¿Aumenta el tratamiento con insulina el riesgo de eventos cardiovasculares?

¿Aumenta el tratamiento con insulina el riesgo de eventos cardiovasculares?

Está admitido que la diabetes (DM) aumenta el riesgo cardiovascular (RCV) y clásicamente se ha admitido que esta enfermedad supone entre dos o tres veces más probabilidad de padecer en enfermedades cardiovasculares (ECV), sea arteriopatía periférica, enfermedad coronaria o insuficiencia cardíaca (IC). También es conocido que los diversos fármacos antidiabéticos puede modificar este RCV, aumentándolo o reduciéndolo, de modo que desde el 2008 la Food and Drug Administration (FDA) obliga a los fabricantes a realizar estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) frente a placebo con las que garantizar que estos nuevos fármacos no aumentarán el RCV de los pacientes que los consuman.

En este sentido, tanto los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) como los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1) han demostrado mejoras en el RCV de los pacientes que los utilizan; sin embargo otros antidiabéticos como los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4   (iDPP4) tendrían un efecto neutro. La cuestión sin embargo que permanece sin contestación es que ocurre si el paciente además se le está administrando insulina (INS), ¿aumenta el RCV?. Existen estudios como el de Cosmi et al que concluyen que aumentaría el riesgo de muerte y de hospitalización por IC.  Otros estudios como el de Mendez et al en base a datos poblacionales del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) también concluyen que  la INS incrementaría la mortalidad, los eventos CV (EvCV) y la enfermedad renal crónica (ERC).

Es por ello que no sería descabellado estudiar a aquellos pacientes que dentro de los estudios de no inferioridad CV con diferentes moléculas antidiabéticas están tomando INS al inicio del ensayo clínico (ECA) y evaluar los resultados. De ahí que este metaanálisis que comentamos se proponga estudiar este objetivo, el riesgo de EvCV con  la combinación de los nuevos antidiabéticos y la utilización de INS en ECA de no inferioridad CV de los nuevos fármacos comercializados.

Para ello se hizo una búsqueda de ECA de no inferioridad CV  en PubMed y Google Scholar entre 2010 y 2019, sobre fármacos antidiabéticos de nueva comercialización, encontrando 12 artículos, de los cuales 8 informaban de la utilización de INS en alguna parte de la población estudiada. Se valoró que compararan las tasas de EvCV en el grupo que tomaba INS añadido a su tratamiento y aquellos otros sin la INS.

Se incluyeron al final 8 ECA los ya conocidos por nosotros por los acrónimos: DECLARE, EMPA-REG, EXSCEL, HARMONY, LEADER, SUSTAIN-6, EXAMINE, y SAVOR-TIMI.
En total se incluyeron a 82.904 pacientes, de los que 37.372 utilizaban INS y 45.552 no.

Los EvCV del grupo con INS con los nuevos antidiabéticos fue inferior al que utilizaba INS con placebo al inicio del estudio, siendo el riesgo relativo (RR) de 0,93 (IC 95% 0,88–0,98) frente a los que utilizaron placebo e INS. El análisis de sensibilidad mantuvo la significación estadística RR 0,89 (IC 95% 0,84–0,95). Esto demostraría la eficacia de los iSGLT2 y los aGLP1 añadidos a la INS, aunque sería inferior sino utilizaran INS.

Sin embargo, el análisis mostró que el RR combinado entre aquellos que tomaban INS frente a los que no al inicio del tratamiento fue de  1,52 (IC 95%  1,43 a 1,62),  manteniendo la significación estadística tras el estudio de sensibilidad, RR 1,46 (IC 95% 1,35–1,57),  lo que como primera impresión se mostraría que la utilización concomitante de la INS aumentaba el riesgo de EvCV.

De modo que en pacientes (la mayoría de alto RCV) incluidos en ECA de no inferioridad CV la adicción de INS a su tratamiento reciente incrementaría el riesgo de EvCV. Sin embargo, la adicción de los nuevos fármacos (sea iSGLT2 o aGLP1) modificaría el riesgo de nuevos EvCV, aunque menos que si no tomaran INS.   
Con todo, pudiera haber un sesgo de selección o de indicación al tener los pacientes que tomaban INS al inicio mayor duración de su DM, peor control de la misma, mayor RCV o más complicaciones que el resto.

Joanna E Khatib, Yixue Shao, Lizheng Shi, Vivian A Fonseca. The Association Between Baseline Insulin Treatment and Cardiovascular Events: A Meta-Analysis. J Endocr Soc . 2020 Dec 31;5(2):bvaa193. doi: 10.1210/jendso/bvaa193. eCollection 2021 Feb 1.

Mendez CE, Walker RJ, Eiler CR, et al. Insulin therapy in patients with type 2 diabetes and high insulin resistance is associated with increased risk of complications and mortality. Postgrad Med. 2019;131:376-382,

Cosmi F, Shen L, Magnoli M, et al. Treatment with insulin is associated with worse outcome in patients with chronic heart failure and diabetes. Eur J Heart Fail. 2018;20(5):888-895. 

Sobre los estudios de no inferioridad

Sobre los estudios de no inferioridad


 Hemos hablado del antes y del después de la comercialización de la rosiglitazona, que obligó a la Food and Drug Administration (FDA) y posteriormente la  European Medicines Agency (EMA) en el 2008, a que las nuevas moléculas que se pretendieran comercializar presentaran estudios de seguridad cardiovascular (ESCV), de no inferioridad frente a placebo, realizaran ensayos clínicos aleatorizados (ECA) sobre pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV).
Hoy traemos a colación otro artículo que aborda el tema de los estudios de no inferioridad. Sean de no inferioridad CV o no.
En general los estudios de no inferioridad se ha multiplicado por 6 entre el 2005 (100 ECA) a el 2015 (alrededor de 600) lo que indica la importancia de los mismos. Y es que aún no siendo posible probar que un tratamiento es idéntico a otro, si es posible estadísticamente probar que éste no es peor que aquel del grupo control, o es aceptable dentro de unos márgenes previamente fijados. Para definir estos márgenes se utilizan toda una serie de métodos estadísticos, que tienen como referencia en general los márgenes fijados en estudios previos.
Los requisitos que la FDA y que deben cumplir los ESCV, en general, son: 
1.-Descartar un riesgo cardiovascular (RCV) inaceptable de la molécula frente a placebo en  ECA en base a no superar el 95% del intervalo de confianza del 1,8 del RR (risk ratio) antes de la aprobación de la misma y un 1,3 del RR tras ésta, en eventos cardiovasculares mayores (ECV) frente al grupo control.
2.- Los pacientes incluidos en los  ECA deben ser de alto RCV, incluyendo a aquellos con enfermedad cardíaca avanzada, ancianos y aquellos con insuficiencia renal.
3.- Los ECA deben incluir al menos 2 años de resultados en ECV.
Estos estudios incluyen la mortalidad cardiovascular (MCV), el infarto agudo de miocardio (IAM), el accidente vásculo-cerebral (AVC), la hospitalización por síndrome coronario agudo, por revascularización coronaria y por insuficiencia cardíaca (IC). Todos los ECA  tienen como objetivos glucémicos los aceptados por la comunidad científica.
Desde que la FDA y la EMA introdujeran estos requerimientos pre a la comercialización de los nuevos fármacos antidiabéticos, 15  ECA se iniciaron y de la mitad de ellos ya se tienen resultados. Son ECA multicéntricos con gran cantidad de población introducida con la que reducir los sesgos generados la variabilidad racial y geográfica. El seguimiento es de alrededor de 2,5 años.
De todos ellos hemos hablado en esto blog.
El artículo que comentamos da un abordaje general no solo en diabetología. Interesante para los que quieran profundizar en este tema.

Mauri L, D'Agostino RB Sr.  Challenges in the Design and Interpretation of Noninferiority Trials. N Engl J Med. 2017 Oct 5;377(14):1357-1367. doi: 10.1056/NEJMra1510063.


Schnell O, Rydén L, Standl E, Ceriello A; D&CVD EASD Study Group. Current perspectives on cardiovascular outcome trials in diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2016 Oct 1;15(1):139.

Dogmas sobre el control glucémico y la prevención cardiovascular del paciente con diabetes

Dogmas sobre el control glucémico y la prevención cardiovascular del paciente con diabetes

 Sobre el tema del riesgo cardiovascular (RCV) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) hablamos con frecuencia. De un tiempo a esta parte se ha vuelto a poner de actualidad a partir de los nuevos estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) en fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Hablamos de ello a partir de un artículo de Abdul-Ghani M publicado en Diabetes Care y comentado en agosto.
Con todo siguen existiendo una serie de dogmas relacionados con la prevención del RCV en el paciente con DM2 que no está de más repasar:
1.- El primer dogma:  reducir la HbA1c es suficiente para disminuir el RCV en el paciente con DM2. 
Sin embargo, sabemos por el United Kingdom Prospective Diabetes Study  (UKPDS) que el control glucémico estricto se asocia con la prevención de las complicaciones microvasculares; pero que en las macrovaculares su eficacia preventiva es menor y relacionado con los fármacos utilizadas y a largo tiempo. En el Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), en pacientes evolucionados,  debieron transcurrir hasta 10 años para poder conocer los posibles beneficios CV relacionados con el control glucémico.
En general, en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) las comparaciones en entre el grupo de control intensivo y el habitual van del 6,4-7% frente a 7,9-8,4% respectivamente. Metaanálisis al respecto como el Collaborators on Trials of Glucose Lowering (CONTROL) donde un control intensivo sobre más de 27.000 pacientes con DM2, incluyendo al UKPDS, el VADT, el ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)  y el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), significó una reducción de no más un 9% en los eventos cardiovasculares (MACE), fueran infarto agudo de miocardio (IAM), o accidente vásculocerebral (AVC) no fatal, y sin reducción de la mortalidad cardiovascular (MCV) e incrementando el riesgo de hipoglucemia grave. No sin embargo, en el la reducción de las complicaciones microvasculares, fueran renales (20%, nefropatía, muerte renal o enfermedad renal terminal) u oculares (13%, retinopatía), que mejoraron.

2.- El segundo dogma: todos los fármacos antidiabéticos reducen la HbA1c, por ello todos dos iguales a nivel CV.
Los estudios de no inferioridad CV surgidos tras la aplicación de la norma de la FDA (2008) han permitido aportar luz a esta cuestión. En este aspecto, el estudio ORIGIN (Reduction with an Initial Glargine Intervention), que comentamos hace años, que valoró la seguridad CV de la insulina glargina no demostró diferencias en ECV entre ésta y el tratamiento convencional, aunque la I Glargina mejoró las complicaciones microvasculares.
Tampoco los inhibidores de las dipeptidilpeptidasa -4 (inh DPP-4), sean saxogliptina, alogliptina o sitaglitina encontraron diferencias en ECV cuando se compararon con el placebo. Si bien es cierto que la saxagliptina se asoció con un aumento de los ingresos por insuficiencia cardíaca (IC). Sin embargo, aún hoy no se sabe si los inh DPP-4 son superiores al placebo en esta cuestión.
 El primer estudio sobre seguridad CV de los análogos de los agonistas de los receptores  glucagon-like peptide 1(GLP-1), el estudio ELIXA (LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome ) con lixisenatide no alteró tampoco los ECV frente al placebo.
Sí que es cierto que en los GLP-1, tanto el liraglutide o el semaglutide dieron un valor suplementario. Así,  el LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) o el  SUSTAIN (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) mostraron que eran capaces de reducir el RCV y de mejorar algunos FRCV. En el  LEADER, el liraglutide redujo un 13% los ECV y un 22% de la MCV (p 0,007). En el  SUSTAIN, la semaglutida   redujo el objetivo primario un 26%, fundamentalmente por disminución del AVC un 39% y un 26% del IAM, aunque la MCV apenas se modificó (HR 0,98).
En este sentido, la familia de los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (inh SGLT-2), demostraron con el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) una reducción del 14% (p = 0,004,  para superioridad) en los tres ECV incluidos en el objetivo primario en pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida  durante 3,1 años. La mortalidad se redujo precozmente debido a su acción sobre la disminución en la hospitalización por IC. La canagliflocina, aún faltándole potencia estadística, también confirmo reducciones en ECV y en la IC (HR 0,67), pero no lo demostró sobre la mortalidad. 
En este sentido, se demuestra que los efectos precoces sobre la MCV tanto la empagliflocina como el liraglutide no fueron mediados por la reducción de la HbA1c, que fue más bien modesto, y que por tanto, hubo mecanismos, no del todo conocidos, que no estuvieron mediados por la prevención de la arteriosclerosis.

3.- El tercer dogma: el paciente con DM se comporta a nivel CV como un paciente sin DM2 pero con antecedentes de enfermedad cardíaca: 
Ya hace 20 años que S.M. Haffner et al  popularizaron esta idea, sin embargo estudios posteriores con poblaciones distintas mostraron que el impacto de la DM2 sobre el riesgo de presentar una enfermedad coronaria (CAD) futura estaba sobreestimado. Esta idea fomentó el tratamiento como prevención secundaria de los FRCV del paciente con DM2.
El trabajo de Olesen KKW et al, que ya comentamos, en el mundo real, nos señaló que los pacientes con DM en ausencia de CAD determinado por  angiografía coronaria (AGC) suelen presentar altas tasas de tratamientos con estatinas y aspirina pero tendrían el mismo RCV (fuera MCC, MCV, o IAM) que los pacientes sin DM en ausencia de CAD determinado por  AGC.
A su vez en el estudio TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), que comentamos, durante un seguimiento medio de 3 años la mayor puntuación en prevención secundaria al inicio del estudio estuvo asociada con una mejoría de los resultados, en una relación escalonada entre aquellos que alcanzaron los 5 parámetros frente a aquellos que no, HR 0,60 (IC 95% 0,47-0,77).

Un artículo de opinión que sintetiza gran parte de la evidencia que vamos comentando cada semana.

Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K.  Type 2 diabetes and cardiovascular prevention: the dogmas disputed. Endocrine. 2017 Sep 11. doi: 10.1007/s12020-017-1418-y. [Epub ahead of print]

Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.

Zoungas S, Arima H, Gerstein HC, Holman RR, Woodward M, Reaven P, Hayward RA, Craven T, Coleman RL, Chalmers J; Collaborators on Trials of Lowering Glucose (CONTROL) group. Effects of intensive glucose control on microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Jun;5(6):431-437. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30104-3. Epub 2017 Mar 30.

Los nuevos fármacos antidiabéticos y el riesgo cardiovascular.

Los nuevos fármacos antidiabéticos y el riesgo cardiovascular.

Es interesante leer un artículo que haga una puesta a punto de las evidencias actuales sobre el riesgo cardiovascular (RCV) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) que toma fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI).
Clásicamente la metformina (MET) ha sido el único fármaco al que se le han achacado estas propiedades, en buena medida inmerecidas pues los resultados provenían del estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study  (UKPDS) de un pequeño subgrupo de pacientes obesos o con sobrepeso. La reducción de eventos cardiovasculares (ECV) en el UKPDS hubiera sido demasiado reducidos para los estándares actuales en el diseño de ensayos clínicos (ECA) que en este aspecto propugna la American Diabetes Association (ADA). Si bien, es cierto que este estudio como el del Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) debieron transcurrir hasta 10 años para poder observar beneficios cardiovasculare (CV) relacionados con el control glucémico.
En general, la DM2 duplica el RCV de presentar infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC) o enfermedad arterial periférica (EAP), siendo la enfermedad cardiovascular (ECV) la principal causa de muerte (80%) en los pacientes con DM2. Sin embargo, la contribución del control metabólico en forma  HbA1c contribuye de forma muy modesta en este riesgo, no así, sin embargo, otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV) como la presión arterial (PA), o el colesterol que su reducción se traduce en disminuciones en la mortalidad por esta causa en estos pacientes.
Al margen de la MET, el PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) con la pioglitazona,  mostró ya hace algunos años, una reducción del 16%  en los ECV en un objetivo compuesto  cardiovascular (IAM, AVC, muerte cardiovascular -MCV).
Sin embargo, no ha sido hasta hace poco tiempo en que estudios, que ya hemos comentado, como el LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) o el  SUSTAIN (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) hayan mostrado como el grupo de los agonistas de los receptores  glucagon-like peptide 1(GLP-1) se reducía el RCV al tiempo que mejoraban otros FRCV al margen de la glucemia en pacientes con ECV ya establecida. 
En el  LEADER, el liraglutide redujo un 13% los ECV y un 22% de la MCV (p 0,007). El IAM se redujo un 12% y el AVC un 11%.
En el  SUSTAIN la semaglutida   redujo el objetivo primario un 26%, fundamentalmente por disminución del AVC un 39% y un 26% del IAM, aunque la MCV apenas se modificó (HR 0,98).
El EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), como el   PROactive o el IRIS (Insulin Resistance Intervention After Stroke Trial)  inaguraron una nueva era en donde, independientemente de los niveles de glucemia y de otros FRCV, la utilización de ADNI eran capaces de reducir el RCV. En estos últimos, el mecanismo subyacente, la insulinorresistencia, se identificó como la causa de diversos FRCV, fueran dislipemia, HTA, disfunción endotelial o estado procoagulante. En el IRIS la pioglitazona redujo la incidencia de AVC recurrente y del IAM en un 24% en pacientes con insulinoresistencia pero sin DM2, aunque con antecedentes de AVC o AIT.
En el estudio  PROactive el objetivo principal secundario se redujo significativamente HR 0,84 (p  = 0,027), previniendo el IAM, AVC y la mortalidad. La pioglitazona en el IRIS a los 4,8 años en individuos resistentes a la insulina, pero no DM2,  y AIT reciente redujo en un 24% el AVC junto con el IAM -HR 0,76 (p= 0,007)- con una ligera reducción de la mortalidad (7%), no significativa.
En el  EMPA-REG OUTCOME, como comentamos, la empagliflozina produjo una reducción del 14% (p = 0,004 para superioridad) en los tres ECV incluidos en el objetivo primario en pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida  durante 3,1 años.  Sus beneficios tempranos en la reducción de la mortalidad se debieron a la disminución en la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).
Sí que es cierto, sin embargo, que las diferencias entre  LEADER, SUSTAIN, y el PROactive con respecto al  EMPA-REG OUTCOME se debieron a que la separación de las curvas de la empagliflozina frente al placebo se produjo muy precozmente (a los tres meses) en la reducción de los objetivos primarios. 
Si se busca una explicación metabólica todos estos estudios generaron  beneficios glucémicos dispares, reducciones de un 0,3% en el EMPA-REG OUTCOME, del 1,0% en el SUSTAIN-
del 0,4% en el  LEADER, y de 0,5% en el  PROactive, por lo que no sería una explicación de los resultados CV. Y por otro lado, los beneficios CV del buen control glucémico, aunque pequeños, no se manifestaron hasta muchos años como se vio en el UKPDS y el VADT. La misma razón (escaso tiempo en alcanzarse los objetivos) sería la que rechazaría la explicación de la prevención de la arteriosclerosis en estos ECA.
En este documento, se muestran los efectos cardioprotectores de los GLP-1 en animales y en seres humanos, que aunque no del todo comprendidos, sus mecanismos a nivel molecular serían parecidos en todo el grupo.
En los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa  (inh SGLT-2)  la rápida reducción de la PA (postcarga), del volumen intravascular (precarga) y de la rigidez arterial, y otros efectos hemodinámicos explicarían la reducción de la mortalidad y de la IC. La empagliflocina ha demostrado que a los 3 meses ya actúa sobre el ventrículo izquierdo y mejora la función diastólica. Otros factores para explicar estos resultados se han relacionado con el incremento en la circulación de cuerpos cetónicos, reducciones del ácido úrico, aumentos de la angiotensina y de la actividad del receptor 2 de la angiotensina...
En fin, un tema de rabiosa actualidad en un documento que resume perfectamente el estado de la cuestión.


Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.