Relación entre la HbA1c y la "mortalidad por cualquier causa" en pacientes con DM2, edad avanzada y tratamiento insulínico.

Relación entre la HbA1c y la "mortalidad por cualquier causa" en pacientes con DM2, edad avanzada y tratamiento insulínico.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi


Desde el estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), queda claro que el control estricto de la glucemia retrasa la aparición de complicaciones y eventos cardiovasculares (EvCV) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).  Por otro lado, los tratamientos inadecuados de las hiperglucemias aumentan el riesgo de eventos metabólicos agudos, sobretodo en individuos de edad avanzada.
En la actualidad, más del 25% de los pacientes con DM2 son mayores de 65 años; sin embargo, ni el UKPDS ni otros estudios más recientes han podido ofrecer un consenso claro sobre el objetivo de hemoglobina glicada (HbA1c) para pacientes de esta franja de edad. La intensificación de los tratamientos sin adecuar a las necesidades individuales de los pacientes provoca un aumento de eventos relacionados con las hipoglucemias que son especialmente peligrosos en pacientes de edad avanzada.
Este estudio que comentamos, trata de analizar la mortalidad por cualquier causa (MCC) en los pacientes de más de 65 años y bajo tratamiento con insulina (INS) sin importar la pauta empleada. 
Para ello, los autores han realizado un estudio observacional sobre 4.589 pacientes con DM2. Los criterios de inclusión fueron tener más de 65 años de edad, no haber presentado EvCV previos, y estar en tratamiento con INS desde hace más de 6 meses. Se determinó la MCC como objetivo primario del estudio. El objetivo secundario fue un objetivo compuesto por infarto agudo de miocardio (IAM) no mortal y accidente cerebrovascular (ACV) no mortal. Todo ello bajo un periodo de seguimiento de 5 años. 
Los participantes han sido obtenidos del UK Primary Care vía The Health Improvement Network (THIN) que contiene datos longitudinales de más de 10 millones de pacientes derivados de 532 consultas de Atención Primaria (“General Practices”).
Se dividió la HbA1c en 7 categorías (inferior a 6,5; 6,5-7,4; 7,5-8,4; 8,5-9,4; 9,5-10,4; 10,5-11,4 y 11,5% en adelante) estudiando cada objetivo en cada categoría y comparándola con el grupo 6,5-7,4% de HbA1c que actuó como control. Se usó este grupo porque 7,5% de HbA1c es el umbral que marca la guía NICE para el tratamiento con INS y  6,5% es el objetivo propuesto para las personas con reciente diagnóstico de DM2.
Las características de los individuos estudiados fueron: la media de edad  73,2 años (desviación estándar –DE- 6,1); el 52,5% fueron mujeres; la media de HbA1c fue 8,5% (DE=1,8); el índice de masa corporal (IMC) 31,9 Kg/m2 (DE= 6,6); y la duración del tratamiento con INS fue de 3,4 años (DE=1,2). La media de seguimiento de los pacientes en el estudio fue 3,6 años (2,3-4,8).
Los resultados sugieren que niveles muy elevados o muy bajos de HbA1c se asocian a mayor riesgo MCC. La mortalidad más elevada fue observada en los grupos con HbA1c inferiores a 6,5% y mayores de 11,5% ,hazard ratio  (HR) 1,31 (IC 95% 1,10-1,96; p=0,002); y HR 1,40 (IC 95% 1,01-1,96; p 0,039) respectivamente. Esto conforma una gráfica en forma de U, en la que las categorías de HbA1c límites tienen una mortalidad más elevada.
Con respecto al objetivo secundario (IAM no mortal y ACV no mortal), sólo se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el grupo de HbA1c inferior a 6,5%; donde se objetivó un aumento de riesgo del 34% con respecto al grupo control; HR 1,34, (IC 95% 1,08-1,66; p 0,007). Por tanto, no encontramos la misma gráfica en forma de U que en la MCC. Esta discrepancia entre la MCC y los EvCV  ya ha sido valorada en otros estudios como The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (estudio ACCORD) ya comentado en este blog con anterioridad.
Estas diferencias en los rangos de HbA1c más bajos, podrían ser atribuibles al incremento de riesgo inherente a la hipoglucemia, su relación con desencadenantes simpaticomiméticos y arritmias cardiacas. Las personas mayores que se mueven en HbA1c bajas pueden además tener descubiertas sus necesidades nutricionales, son generalmente más frágiles, tienen más riesgo de deshidratación, infecciones, alteraciones electrolíticas, complicaciones metabólicas, etc. lo que podría explicar estas diferencias entre el objetivo primario y el secundario.
De esta forma, recalcan la necesidad de individualizar los objetivos de HbA1c más allá de intensificar el tratamiento al más alto nivel, sin aspirar al valor más bajo posible, sino acercando el objetivo a 6,5-7,4% de HbA1c en pos de reducir la mortalidad al máximo.
En mi opinión habría sido interesante conocer la pauta de insulina que tenían los individuos del estudio, puesto que si atribuyen los riesgo de hipoglucemia a este aumento de MCC en el grupo de HbA1c inferior a 6,5%, no es lo mismo que el paciente tenga una pauta basal que un bolo basal.


Anyanwagu U, Mamza J, Donnelly R, Idris I. Relationship between HbA1c and all-cause mortality in older patients with insulin-treated type 2 diabetes: results of a large UK Cohort Study. Age Ageing. 2019 Jan; 0: 1–6. doi: 10.1093/ageing/afy178


Palta P, Huang ES, Kalyani RR, Golden SH1, Yeh HC. Hemoglobin A1c and Mortality in Older Adults With and Without Diabetes: Results From the National Health and Nutrition Examination Surveys (1988-2011). Diabetes Care. 2017 Apr;40(4):453-460. doi: 10.2337/dci16-0042


Comentario del editor:
Es muy interesante este estudio pues vuelve a ahondar en el tema de los objetivos terapéuticos de la HbA1c y su relación con la MCC en pacientes ancianos. Como bien destacas tanto el ACCORD, ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease Study) como el VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) ya señalaron como el control estricto de la HbA1c no mejoraba la MCV e incluso la empeoraba. Los controles estrictos son causa de hipoglucemias, pero también lo son el mal control como señaló el ADVANCE, sobre todo si el paciente se medica con INS. 
Como señalan los niveles extremos de la HbA1c se asocian con un aumento del riesgo de la MCC (inferior a 6,5% o mayor de 11,5%). Que no sería más que la clásica curva en “U” o “J” que ya demostró  Currie CJ et al (Lancet 2010), pero que solo se mantiene, en este estudio en niveles inferiores a 6,5% cuando se refiere a MCV. Por otro lado lógico, visto el tiempo estudiado (3,6 años).
El clásico estudio de  Currie CJ et al se realizó también en el Reino Unido (UK) retrospectivamente sobre una base de datos médica del General Practice Research Database (GPRD) sobre dos cohortes de pacientes;  27.965 pacientes que utilizaban fármacos orales y 20.005 que fruto de su evolución se les había añadido insulina y durante 20 años de seguimiento.  En éste como en el estudio comentado los valores de HbA1c  medios de 6,4% o de 10,5% aumentaron el riesgo de MCC. El valor de HbA1c de 7,5% fue el que se asoció con menor mortalidad.
La HbA1c sería un predictor no solo de complicaciones microvasculares si no  de mortalidad en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV), como ya mostraron Silbernagel G et al en pacientes sin DM pero con enfermedad coronaria (coronariografía previa), en los que la HbA1c mostró como la mortalidad fuera CV  o neoplásica una imagen en  “J” se relaciona con la HbA1c.
Un dato más para individualizar los objetivos metabólicos en este tipo pacientes.

mateu seguí díaz

Currie CJ, Peters JR, Tynan A, Evans M, Heine RJ, Bracco OL, Zagar T, Poole CD. Survival as a function of HbA1c in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Lancet 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(09) 61969-3

Silbernagel G, Grammer TB, Winkelmann BR, Boehm BO, März W.. Glycated Hemoglobin Predicts All-Cause, Cardiovascular, and Cancer Mortality in People Without a History of Diabetes Undergoing Coronary Angiography. Diabetes Care 34:1355–1361, 2011