miércoles, 27 de febrero de 2019

El uso de las estatinas en los adultos mayores en prevención primaria

El uso de las estatinas en los adultos mayores en prevención primaria

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente@JoanBarrot

La prescripción de las estatinas no es un problema baladí. Este grupo de fármacos se prescriben a pacientes mayores y la prevalencia de uso está aumentando. En EEUU el uso de estatinas en prevención primaria (PP) en adultos mayores de 79 años aumentó más de 3 veces, de 8,8% en 1999-2000 al 34,1% en 2011-2012. Estudios previos han demostrado que la terapia con estatinas reduce los eventos cardiovasculares (EvCV) en pacientes en prevención secundaria . Sin embargo, no está claro si los beneficios de las estatinas se pueden aplicar a adultos mayores de 75 años de edad sin EvCV .Hemos hablado de ello en diversas ocasiones.
El estudio Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER), con 5.804 individuos entre 70 a 82 años con antecedentes o factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (FRCV),  el tratamiento con pravastatina reduce la incidencia del objetivo primario compuesto, un hazard ratio (HR) 0,85 (IC 95% 0,74 -0,97). Sin embargo, no mostró reducciones significativas en los EvCV, un HR 0,94 (0,77–1,15) en el subgrupo de PP. El estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE-3), con 12.705 participantes que no tenían enfermedad CV (ECV) y un riesgo CV (RCV) intermedio, el grupo de rosuvastatina no redujo el riesgo en pacientes mayores de 70 años. El Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT) con 1.467 participantes tratados con 40 mg de pravastatina, en adultos mayores de 65 años sin antecedentes de ECV, no se encontró beneficios durante los 6 años de seguimiento en comparación con el placebo. Para adultos mayores de 75 años, hubo un aumento no significativo en la tasa de mortalidad en el grupo de pravastatina.
Se analizan 28 ensayos clínicos aleatorizados (ECA), con 4,9 años de seguimiento de media. De los 186.854 participantes, 14.483 (8%) tenían más de 75 años. El tratamiento con estatinas o la terapia más intensiva presenta una reducción  del 21%, un HR,  0,79 (0,77–0,81) en el riesgo de un primer EvCV por una reducción de 38 mg/dl (1 mmol / L ) en el colesterol LDL. Una reducción significativa en cada uno de los grupos de edad considerados, incluso entre pacientes mayores de 75 años al inicio del tratamiento. Una reducción del 24%, un HR 0,76 (0,73–0,79) en los eventos coronarios (ECC). Una reducción del riesgo de revascularización coronaria en un 25% , HR 0,75 (0,73–0,78). De manera similar,  hubo una reducción en el accidente cerebrovascular (ACV) de cualquier tipo, HR, 0,84 (0,80–0,89) sin diferencias significativas por grupo de edad . 
Se excluyeron a  13.613 (7%) pacientes de cuatro ECA restringidos a pacientes con insuficiencia cardíaca (ICC) o sometidos a diálisis (no han demostrado que la terapia con estatinas reduzca la tasa de EvCV o muerte vascular -MCV), en los cuáles la reducción de riesgo con el aumento de la edad persistió para eventos coronarios (ECC) y permaneció no significativo para EvCV.
Entre los participantes con ECV, las reducciones en los EvCV fueron similares en todos los grupos de edad, HR , 0,87 (0,77–0,82) independientemente de si se incluyen o excluyen los ECA de ICC y diálisis. Sin embargo, entre los participantes sin antecedentes de ECV, observamos una tendencia significativa hacia reducciones de riesgo, HR ,0,75 (0,71–0,80), que persistió después de la exclusión de los ensayos de ICC y diálisis ,pero NO significativas en los grupos de 70-75 y los mayores de 75 años. 
No encontraron ningún efecto del tratamiento con estatinas en todas las causas de muerte no vasculares ni en las muertes por cáncer independientemente del grupo de edad.
El tratamiento con estatinas puede estar asociado a miopatía, mialgias, debilidad muscular, afecciones de la espalda y artropatías. Estos trastornos pueden ser particularmente problemáticos en las personas mayores y pueden contribuir al deterioro funcional y la fragilidad. Las estatinas también se han asociado con disfunción cognitiva, que puede contribuir aún más a reducir el estado funcional, el riesgo de caídas y la discapacidad. La combinación de estos riesgos y los datos de ALLHAT-LLT debe considerarse antes de prescribir o continuar con las estatinas para pacientes en esta categoría de edad. A día de hoy, no tenemos evidencia del beneficio en prevención primaria en los pacientes mayores de 75 años de la terapia con estatinas.
El ECA australiano STAREE  37(Statin therapy for reducing events in the elderly ) tiene como objetivo evaluar los efectos de la administración diaria de 40 mg de atorvastatina en 18.000 pacientes en PP de 70 años o más en el momento del reclutamiento y los resultados se esperan para el 2020.

Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Efficacy  and  safety  of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant datafrom 28 randomised controlled trials. Lancet. 2019 Feb 2;393(10170):407-415. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31942-1

Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1623–30. 

Yusuf S, Bosch J, Dagenais G et al. HOPE-3 Investigators.Cholesterol Lowering in Intermediate Risk Persons without Cardiovascular Disease.N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2021-31.


Han BH, Sutin D, Williamson JD, et al. Effect of statin treatment vs usual care on primary cardiovascular prevention among older adults: The ALLHAT-LLT randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2017;177:955-965.


Comentario del editor:
Hay que agradecer que vuelva a surgir este tema, pues es muy interesante y no está concluso dado que surge con regularidad en la literatura.
Los metaanálisis, como éste del Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration no dan unos resultados concluyentes en este tipo de personas; aunque muestra como la terapia con estatinas produce reducciones significativas en los EvCV en general pero con menor evidencia a partir de los 75 años en aquellos sin ECV. No influyen en la MCC aunque modestamente a nivel de MCV (12%) y no en mortalidad no CV ni en la mortalidad por cáncer.
Hay que destacar que existen estudios que muestran como las estatinas en estas edades tendrían efectos a nivel de la prevención del AVC. O al menos así lo mostró el subgrupo 5.695 individuos de mayores de 70 años seguidos en estudio JUPITER (Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating rosuvastatin). Donde mejoró el AVC pero no la MCC en el grupo de las estatinas. También en este sentido, el estudio de  Alperovitch A et al siguiendo a 7.484  personas durante 9 años con una edad media de 74 años mostró una reducción del riesgo de AVC, HR 0,66 (IC 95% 0,49–0,90). El metaanálisis de Savarese G, et al, que comentamos, sobre 8 ECA y 24.674 individuos mayores de 65 años y también con  PP no encontró mejoría en la MCC RR 0,94 (IC, 95% 0,86–1,04, p  0,21) en 3,5 años de seguimiento, pero sí  una reducción en el riesgo de IAM RR 0,61 (IC 95% 0,43–0,85, p 0,003) y del AVC RR 0,76 (IC 95% 0,63–0,93, p  0,006).
Personalmente si el paciente lleva las estatinas no las quito, si simplemente tiene un RCV y sin EvCV valoro la esperanza de vida,... para prescribirlas.
Otro aspecto es el de los efectos secundarios, un tema arrastrado y que tampoco existen conclusiones concluyentes. Existen diferencias sobre las fuentes (US Preventive Services Task Force o la European Atherosclerosis Society Consensus Panel) que ya comentamos en un post anterior sobre el efecto nocebo de las estatinas a partir de los resultados de los mismos tras la finalización del Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-LLA), y la aparición de estas molestias tras las advertencias que les hacían los médicos, molestias que no se habían recogido en el período de ECA. 
En cuanto a los trastornos cognitivos producidos por las estatinas en personas mayores, tampoco queda claro y así lo recoge este año en la sección 4º de evaluación de los Standards of Medical Care in Diabetes de la American Diabetes Association. Ni mejoran, ni empeoran la cognición en pacientes ancianos con DM

mateu seguí díaz

Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. New Engl J Med 2008;359:2195–2207.

Savarese G, Gotto AM Jr, Paolillo S et al. Benefits of statins in elderly subjects without established cardiovascular disease: A meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2013;62:2090–2099.

Gupta A, Thompson D, Whitehouse A, Collier T, Dahlof B, Poulter N, Collins R, Sever P; ASCOT Investigators. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. Lancet. 2017 May 2. pii: S0140-6736(17)31075-9. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31075-9. [Epub ahead of print]



domingo, 24 de febrero de 2019

Efectos de los iSGLT2 sobre los pacientes con enfermedad renal crónica

Efectos de los iSGLT2 sobre los pacientes con enfermedad renal crónica

Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) son fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) cuya acción se basa en bloquear la recaptación de sodio (Na) y glucosa en el túbulo proximal generando una glucosuria y natriuresis. Todo ello reduce el volumen intravascular y altera la hemodinámica renal generando efectos positivos a nivel de la presión arterial (PA), el peso corporal y la secreción de albuminuria. También los iSGLT2 tendrían efectos pleiotrópicos que reducirían los eventos cardiovasculares (EvCV), y la función renal de ahí que estén contemplados en los Standards of medical Care (SMC) de la  American Diabetes Association  (ADA)  y en todas las Guías de Práctica Clínica (GPC) más actuales en asociación con la metformina (MET) en segundo escalón sobre todo si existen EvCV o renales previos. De todo ello hemos hablado en post anteriores.
Sin embargo, su mecanismo dependiente del filtrado glomerular hacen que pierdan eficacia en la reducción de la HbA1c cuando existe una enfermedad renal crónica (ERC), de ahí que no se les recomiende cuando la tasa de filtración glomerular estimada (FGe) es inferior a 45 ml/min/1,73m2 en la empagliflozina y la  canagliflozina, e inferior a 60 ml/min/1,73m2 en la  dapagliflozina y la ertugliflozina. En sentido contrario, en estas situaciones los efectos al margen de la glucemia, tales como la reducción de  la PA, de la albuminuria …se sugiere que podrían ser fármacos seguros y útiles en pacientes con FGe reducido. Los resultados del  Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME), del CANagliflozin cardioVascular Assessment  Study (CANVAS) y en menor medida (menos sensibilidad) el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58)  sugirieron que en reducción del FGe y de la albuminuria estos fármacos podrían mejorar la evolución de la ERC.
Y no es un asunto baladí, pues el 27,9 % de los pacientes con DM2 con una media de 66,8 años según el estudio "Prevalencia de la Enfermedad Renal  Crónica En pacientes con DIabetes MEllitus  tipo 2 en las consultas de atención primaria" (PERCEDIME), que realizó nuestro grupo en España, estarían en esta situación.
Esta revisión sistemática y  metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) intenta estudiar el papel de los iSGLT2 frente a placebo o controles activos sobre la protección cardio-renal en individuos con DM2 y ERC con un FGe inferior a 60mL/min/1,73m2
Se realizó según la sistemática de  PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).
Se hizo una búsqueda en bases de datos médicas como MEDLINE, EMBASE y la Cochrane Library hasta agosto del 2018 en ECA de iSGLT2 que incluyeron los efectos sobre biomarcadores, a nivel cardiovascular (CV), renal y de seguridad. Se aplico un sistema estadístico de efectos aleatorios con ponderación mediante varianza inversa con lo que calcular los riesgos relativos (RR).
Se identificaron y analizaron 27 estudios y 7363 individuos.
Los pacientes con DM2 y ERC en tratamiento con iSGLT2 redujeron su HbA1c muy moderadamente, un – 0,29% (IC 95% –0,39 a –0,19), al tiempo que lo hacía la PA, el peso y los niveles de albuminuria.
Los iSGLT2 redujeron el riesgo de muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) o accidente vásculocerebral (AVC) un RR 0,81 (IC 95% 0,70-0,94) y la insuficiencia cardíaca (ICC) RR 0,61 (IC 95% 0,48-0,78), pero sin claros efectos sobre la mortalidad por cualquier causa (MCC) hazard ratio (HR) 0,86 (IC 95% 0,73-1,01). 
Lo más importante es que los iSGLT2 redujeron la pendiente de la FGe, así la diferencia frente a placebo fue de  1,35 ml/1,73m2  por año (IC 95% 0,78-1,93) al tiempo que redujeron el riesgo de un objetivo compuesto renal HR 0,71 (IC 95% 0,53-0,95). 
No se observaron otros riesgos adicionales en los pacientes tratados con iSGLT2 y ERC más allá de los conocidos de esta clase de fármacos. Si bien es cierto que hubo una cierta heterogeneidad entre los mismos.
Si que es cierto que ninguno de los ECA introducidos fue diseñado de manera explícita para mostrar los efectos renoprotectores de los iSGLT2 en la ERC.
Diversos mecanismos que van desde su efecto natriurético, cetogénico (efectos renoprotectores al reducir la hiperfiltración y con ello la albuminuria) y su efecto al producir una vasoconstricción arteriolar aferente reduciendo la presión intraglomerular, actuarían sobre la alteración de la hemodinámica glomerular en el desarrollo de las complicaciones renales de este tipo de pacientes.
La principal limitación de este metaanálisis es que los datos provinieron de subgrupos de pacientes de los últimos ECA de no inferioridad CV y que ninguno había sido diseñado para este propósito, por lo que este análisis pudiera adolecer de potencia a la hora de detectar efectos secundarios en este tipo de pacientes.
Esperamos los datos del único ECA que ha estudiado de manera directa este problema el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE); así los efectos de los iSGLT2 en 4401pacientes en estadios 2 o 3 de ERC y macroalbuminuria y un 60% con FGe inferior a 60ml/min/1,73m2, aún no ha sido publicado aunque sí ha finalizado precozmente. A su vez se están desarrollando estudios al respecto con la dapagliflozina (DAPA-CKD), la empagliflozina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflozina (SCORED).
Concluyen que los iSGLT2 reducen el RCV y los objetivos renales en pacientes con DM2 y ERC, aunque su potencia sobre la HbA1c fue más bien modesta, lo que demuestra que la mejoría renal no fue dependiente de la mejoría glucémica si no de las características de dicha familia de fármacos. Y todo ello sin mayor riesgo de otros efectos secundarios.

Toyama T, Neuen BL, Jun M, Ohkuma T, Neal B, Jardine M, Heerspink HL, Wong MG, Ninomiya T, Wada T, Perkovic V. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2019 Jan 29. doi: 10.1111/dom.13648. [Epub ahead of print]

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W, de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

Pecoits-Filho R, Perkovic V. Are SGLT2 Inhibitors Ready for Prime Time for CKD? Clin J Am Soc Nephrol▪: ccc–ccc, 2018. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.07680717

miércoles, 20 de febrero de 2019

Relación entre la HbA1c y la "mortalidad por cualquier causa" en pacientes con DM2, edad avanzada y tratamiento insulínico.

Relación entre la HbA1c y la "mortalidad por cualquier causa" en pacientes con DM2, edad avanzada y tratamiento insulínico.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi


Desde el estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), queda claro que el control estricto de la glucemia retrasa la aparición de complicaciones y eventos cardiovasculares (EvCV) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).  Por otro lado, los tratamientos inadecuados de las hiperglucemias aumentan el riesgo de eventos metabólicos agudos, sobretodo en individuos de edad avanzada.
En la actualidad, más del 25% de los pacientes con DM2 son mayores de 65 años; sin embargo, ni el UKPDS ni otros estudios más recientes han podido ofrecer un consenso claro sobre el objetivo de hemoglobina glicada (HbA1c) para pacientes de esta franja de edad. La intensificación de los tratamientos sin adecuar a las necesidades individuales de los pacientes provoca un aumento de eventos relacionados con las hipoglucemias que son especialmente peligrosos en pacientes de edad avanzada.
Este estudio que comentamos, trata de analizar la mortalidad por cualquier causa (MCC) en los pacientes de más de 65 años y bajo tratamiento con insulina (INS) sin importar la pauta empleada. 
Para ello, los autores han realizado un estudio observacional sobre 4.589 pacientes con DM2. Los criterios de inclusión fueron tener más de 65 años de edad, no haber presentado EvCV previos, y estar en tratamiento con INS desde hace más de 6 meses. Se determinó la MCC como objetivo primario del estudio. El objetivo secundario fue un objetivo compuesto por infarto agudo de miocardio (IAM) no mortal y accidente cerebrovascular (ACV) no mortal. Todo ello bajo un periodo de seguimiento de 5 años. 
Los participantes han sido obtenidos del UK Primary Care vía The Health Improvement Network (THIN) que contiene datos longitudinales de más de 10 millones de pacientes derivados de 532 consultas de Atención Primaria (“General Practices”).
Se dividió la HbA1c en 7 categorías (inferior a 6,5; 6,5-7,4; 7,5-8,4; 8,5-9,4; 9,5-10,4; 10,5-11,4 y 11,5% en adelante) estudiando cada objetivo en cada categoría y comparándola con el grupo 6,5-7,4% de HbA1c que actuó como control. Se usó este grupo porque 7,5% de HbA1c es el umbral que marca la guía NICE para el tratamiento con INS y  6,5% es el objetivo propuesto para las personas con reciente diagnóstico de DM2.
Las características de los individuos estudiados fueron: la media de edad  73,2 años (desviación estándar –DE- 6,1); el 52,5% fueron mujeres; la media de HbA1c fue 8,5% (DE=1,8); el índice de masa corporal (IMC) 31,9 Kg/m2 (DE= 6,6); y la duración del tratamiento con INS fue de 3,4 años (DE=1,2). La media de seguimiento de los pacientes en el estudio fue 3,6 años (2,3-4,8).
Los resultados sugieren que niveles muy elevados o muy bajos de HbA1c se asocian a mayor riesgo MCC. La mortalidad más elevada fue observada en los grupos con HbA1c inferiores a 6,5% y mayores de 11,5% ,hazard ratio  (HR) 1,31 (IC 95% 1,10-1,96; p=0,002); y HR 1,40 (IC 95% 1,01-1,96; p 0,039) respectivamente. Esto conforma una gráfica en forma de U, en la que las categorías de HbA1c límites tienen una mortalidad más elevada.
Con respecto al objetivo secundario (IAM no mortal y ACV no mortal), sólo se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el grupo de HbA1c inferior a 6,5%; donde se objetivó un aumento de riesgo del 34% con respecto al grupo control; HR 1,34, (IC 95% 1,08-1,66; p 0,007). Por tanto, no encontramos la misma gráfica en forma de U que en la MCC. Esta discrepancia entre la MCC y los EvCV  ya ha sido valorada en otros estudios como The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (estudio ACCORD) ya comentado en este blog con anterioridad.
Estas diferencias en los rangos de HbA1c más bajos, podrían ser atribuibles al incremento de riesgo inherente a la hipoglucemia, su relación con desencadenantes simpaticomiméticos y arritmias cardiacas. Las personas mayores que se mueven en HbA1c bajas pueden además tener descubiertas sus necesidades nutricionales, son generalmente más frágiles, tienen más riesgo de deshidratación, infecciones, alteraciones electrolíticas, complicaciones metabólicas, etc. lo que podría explicar estas diferencias entre el objetivo primario y el secundario.
De esta forma, recalcan la necesidad de individualizar los objetivos de HbA1c más allá de intensificar el tratamiento al más alto nivel, sin aspirar al valor más bajo posible, sino acercando el objetivo a 6,5-7,4% de HbA1c en pos de reducir la mortalidad al máximo.
En mi opinión habría sido interesante conocer la pauta de insulina que tenían los individuos del estudio, puesto que si atribuyen los riesgo de hipoglucemia a este aumento de MCC en el grupo de HbA1c inferior a 6,5%, no es lo mismo que el paciente tenga una pauta basal que un bolo basal.


Anyanwagu U, Mamza J, Donnelly R, Idris I. Relationship between HbA1c and all-cause mortality in older patients with insulin-treated type 2 diabetes: results of a large UK Cohort Study. Age Ageing. 2019 Jan; 0: 1–6. doi: 10.1093/ageing/afy178


Palta P, Huang ES, Kalyani RR, Golden SH1, Yeh HC. Hemoglobin A1c and Mortality in Older Adults With and Without Diabetes: Results From the National Health and Nutrition Examination Surveys (1988-2011). Diabetes Care. 2017 Apr;40(4):453-460. doi: 10.2337/dci16-0042


Comentario del editor:
Es muy interesante este estudio pues vuelve a ahondar en el tema de los objetivos terapéuticos de la HbA1c y su relación con la MCC en pacientes ancianos. Como bien destacas tanto el ACCORD, ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease Study) como el VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) ya señalaron como el control estricto de la HbA1c no mejoraba la MCV e incluso la empeoraba. Los controles estrictos son causa de hipoglucemias, pero también lo son el mal control como señaló el ADVANCE, sobre todo si el paciente se medica con INS. 
Como señalan los niveles extremos de la HbA1c se asocian con un aumento del riesgo de la MCC (inferior a 6,5% o mayor de 11,5%). Que no sería más que la clásica curva en “U” o “J” que ya demostró  Currie CJ et al (Lancet 2010), pero que solo se mantiene, en este estudio en niveles inferiores a 6,5% cuando se refiere a MCV. Por otro lado lógico, visto el tiempo estudiado (3,6 años).
El clásico estudio de  Currie CJ et al se realizó también en el Reino Unido (UK) retrospectivamente sobre una base de datos médica del General Practice Research Database (GPRD) sobre dos cohortes de pacientes;  27.965 pacientes que utilizaban fármacos orales y 20.005 que fruto de su evolución se les había añadido insulina y durante 20 años de seguimiento.  En éste como en el estudio comentado los valores de HbA1c  medios de 6,4% o de 10,5% aumentaron el riesgo de MCC. El valor de HbA1c de 7,5% fue el que se asoció con menor mortalidad.
La HbA1c sería un predictor no solo de complicaciones microvasculares si no  de mortalidad en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV), como ya mostraron Silbernagel G et al en pacientes sin DM pero con enfermedad coronaria (coronariografía previa), en los que la HbA1c mostró como la mortalidad fuera CV  o neoplásica una imagen en  “J” se relaciona con la HbA1c.
Un dato más para individualizar los objetivos metabólicos en este tipo pacientes.

mateu seguí díaz

Currie CJ, Peters JR, Tynan A, Evans M, Heine RJ, Bracco OL, Zagar T, Poole CD. Survival as a function of HbA1c in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Lancet 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(09) 61969-3

Silbernagel G, Grammer TB, Winkelmann BR, Boehm BO, März W.. Glycated Hemoglobin Predicts All-Cause, Cardiovascular, and Cancer Mortality in People Without a History of Diabetes Undergoing Coronary Angiography. Diabetes Care 34:1355–1361, 2011


domingo, 17 de febrero de 2019

Nuevo consenso de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y la American College of Endocrinology (ACE) en el manejo de la diabetes tipo 2

Nuevo consenso de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y la American College of Endocrinology (ACE) en el  manejo de la diabetes tipo 2

Hace un año justo que comentamos el último  Consenso Terapéutico de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y la American College of Endocrinology (ACE), una puesta a punto del algoritmo terapéutico para el manejo y tratamiento del paciente con diabetes (DM) que desde el 2013 se renueva. Esta revisión, que últimamente es anual, tiene la ventaja no solo de la actualización de la evidencia, de que incluye toda la medicación aprobada por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) hasta diciembre del 2018, si no que cuenta con gráficos en presentaciones power point de uso libre que son muy útiles para utilizar en la consulta y en la docencia.
De la misma forma que enfoca el objetivo en el control glucémico para evitar con ello complicaciones microvasculares a largo plazo, se interesa por el control de los factores de riesgo para el desarrollo de la diabetes tipo 2 (DM2), la obesidad, la prediabetes (PRED) que estarían de alguna manera relacionados con las complicaciones macrovasculares. A su vez provee de algoritmos muy útiles en la que se desarrollan las recomendaciones relativas al manejo de la presión arterial (PA) y  de la dislipemia los dos factores de riesgo cardiovascular (FRCV) más importantes relacionados con la enfermedad cardiovascular arterioesclerótica (ECVa).
Como el año pasado se incluye una sección sobre la modificación de los estilos de vida (MEV), sobre la obesidad, y todos aquellos fármacos hipoglucemiantes, hipolipemiantes y antihipertensivos admitidos por la FDA hasta final del año pasado. Los algoritmos complementan todos aquellos publicados por la AACE/ACE del 2015, y que se van actualizando anualmente. Plantea una serie de características:
1,- MEV es fundamental, sin embargo no deben ser óbice para demorar el tratamiento farmacológico y que debe ser iniciado concomitantemente
2,- Se debe garantizar que se minimiza el riesgo de hipoglucemia grave y menos grave.
3,- Garantizar que se minimiza el riesgo de ganancia ponderal. Un tema que debe ser prioritario en todos los pacientes con PRED. La utilización de medicación contra la obesidad podría utilizarse (en USA)
4,- El objetivo de la HbA1c se debe individualizarse según diversos factores que incluyen la edad, esperanza de vida, comorbilidad, duración de la DM, y riesgo de hipoglucemia. En éste se incluyen aquellas recomendaciones relacionadas con el autocontrol glucémico y los nuevos sistemas de monitorización continua de la glucemia.
5,- El nivel de HbA1c ≤6,5% (48 mmol/mol) es el considerado como óptimo si se puede alcanzar con seguridad y de manera adecuada, aunque objetivos más laxos podrían ser apropiados en ciertas personas según sus características.
6,- La elección de los fármacos debe ser individualizado según nivel inicial de la HbA1c, duración de la DM2 y el estado ponderal. El mecanismo de acción, el riesgo de hipoglucemia, la tolerabilidad, el coste, la enfermedad cardíaca o renal...deberían ser considerados.
7,- Si se precisa terapia combinada se precisará que los fármacos elegidos tengan mecanismos complementarios
8,- Las comorbilidades deben ser tratadas, incluyendo el tratamiento de la dislipemia y la hipertensión arterial (HTA), y otras condiciones que se presenten concomitantemente.
9,- Los objetivos se deben alcanzar lo más pronto posible. Evaluando el tratamiento cada 3 meses hasta llegar al objetivo y utilizando diversos criterios que van desde la HbA1c, el autoanálisis glucémico (pre y postprandial), y la monitorización continua (búsqueda de la hipoglucemia), los lípidos, los valores de la PA, y los eventos adversos (aumento de peso, retención hídrica, alteración renal o hepática o ECVa)…
10,- Las terapia farmacológica debe ser lo más sencilla posible para garantizar la adherencia. El coste del fármaco es solo parte del coste total de la asistencia al paciente. Según estos la seguridad y la eficacia deben prevalecer por encima del coste de la medicación.
11,- La terapia insulinica no excluye llegar a conseguir un objetivo ≤6.5% (48 mmol/mol), sin embargo tales pacientes deben ser controlados preferentemente mediante monitorización continua de su glucosa.
12,- El algorritmo incluye todos los fármacos admitidos por la FDA a final de diciembre del 2018.

Los  algoritmos en la presentación que adjunta el documento son muy útiles y se distribuyen en 8 diapositivas. Existe una sobre la PRED, con una triple entrada en la que se enfatiza sobre el abordaje de los FRCV como parte consustancial de la ECVa que habitualmente presentan estos individuos, la obesidad, además interrelacionada con esta situación y el abordaje de la disglucemia con la MEV y la utilización de fármacos (metformina, acarbosa, glitazonas y análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón -aGLP-1-.
En cuanto a la diapositiva que aborda los FRCV, se presenta como una doble entrada, con el manejo de la dislipemia por un lado; y el tratamiento farmacológico de la HTA, en el otro. La MEV sería el común denominador de ambas.  El tratamiento farmacológico  con estatinas sería general en el primero y a partir de aquí según las características del paciente se sugiera la modificación en la potencia de éstas y las posibles asociaciones en el tratamiento de la dislipemia. En la HTA se plantearía el tratamiento con monoterapia a partir de 130/80 mmHg de entrada con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA2), o con biterapia si la PA de entrada es superior a 150/100 mmHg.
El algoritmo de tratamiento de la glucemia plantea por un lado el objetivo de 6,5% de HbA1c, aunque individualizando los objetivos; y por otro, introduce el tratamiento a partir de  una triple entrada farmacológica según los niveles de HbA1c. Así, si la HbA1c es inferior a 7,5% se planteará la monoterapia, principalmente metformina (MET), pero pueden utilizarse otros fármacos según las características del paciente;  si la HbA1c es de partida  ≥ 7,5% se recomienda la biterapia o triterapia en la que ya se puede introducir la insulina (INS), y a partir de la HbA1c de 9% la  biterapia o triterapia; si bien es cierto que si existe sintomatología insulinopénica (pérdida de peso, polifagia, poliuria…) se recomienda la introducción de la insulina. La consecución de los objetivo se valorará cada 3 meses.
El algoritmo del tratamiento con INS es simple, y está dividido en dos entradas, una para la terapia de inicio con INS basal (prolongada), y otro, para la intensificación con la adición aGLP-1 o de INS prandiales, sean en pauta basal-plus o basal-bolus.
Y la última diapositiva es la correspondiente a los perfiles de cada familia farmacológica, confronta estas con sus efectos secundarios, sean hipoglucemias, peso, afectación renal, gastrointestinal, cardíaca (insuficiencia cardíaca o enfermedad cardiovascular arteriosclerótica), afectación ósea y posibilidad de cetoacidosis.
Personalmente he de decir que es una Guía de Práctica Clínica (GPC) que cada vez me gusta más. Es rápida, ágil, con actualizaciones constantes, no tiene sesgos farmacológicos, sería tal vez la GPC más  ecléctica; aunque hay que decir que tiene unos objetivos más estrictos que otras GPC, pero por otro lado sería la que se más se adapta a todas las opciones a la hora de introducir y asociar fármacos.
Recomendable.

Garber AJ; Abrahamson MJ; Barzilay JI; Blonde L; Bloomgarden ZT, et al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM – 2019 EXECUTIVE SUMMARY. ENDOCRINE PRACTICE Vol 25 No. 1 January 2019

Garber AJ; Abrahamson MJ; Barzilay JI; Blonde L; Bloomgarden ZT, et al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM – 2018 EXECUTIVE SUMMARY. ENDOCRINE PRACTICE Vol 24 No. 1 January 2018

jueves, 14 de febrero de 2019

¿Debemos replantear la estrategia de cribado de retinopatía diabética?

¿Debemos replantear la estrategia de cribado de retinopatía diabética?

Incidencia de la retinopatía diabética en diabetes mellitus tipo 2 y número necesario de retinografías de cribado: una revisión sistemática

Incidencia de retinopatía diabética en grupos de bajo riesgo; dos años de cribado con telemedicina

Comentario de Enrique Carretero Anibarro, @Enriq_Carretero

La retinopatía diabética (RTDM) es una complicación crónica y muy invalidante de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) que puede detectarse mediante el examen periódico del fondo del ojo. 
La incidencia de pérdida de visión por RTDM en personas DM2 está disminuyendo, probablemente como resultado de la mejora de las campañas de cribado con retinografía. En la mayoría de los países se recomiendan revisiones anuales o bienales para la RTDM en personas con DM2. Existe un interesante debate sobre la frecuencia del cribado de RTDM por ello a este tema le hemos dedicado ya varios post previos. 
Los datos de las últimas décadas indican que en la retinopatía leve (RTDML) detectada a tiempo es frecuente la regresión (46%), esta regresión se ve reforzada por el tratamiento eficaz de la hipertensión (HTA) y la glucemia. Aunque también es cierto que en la RTDML la progresión a ceguera por RTDM es 10 veces más frecuente que en las personas sin  RTDM previa.
Existen varias razones para replantearse con qué frecuencia realizar el cribado de la RTDM:
- En pacientes DM2 sin RTDM la incidencia de progresión a pérdida de visión es baja.
- La RTDM grave en DM2 es poco común y se desarrolla lentamente; por lo tanto, es muy poco probable que el desarrollo de RTDM no proliferativa a RTDM grave o proliferativa se produzca en un plazo de 3 años si no hay signos de RTDM en la última sesión de cribado. 
-El cribado regular de la RTDM conlleva un importante esfuerzo tanto para los pacientes como para el sistema sanitario, ambos se verían beneficiados de una reducción del número de sesiones. 
-Además, el cribado anual de la RTDM se asocia a un número desproporcionado de falsos positivos que conlleva estudios oftalmológicos innecesarios. 
A estas posturas hay quien contrapone que alargando los periodos de cribado se transmite al paciente una falsa sensación de seguridad que puede llevar a una falta de adherencia a este programa y a pérdidas de seguimiento.
Tras estos datos la pregunta es ¿Podemos ampliar el intervalo de cribado de RTDM?
Para responder a esta controvertida pregunta vamos a comentar dos estudios publicados recientemente que aportan nuevas perspectivas sobre las recomendaciones en la periodicidad del cribado de la RTDM.

*El primero es una revisión sistemática que se realizó en enero de 2017 a través de una búsqueda en las bases de datos PubMed, Embase, Web of Science y la COCHRANE Library publicados entre enero de 2000 y enero de 2017. Los estudios incluyeron poblaciones de más de 100 personas con DM2, que no tenían RTDM o sólo una RTDML o RTDM no proliferativa.  Se incluyeron 17 estudios de 13 países de cuatro continentes, registraron un total de 326 112 personas sin RTDM y 48 610 pacientes con RTDML. Los resultados fueron que las tasas promedio de incidencia de limitación visual severa en pacientes sin RTDM son de 1 por cada 100 personas/año y con RTDML de 8 por cada 100 personas/año. El promedio de pruebas necesarias para detectar un caso de RTDM con pérdida de visión en pacientes sin RTDM fueron 175 y en individuos con RTDML fueron 19.
Las principales conclusiones fueron: La incidencia de RTDM con severa limitación visual en DM2 sin RTDM fue baja, existe una tendencia decreciente. La tasa de incidencia de complicaciones en DM2 con RTDML es casi diez veces mayor que en las personas sin RTDM.
Las implicaciones de estos hallazgos sostienen que se amplíe el intervalo de cribado para las personas con DM2 sin RTDM. En los DM2 con RTDML, como la progresión es lenta y la regresión es común, sería útil plantear un intervalo de cribado adaptado a la posible progresión.

*El segundo trabajo es un estudio de cohorte retrospectivo que evaluó la RTDM en DM2 a través de un programa de telemedicina realizado por la aseguradora Káiser Permanente del Sur de California (EEUU). En el año 2012 se tomaron retinografías a 116.134 pacientes (79.445 sin RTDM o con RTDML). Tras dos años de seguimiento necesitaron tratamiento para la RTDM en los siguientes 2 años tan solo 11 pacientes sin RTDM (1 de 12.660 ó 0,000079 pacientes/año) y 11 pacientes con RTDML (1 de 1.784 ó 0,000561 pacientes/año). 
Concluyen que en pacientes DM2 sin RTDM o RTDML es poco probable que en dos años sufran un agravamiento o complicación que amenace la visión y que requiera tratamiento, consecuentemente en los casos de bajo riesgo puede ser razonable la ampliación del intervalo de seguimiento.
Curiosamente en 44 pacientes sin RTDM (1 de 3.165 o 0,000316 pacientes/ año) y 5 pacientes RTDML (1 de 3.924 o 0,000255 pacientes/ año) el tratamiento fue inducido por patologías no relacionadas con la DM2, por lo que se deduce que es importante el control de la presión arterial (PA) y el control glucémico porque influyen sobre la RTDM, y por lo tanto, es posible que estas recomendaciones no sean apropiadas cuando estos factores de riesgo no están controlados.
Los hallazgos de estos dos estudios coinciden con otros previos, y sugieren que sería interesante en el desarrollo de las guías para el cribado de RTDM considerar que es posible construir intervalos de cribado más adecuados en personas con DM2 sin RTDM o con RTDML.
Si ya abogamos por individualizar el tratamiento del paciente DM2 ¿Porque no podemos personalizar también el cribado de la RTDM? Un menor número de sesiones de cribado reduce el esfuerzo y los costes sanitarios. Esto ayudará a optimizar los recursos sanitarios, que no son infinitos, adecuaremos el seguimiento a las necesidades del paciente y así facilitaremos su adherencia a las pruebas diagnósticas y al tratamiento.
No por hacer más se hace mejor.  Es más importante la calidad que la cantidad.

Groeneveld Y, Tavenier D, Blom JW .Incidence of sight-threatening diabetic retinopathy in people with Type 2 diabetes mellitus and numbers needed to screen: a systematic review. Diabet Med. 2019 Jan 24. doi: 10.1111/dme.13908.

Modjtahedi BS, Theophanous C, Chiu S, Luong TQ, Nguyen N, Fong DS. Two-Year Incidence of Retinal Intervention in Patients With Minimal or No Diabetic Retinopathy on Telemedicine Screening. JAMA Ophthalmol. 2019 Feb 7. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2018.6912. [Epub ahead of print]

Echouffo-Tcheugui JB, Ali MK, Roglic G, Hayward RA, Venkat Narayan KM.Screening intervals for diabetic retinopathy and incidence of visual loss: a systematic review. Diabet Med. 2013 Jul 2. doi: 10.1111/dme.12274. [Epub ahead of print]


miércoles, 13 de febrero de 2019

Resultados del quinto año de seguimiento del PREDAPS: Evolución de pacientes con prediabetes

Resultados del quinto año de seguimiento del PREDAPS: Evolución de pacientes con prediabetes

Hoy comentamos el último año del seguimiento del estudio sobre la  Evolución de Pacientes con Prediabetes en Atención Primaria de Salud (PREDAPS). Un estudio diseñado y ejecutado por nuestra Red de Grupos de Estudio de la Diabetes Atención Primaria de la Salud (redGDPS) en 2012, y del que cada año vamos informando de sus resultados.
El objetivo del  PREDAPS ha sido el de determinar la incidencia de la diabetes tipo 2 (DM2) en personas en rango de prediabetes (PRED) y con ello identificar los factores asociados al desarrollo de la DM2  a partir de ésta y de sus complicaciones.
EL  PREDAPS se diseñó como un estudio prospectivo observacional en 2022 individuos en forma de dos cohortes, una de 838 personas sin alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono (HC) y 1184 en rango bioquímico de PRED, y seguidas durante 5 años.  A tal efecto colaboraron 125 médicos de Atención Primaria (AP) de 17 Comunidades Autónomas (CCAA). Los criterios de PRED fueron los clásicos del American Diabetes Association  (ADA), niveles de glucemia basal en ayunas (GB) entre 100 y 125 mg/dl y/o HbA1c entre 5,7 y 6,4 %, con la excepción del test de tolerancia a la glucosa (SOG) con  75 gr de glucosa (que no se introdujo en el estudio). Los individuos normoglucémicos tuvieron una  GB inferior a 100 mg/dl o una HbA1c inferior a 5,7%.
En la captación de los participantes se recabó información sobre antecedentes personales, familiares, tratamientos, hábitos,  alimentación, actividad física,..., al tiempo que se obtenían información sobre diversos datos analíticos, antropométricos y de exploración física.
 Se hicieron controles anuales y en el 2017 se hizo la 5º y última visita de control en la que se evaluó los cambios producidos desde la etapa basal en la incidencia de DM2 en la cohorte con PRED determinando aquellas variables estadísticamente significativas (factores de riesgo) relacionadas con dicho cambio y su riesgo en forma de hazard ratio (HR).  También se evaluó la tasa de incidencia de los eventos cardiovasculares (EvCV)  en cada cohorte, y el % de pacientes que normalizaron la glucemia en el 2017.
En esta evaluación final se introdujeron a 1453 individuos (71,9% de los que inicialmente iniciaron el seguimiento), 622 de la cohorte inicial sin alteraciones de los HC y 831 de la cohorte con PRED.
La incidencia de DM2 al 5º año fue de 0,3 casos por 100 personas y año en la cohorte sin alteración glucémica inicial y de 4,2 casos por 100 personas y año en la de la PRED. En cuanto a la incidencia de EvCV fue de 0,7 por 100 personas y año en la cohorte sin alteraciones de los HC y de 1,0 por 100 personas y año en los con PRED. En sentido contrario, un 18,1% de los pacientes con PRED al inicio alcanzaron la normoglucemia al 5º año de seguimiento.
Es importante señalar que se encontraron factores de riesgo de DM2  en los pacientes con PRED, como  los antecedentes familiares HR 1,49 (1,13-1,98), 4,15 (2,62-6,58);  la presencia de dos criterios de PRED (glucemia entre 100 y 125 mg/dl yHbA1c entre el 5,7 y el 6,4 %) HR 4,15 (2,62-6,58),  el padecer hipertensión arterial (HTA) HR 1,54 (1,09-2,18), el tener los niveles bajos de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) HR 1,43 (1,03-1,99), el tener  obesidad abdominal 1,81 (1,22-2,67) o la falta de consumo diario de frutas HR 1,45 (1,05-2,02).
Concluyen que la situación de PRED aumenta el riesgo de debutar con DM2 y presentar EvCV, algo por otro lado conocido. Existirían factores de riesgo en el PRED de virar a DM2 como tener antecedentes familiares, dos criterios de PRED, la HTA, los niveles reducidos de HDL-c , la obesidad abdominal y no consumir diariamente frutas.

Carolina Giráldez-García, Ana María Hernández, Javier Gamarra, Martí Birulés, Ana Martínez, Irene Ruiz, Rosamar de Miguel, Rosario Iglesias, Riánsares López, Pedro Nogales, Francisco Carlos Pérez, Julio Sagredo, Teresa Gijón, Rosario Serrano, Francisco Javier García-Soidán, Enrique Regidor; en nombre del Grupo de Estudio PREDADS*. Evolución de pacientes con prediabetes en Atención Primaria de Salud (PREDAPS): resultados del quinto año de seguimiento.
Diabetes Práctica 2018;09(02):37-80. doi: 10.26322/2013.7923.1505400455.03

domingo, 10 de febrero de 2019

Los beneficios cardiovasculares de la empagliflocina serían independientes del control metabólico

Los beneficios cardiovasculares de la empagliflocina serían independientes del control metabólico

En otras ocasiones hemo hablado de reanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de renombre, posthoc que estudian alguna característica importante que aporta alguna luz a la explicación de las conclusiones. En este caso, hemos comentado en alguna ocasión cartas científicas publicadas en CIRCULATION con respecto al   Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME) que hemos considerado interesantes. Este post recoge otra que hemos considerado interesante.
El EMPA-REG OUTCOME fue el primer ECA de la familia de los inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (iSGLT-2) que sorprendió por sus efectos cardiovasculares (CV).
Una familia con un mecanismo novedoso que al actuar a nivel renal, inhibiendo la reabsorción renal de glucosa y con ello aumentando la secreción urinaria de la misma, ha ido más allá de la reducción de la glucosa plasmática al influir a nivel CV. 
Como sabemos el objetivo primario del EMPA-REG OUTCOME, un ECA de no inferioridad  CV de la empagliflozina en pacientes de prevención secundaria (todos tenían eventos cardiovasculares -EvCA- previos) consistió en un objetivo compuesto por  muerte de origen cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal y accidente vásculo-cerebral (AVC) no fatal; y como objetivo secundario la hospitalización por angina inestable. Se estudiaron a 7.020 pacientes durante  3,1 años de media; en este tiempo el objetivo primario se cumplió en 490 de 4.687 pacientes (10,5%) en el grupo de empagliflozina y en 282 de 2.333 pacientes (12,1%) en el del grupo placebo, de modo que el hazard ratio (HR)  en el grupo de la  empagliflozina fue de  0,86 (IC 95%  0,74 a 0,99; p=0,04). Desglosado, se constató una reducción de las tasas de MCV  del  38% del riesgo relativo -RR-; en la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) se demostró una reducción del RR del 35%  y en la MCC una reducción del RR del 32%.
Sabemos por estudios a  largo plazo como el DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) o el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), en pacientes recién diagnosticados con diabetes tipo 2 (DM2), como el control glucémico a largo plazo (más de 10 años) es capaz de influir en los resultados CV, independientemente de los fármacos utilizados en el tratamiento (sea insulina, sulfonilureas o metformina en el caso de la DM2). De ahí que siempre quede la duda de si la mejora de los objetivos CV se deben al control glucémico o al fármaco en sí. En el caso de la empagliflozina en el  EMPA-REG OUTCOME se ha sugerido que estas mejoras son independientes del control glucémico. 
Por ello los autores analizaron el riesgo de MCV y de hospitalización por ICC y un objetivo compuesto por ambos en diferentes subgrupos estratificados tras ajustar la HbA1c control inferior a 7% (si o no)  durante el ECA como un factor de riesgo dependiente y según los niveles de HbA1c; así, inferior a 7%, inferior a 8%, entre 8-9% y ≥9%. El riesgo se analizó a partir de los 3 meses en subgrupos según la reducción de la HbA1c, según tres sistemas admitidos (0,5 y 0,3%, y reducción mediana entre todos los pacientes en 0,4%):
Según éste reanálisis la reducción del riesgo de MCV, ICC, y de ambos entre la empagliflocina y placebo fue consistente en todas las categorías de HbA1c.  A las 12 semanas la reducción  media de la HbA1c fue de 0,4% (0,1% para el placebo y 0,6% para la empagliflocina). Así los beneficios CV de la empagliflocina fueron evidentes si la reducción del la HbA1c fue de 0,5%, de 0,3% o en la mediana.
Con ello señalan que los beneficios CV de la empagliflocina en dicho ECA fueron consistentes con todo el espectro de subgrupos de HbA1c. Lo que señalaría que la HbA1c tendría un escaso papel en la explicación de los efectos de dicho iSGLT2 en la MCV.
Todo ello nos lleva a la impresión de que la utilización de la empagliflocina en prevención de las complicaciones macrovasculares del paciente con DM2 serían independientes de sus efectos glucémicos. Algo que suponíamos pero que había que demostrar.


RESEARCH LETTER. Inzucchi SE, Kosiborod M, Fitchett D, Wanner C, Hehnke U, Kaspers S, George JT, Zinman B. Improvement in Cardiovascular Outcomes With Empagliflozin Is Independent of Glycemic Control. Circulation. 2018 Oct 23;138(17):1904-1907. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035759.

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]


jueves, 7 de febrero de 2019

Revisión sistemática del ácido acetilsalicílico en prevención primaria con eventos cardiovasculares y hemorrágicos.

Revisión sistemática del ácido acetilsalicílico en prevención primaria con eventos  cardiovasculares y  hemorrágicos.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente@JoanBarrot

El uso del ácido acetilsalicílico (aspirina -AAS) en pacientes sin enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (ECVa)  se asocia con un menor riesgo de eventos cardiovasculares (CV), un mayor riesgo de hemorragia grave y sin efecto sobre el riesgo de cáncer. Sin embargo , todavía algunas Guías de Práctica Clínica (GPC) dudan en cómo aplicar estas evidencias. En mi opinión, nada justifica el uso de AAS en prevención primaria. 
El beneficio de la aspirina en la prevención secundaria de ECVa está bien establecido; sin embargo, su uso en la prevención primaria sigue siendo controvertido, aunque los últimos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados el último año el Aspirin in Reducing Events in the Elderly -ASPREE- en ancianos , el A Study of Cardiovascular Events in Diabetes -ASCEND- en individuos con DM y  el el Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events -ARRIVE- en individuos con alto riesgo cardiovascular (RCV), (todos comentados en este blog) han demostrado inconsistentemente mejoras en los resultados CV con posibles beneficios contrarrestados por un mayor riesgo de hemorragia clínicamente significativa. El efecto general de esta incertidumbre ha sido una disminución en la prescripción de AAS para la prevención primaria en los últimos años.
El propósito de este metaanálisis fue evaluar la asociación del uso de AAS con eventos cardiovasculares (EvCV) y eventos de sangrado en poblaciones sin ECVa. 
El objetivo primario CV fue un objetivo compuesto de mortalidad CV (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) no mortal y accidente vásculocerebral (AVC) no mortal. El objetivo secundario: todas las causas de mortalidad, MCV, IAM , AVC total (isquémico ,hemorrágico) y AVC isquémico. El resultado del sangrado primario fue cualquier sangrado importante y el secundario (intracraneal y gastrointestinal). Se comparó el uso de AAS (exclusión de dosis mayor de 100 mg/día) vs no AAS.
Se incluyó a 13 ECA sobre 164.225 individuos sin ECVa con un seguimiento de 1.050.511 personas y  año. La edad media fue de 62 años, 47% hombres, 19% tenían diabetes (DM) y la media del RCV a los 10 años era del 9,2. El uso de AAS redujo el objetivo primario compuesto CV (57,1 /10.000 participantes-año  con AAS y 61,4 /10.000 participantes-año sin AAS);un hazard ratio (HR), 0,89 (IC 95% 0,84-0,95); una reducción del riesgo absoluto 0,38% (IC 95%, 0,20 -0,55%); con un número necesario a tratar (NNT) de  265.
El uso de AAS no se asoció a reducciones de todas las causas de mortalidad HR 0,94 (IC 95%  0,88-1,01) o MCV,  HR 0,94 (IC 95%  0,83-1,05) vs no AAS. El uso de AAS se asocia a reducción de IAM, HR 0,85 (IC 95%  0,73-0,99) y AVC isquémico HR 0,81 (IC 95%  0,76-0,87). El uso de AAS se asoció con un mayor riesgo de hemorragias graves en comparación con ninguna AAS (23,1 /10.000 participantes-año con AAS y 16,4 / 10.000 participantes-año sin AAS), el HR, 1,43 (IC 95% [IC 95% 1,30 – 1,56); aumento del riesgo absoluto 0,47% (IC 95%, 0,34-0,62%]; con una NNT 210. Un incremento de hemorragias intracraneales HR 1,34 (IC 95%  1,14-1,57) y gastrointestinales  HR 1,56 (IC 95% 1,38-1,78) .
El uso de AAS se asoció con reducciones en el objetivo primario compuesto CV y aumentos en los riesgos de hemorragia mayor en poblaciones de bajo y alto RCV y también en individuos con DM. No hubo diferencia significativa en la incidencia del cáncer HR 1,01 (IC 95%  0,93-1,08) o la mortalidad por cáncer HR 1,03 (IC 95% 0,96-1,11) con AAS vs sin AAS.
Este estudio tiene varias limitaciones. Primero, las limitaciones inherentes de los metaanálisis con la calidad de los datos informados. Otro son las diferentes dosis diarias totales de AAS utilizada que varía de 50 mg a 500 mg, aunque la mayoría usó dosis de 75 mg a 100 mg al día.


Zheng SL, Roddick AJ. Association of Aspirin Use for Primary Prevention With 
Cardiovascular Events and Bleeding Events: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2019 Jan 22;321(3):277-287. doi: 10.1001/jama.2018.20578.

McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, Lockery JE, Wolfe R, Reid CM, et al; ASPREE InvestigatorGroup. Effect of AspirinonAll-Cause Mortality in theHealthyElderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1803955. [Epubahead of print].

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Personswith Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epubahead of print]

AntithromboticTrialists’ Collaboration. Aspirin in theprimary and secondaryprevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data fromrandomisedtrials. Lancet 2009; 373: 1849-60.

Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, Howard G, Pearson TA, Rothwell PM, Ruilope LM, Tendera M, Tognoni G; ARRIVE Executive. Use of aspirinto reduce risk of initial vascular events in patients at moderaterisk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X. [Epubahead of print]


domingo, 3 de febrero de 2019

Guía para el manejo del colesterol sanguíneo del AHA/ACC

Guía para el manejo del colesterol sanguíneo del  AHA/ACC

La American Heart Association (AHA) y la  American College of Cardiology (ACC) difundieron el noviembre pasado una actualización de su Guía de Práctica Clínica (GPC) para el manejo del colesterol sanguíneo que fue  publicado tanto en Circulation como por la AHA, al tiempo que se presentaba en la última reunión de la AHA (Scientific Sessions 2018, Chicago, Illinois). 
Desde la anterior GPC en el 2013, que comentamos, se han publicado nuevos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) al respecto y comercializado una nueva familia de fármacos, los  inhibidores de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9), de los que hemos hablado en alguna ocasión.
Ya vimos como la GPC de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)  para el tratamiento de la dislipemia introdujo los resultados del  Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER) con el que avalar  la utilización del evolocumab combinado con estatinas en ciertos pacientes de muy alto RCV. Así mismo, ya fue recogido por los Standards of Medical Care del American Diabetes Association en donde se recomienda la utilización de los PCSK9, evolocumab y alirocumab en pacientes con diabetes mellitus (DM) de alto riesgo de eventos cardiovasculares (EcCV), hipercolesterolemias familiares,… o que con dosis máximas toleradas de estatinas precisan reducir aún más el LDL-c.
En el 2013, (consultar el comentario que hicimos entonces) los cuatro grupos en prevención primaria y secundaria que deberían ser tratados con estatinas, son: 
1,- Individuos con clínica de enfermedad cardiovascular  arteriosclerótica (ECVa)
2,- Individuos con un LDL-c >190 mg/dl (hipercolesteronemia familiar...)
3,- Individuos con diabetes tipo 2 (DM2) con una edad comprendida entre los 40-75 años con un LDL-c entre 70-189 mg/dl sin evidencia de ECVa 
4,- Individuos sin evidencia de ECVa o DM pero que su LDL-c se encuentra entre 70-189 mg/dl y un riesgo ECVa de más del 7,5%.
Desde aquel entonces se utilizó una ecuación de riesgo para calcular el riesgo cardiovascular (RCV) a partir de diversas cohortes como el Framingham Heart Study (FHS), the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study, el  Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA),  y el  Cardiovascular Health Study (CHS), de EEUU. Una ecuación que ha ido ajustándose a medida que se añadía más población.
Como la de entonces, esta GPC se trata de una revisión sistemática con la que evaluar el beneficio y daño del tratamiento con fármacos hipolipemiantes no estatínicos en comparación con las estatinas solas y en individuos con ECVa conocida o con alto riesgo de ECVa en ECA con más de 1000 pacientes y un seguimiento mayor de 1 año. El resultado de la búsqueda fueron 10 ECA en los que se incluían fármacos como el ezetimibe, la niacina, los inh PCSK9, y los objetivos evaluados fueron eventos cardiovasculares (EvCV), infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, y accidente vásculo-cerebral (AVC).
Las conclusiones fueron que los beneficios CV de los fármacos no estatínicos variaron considerablemente según los fármacos.
Se encontraron evidencias de que tanto le ezetimibe como los inh PSCK9 son capaces de reducir la morbilidad de ECVa. Que los  inh PSCK9 son capaces a su vez de reducir la mortalidad.
La asociación del ezetimibe/simvastatina frente a simvastatina en el estudio  IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) del que ya hemos hablado, mostró reducciones en los objetivos CV  de un 1,8% a los 7 años, un hazard ratio (HR) 0,90 (IC 95% 0,84–0,96), o un número necesario a tratar (NNT) para prevenir un EvCV de 56 a los 7 años de tratamiento.
Del evolocumab, tambien hablamos, con el estudio FOURIER, mostro como era capaz de reducir el objetivo primario CV un 1,5% a los 2,2 años, HR 0,80 (IC 95% 0,73–0,88), un NNT de 67 a los 2,2 años. 
El estudio ODYSSEY OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an
Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab) con el alirocumab por su parte, redujo el objetivo primario CV en 1,6% a los 2.8 años HR 0,86 (IC 95% 0,79–0,93) o un NNT de 63 a los 2,8 años de seguimiento.
En cuanto a los efectos secundarios de los inh PSCK9 son musculoesqueléticos, neurocognitivos, gastrointestinales, pero no distintos del grupo control.
Se volvió a demostrar que la adición de niacina a las estatinas genere ningún beneficio.
Las comparaciones directas entre los 10 ECA mostraron diferencias significativas en el número de pacientes incluidos, duración del seguimiento y en los EvCV.
La puntuación de exceso de RCV debido a la presencia de calcio coronario solo se utilizó como un valor añadido cuando existía la duda en la decisión del tratamiento con estatinas.
Recomiendan utilizar estatinas de alta potencia en pacientes con ECVa clínica, y de potencia moderada si aquellos no pudieran utilizarse.  El principal objetivo es conseguir unas reducciones del LDL-c de ≥50% , manteniendo esta ≤70 mg/dL (≥1,8 mmol/l) añadiendo ezetimibe si fuera necesario. Si las LDL-c permanecen ≥70 mg/dl añadir inh PCSK9 si el balance coste beneficio de esta terapia fuera favorable.
En mayores de 75 años con ECVa, habrá que valorar los diversos efectos secundarios de las estatinas antes de iniciar el tratamiento. 
En pacientes entre 40-75 años con DM y LDL ≥70 mg/dl empezar tratamiento con estatinas de moderada intensidad sin calcular el riesgo de ECVa a los 10 años. Si no presentan DM  pero el LDL es ≥70 mg/dl  y el RCV a los 10 años es ≥5% iniciar con estatinas de moderada intensidad. Si el RCV estuviera entre 7,5 y 19,9% (riesgo intermedio) valorar iniciar tratamiento estatínico, si la decisión fuera dudosa valorar la medición del calcio carotídeo.
No utilizar fármacos hipolipemiantes no estatínicos si el LDL-c cae por debajo de 70 mg/dl.
Concluyen que fármacos no estatínicos como el ezetimibe o lo inh PCSK9, pero no la niacina o los inhibidores de la proteín transferasa ester del colesterol, reducirían el riesgo de ECVa.

Wilson PWF, Polonsky TS, Miedema MD, Khera A, Kosinski AS, Kuvin JT. Systematic Review for the 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. Circulation. 2018 Nov 10:CIR0000000000000626. doi: 10.1161/CIR.0000000000000626. [Epub ahead of print]

Giugliano RP, Cannon CP, Blazing MA, Nicolau JC, Corbalán R, Špinar J, et al ; IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) Investigators. Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus: Results From IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). Circulation. 2018 Apr 10;137(15):1571-1582. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030950. Epub 2017 Dec 20.

Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD, Giugliano RP, Deedwania P, De Ferrari GM, et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial.  Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Dec;5(12):941-950. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30313-3. Epub 2017 Sep 15.