¿Mejora la incidencia de eventos cardiovasculares y renales la combinación de iSGLT2 con arGLP1?

 

Comentario de Carlos Hernández Teixidó (@carlos_teixi)

En muchas ocasiones, los ensayos clínicos (ECA) son conducidos por empresas farmacéuticas, quienes, dueñas de un fármaco concreto, se proponen analizar y valorar cómo se comporta dicho fármaco en situaciones concretas. Pese a ser de enorme utilidad, en muchas ocasiones, estos no incluyen combinaciones farmacológicas concretas, contextos amplios, o familias farmacológicas completas. Las razones creo que son entendidas por todos. 

Sin embargo, existe un tipo diseño de estudio que conocemos como in-silico (en contraposición a in-vivo) donde se llevan a cabo simulaciones en ordenadores para valorar hipótesis. El estudio que hoy comentamos, sin ser estrictamente un estudio in-silico, es un estudio que emula un ECA utilizando datos de cohortes previas para valorar si la combinación de iSGLT2 y arGLP1 mejora la incidencia de eventos cardiovasculares mayores (MACE) y renales en personas con DM2. (Sigue leyendo…)

¿Un paso adelante en el uso más seguro de los iSGLT2 en diabetes tipo 1? Tratamiento combinado con un iSGLT2 y un antagonista del receptor de glucagón (volagidemab).

 

Comentario de Javier Díez Espino (@DiezEspino)

Para un paciente con diabetes tipo 1 (DM1) conseguir el control glucémico óptimo supone un reto en muchas ocasiones difícil de alcanzar, a pesar de los avances tecnológicos y en el tratamiento con insulina (INS). A su vez, en muchas ocasiones deben enfrentarse a las complicaciones agudas como la cetoacidosis o a la hipoglucemia. Por todo ello, es lógica la búsqueda de otras opciones terapéuticas adicionales que permitan alcanzar los objetivos terapéuticos y reducir el riesgo de complicaciones.

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) que tan buenos resultados están dando en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2), de la insuficiencia cardíaca (IC) y de la enfermedad renal crónica (ERC), se topan, para su empleo en DM1, con un incremento del riesgo (3-4 veces) de presentar cetoacidosis. Teniendo en cuenta que estos pacientes, además de la dificultad del control glucémico, presentan también un riesgo elevado de IC y ERC, la limitación del tratamiento con iSGLT2 supone privarles de sus beneficios. Evitar la cetoacidosis es, pues, fundamental para que los pacientes con DM1 puedan acceder con seguridad a su uso. (Sigue leyendo...)

Efecto de la combinación de pioglitazona con iSGLT2 o arGLP-1 sobre resultados cardiovasculares en DM2

 

Comentario de Joan Barrot de la Puente (@JoanBarrot)

La diabetes tipo 2 (DM2) se caracteriza por diversos factores fisiopatológicos como la resistencia a la insulina (RI), la disminución de la respuesta de las incretinas, el aumento de la secreción de glucagón, la producción hepática de glucosa, la disfunción de las células β pancreática, la lipólisis y la reabsorción de glucosa, entre otras. Las tiazolidinedionas (TZD) son sensibilizadores de la insulina (INS) en el hígado y el músculo esquelético, mantienen la función de las células β pancreáticas y reducen la grasa visceral (Lebovitz HE et al.). La pioglitazona (PIO) ha demostrado reducir los infartos de miocardio (IAM) y los accidentes cerebrovasculares (ACV) isquémicos, mortales y no mortales. Sin embargo, ciertos riesgos asociados, como edemas e insuficiencia cardíaca (IC), podrían atenuarse con otros agentes como los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (arGLP-1) e inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (iSGLT2).

El artículo que hoy comentamos analiza la eficacia del tratamiento combinado de PIO, arGLP-1 e iSGLT2 y los resultados cardiovasculares (CV) en comparación con un enfoque de atención más tradicional en personas con DM2 de 18 años o más, utilizando una revisión sistemática, un metaanálisis y un análisis de una gran base de datos del mundo real. (Sigue leyendo...)

ADA 2023- San Diego- terapia secuencial frente a combinada. Eficacia y costes

ADA 2023- San Diego- terapia secuencial frente a combinada. Eficacia y costes

La eterna discusión que no cesa al inicio del tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2)  es la de optar por un fármaco o por dos o más fármacos. ¿Qué es más efectivo?  ¿Qué es más coste-efectivo? ¿más eficaz?.

Teniendo la base asumida desde el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)  de que la  metformina (MET) es la primera opción de tratamiento, empezar con otro antidiabético no insulínico (ADNI) junto con esta es una alternativa que permite dilatar el estado de buen control en el tiempo según nos han confirmado estudios más recientes. 

En este sentido dentro del último American Diabetes Association (ADA) 83rd Scientific Sessions, concretamente el 1º día (23 de junio) los Drs Ralph A. DeFronzo, Jefe de la división de diabetes de la University of Texas Health de San Antonio y el Dr David M. Nathan, director del Clinical Research Center y del Diabetes Center y Massachusetts General Hospital, Boston, dos grandes figuras de la diabetología mundial,  debatieron este tema, el primero defendiendo el tratamiento combinado, el segundo el secuencial.

La argumentación (DeFronzo)  fue desde utilizar varios fármacos cuanto antes mejor con la que prevenir la claudicación precoz de la célula beta-pancreática, por un lado; y prevenir todas aquellas complicaciones cardiovasculares y renales que se van produciendo en el devenir de esta enfermedad  al tiempo que se hace un buen control metabólico.

Se recordó que con el UKPDS, en los 4.209 pacientes (edad media 53 años) recién diagnosticados aleatorizados a un tratamiento intensivo frente a uno convencional, el primer tratamiento fue la glibenclamida (glyburide) y tras ésta la MET;  la HbA1c se redujo inicialmente pero se elevó a los 3 años, alcanzándose a los 15 años la situación de que un 65% de los pacientes ya tenían prescrita la insulina (INS).

Algo que en el estudio Glycemia Reduction Approaches in Type 2 Diabetes: A Comparative Effectiveness (GRADE) ya más recientemente, y que comentamos, en pacientes con DM2 de corta duración tratados con MET y que no habían alcanzado el control metabólico a los que se les añadió o sulfonilureas (SU) (glimepirida), o inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4- sitagliptina), o agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP-1 -liraglutida) o  insulina basal glargina (INSG), asignados al azar en combinación con la metformina (MET), los niveles de HbA1c a los 4 años fueron del 7,1 % en los grupos de INSG y el liraglutide, de  7,2 % con la sitagliptina y de 7,3 % con la glimepirida. Y con ello se constató que existía un fallo del 2º fármaco con el tiempo por lo que se demostró que la terapia progresiva, escalonada, no acababa de funcionar.

Se comentaron estudios que han demostrado la eficacia de la terapia combinada como el  DURATION-8, donde el aGLP-1 (Exenatide, una vez por semana) junto a un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) (Dapagliflozina), fue superior a cada uno de los fármacos  por separado en la reducción de la HbA1c, y no aumentó el riesgo de hipoglucemia y la mortalidad en los dos años que duró el estudio.

El estudio VERIFY  (Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes), marcó un antes y un después en esta cuestión, y con 2.012 pacientes asignados aleatoriamente a terapia combinada (MET + vildagliptina) precoz o un grupo de monoterapia con MET inicial y la vildagliptina más tarde, la media del tiempo hasta el fracaso en la reducción de la HbA1c del tratamiento en el grupo de monoterapia inicial fue de 36,1 meses, frente 61,9 meses en el combinado.  Sin embargo, apuntan (Nathan) la diferencia (HbA1c inferior a 7%) fue a los 6 meses, no más de un 20%  pero al año se había reducido al 5-6%. ¿?

Algo parecido con el EDICT (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) en el que la pauta de MET+Pioglitazona+Exenatida (triple terapia de inicio) en pacientes con DM2 recién diagnosticados frente a una estrategia secuencial clásica de MET, SU (glipizida), y INSG fue superior a los 6 años. 

O el estudio QATAR con la asociación del la pioglitazona + exenatide en pacientes con DM2 con más de 10 años de enfermedad y mal control (HbA1c mayor de 7,5%) con dosis máximas de MET y SU después de tres años de tratamiento, frente a la pauta de  INSG +INS prandial (aspart) (pauta basal/bolus) con el objetivo de mantener una HbA1c inferior al 7%; observó a los tres años como ambos tratamientos reducen de manera importante la HbA1c, sin embargo, la combinación de ADNI generó un mayor descenso de la HbA1c (6,2 frente a 7,1%), al tiempo que el grupo de INS se documentó mayor peso corporal y episodios de hipoglucemia.

Con todas estas evidencias estuvieron de acuerdo en que la terapia combinada inicial sería superior (básicamente por el EDICT  y el VERIFY) a la clásica secuencial o progresiva. Sin embargo ésta en este momento tendría más evidencias y saldría más barata.

Apuntan (Nathan) que en el algoritmo del ADA 2023 se sigue recomendando la MET sola (más barata) o en combinación (más cara) cuando el objetivo es principalmente el control glucémico, no cuando (diferencia con nuestro algoritmo de la redGDPS  2023) el objetivo es la prevención de la enfermedad cardiovascular (ECV) (eventos CV –EvCV- previos o alto riesgo CV –RCV) o renal dado su eficacia y coste. 

Con todo recuerda que las diferencias se reducen con el tiempo como se vio con el VERIFY. Y que el EDICT fue un  estudio demasiado pequeño (249 pacientes) y con muchos abandonos (solo el 58%  de la rama de triple terapia permaneció en el estudio) siendo las diferencias  a los dos años mínimas pero el coste no, mucho mayor en el combinado (85 frente a 1310$ al mes). Lo que da que pensar y permite seguir la discusión.

ADA Scientific Sessions. Presented June 23, 2023.

Miriam E. Tucker. Debate: Initial Combination Therapy for Type 2 Diabetes?. News -Medscape Medical News -Conference News -ADA 2023. July 13, 2023

GRADE Study Research Group, Nathan DM, Lachin JM, Bebu I, Burch HB, Buse JB, Cherrington AL, Fortmann SP, Green JB, Kahn SE, Kirkman MS, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Phillips LS, Pop-Busui R, Steffes M, Tiktin M, Tripputi M, Wexler DJ, Younes N. GlycemiaReduction in Type 2 Diabetes - Microvascular and Cardiovascular Outcomes. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1075-1088. doi: 10.1056/NEJMoa2200436. PMID: 36129997.

David R Matthews, Päivi M Paldánius, Pieter Proot, YannTong Chiang, Michael Stumvoll, Stefano Del Prato, for the VERIFY study group.  Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial.  Lancet 2019-Published:September 18, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2

Muhammad Abdul-Ghani, Osama Migahid, Ayman Megahed, Ralph A DeFronzo , Ebaa Al-Ozairi , Amin Jayyousi  Combination Therapy with Pioglitazone/Exenatide Improves Beta Cell Function and Produces Superior Glycemic Control Compared to Basal/Bolus Insulin in Poorly Controlled T2DM: 3-Year Follow-up of the Qatar Study. Diabetes Obes Metab . 2020 Jul 30. doi: 10.1111/dom.14153. Online ahead of print.