)  con objetivo glucémico de ≤95 mg/dl  en individuos mayores de 50 años con prediabetes (PD) o diabetes (DM) incidente con otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV), frente a un tratamiento convencional según Guía Clínica local; y en el otro, ácidos grasos omega 3 frente a placebo. Este último estudio se publica separadamente.
Los objetivos primarios fueron IAM, accidente vásculo-cerebral no fatal (AVC), o muerte cardiovascular (MCV) y secundarios compuestos por estos más revascularización, hospitalización por insuficiencia cardíaca, además de resultados microvasculares y casos incidentes de DM2 (en aquellos con PD).
Se enrolaron a 12 537 individuos con una media de edad de 63.5 años (35% mujeres) de 40 países, excluyendo a 75, y con un seguimiento medio de 6.2 años (5.8-6.7). Al año, el 50% del grupo de la IG tuvo una GB ≤95 mg/dl  que se mantuvo en el tiempo.
Tras el seguimiento de 6,2 años las tasas de los objetivos primarios fueron similares entre el grupo de la  IG (2.94 /100 personas/año) que en el grupo del tratamiento convencional (2,85/100 personas/año), teniendo un hazard ratio (HR) 1.02 (IC 95%  0.94-1.11; P = 0.63). De igual forma,   las tasas de los objetivos secundarios fueron las mismas en el grupo de  IG (5.52 /100 personas/año) que en aquellas del tratamiento convencional (5.28/100 personas/año), presentando una HR 1.04 (IC 95%  0.97-1.11; P = 0.27). En cuanto a los nuevos casos de DM2 tres meses después de acabar el estudio fue del 30% vs 35% de un grupo frente a otro, en los  1456 participantes sin DM2 previa, odds ratio (OR) 0.80 (IC 95% 0.64 - 1.00; P = 0.05). En cuanto a las hipoglucemias se encontró  1.0 vs 0.3 personas/año en ambos grupos. El peso medio se incrementó en 1.6% en el grupo de la IG frente a una caída de 0,5 kg en el grupo estándar. No hubieron diferencias significativas en las tasas de cáncer, HR, 1.00 (IC 95% 0.88- 1.13; P = 0.97). Por lo que, concluyen que manteniendo el objetivo glucémico durante más de 6 años, la IG tiene un efecto neutral en los objetivos cardiovasculares y en el cáncer. Y aunque reduce los nuevos casos de DM2 incrementa el riesgo de hipoglucemia y modestamente peso. Las conclusiones de alguna manera son buenas noticias para la IG.

The ORIGIN Trial Investigators.  Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia.  N Engl J Med. 2012 Jun 11. [Epub ahead of print]