EASD 2024.- ¿Los iSGLT2 previenen también las enfermedades neurodegenerativas?

Comentario del Dr. Javier Díez Espino (@DiezEspino)

Padecer diabetes tipo 2 (DM2) incrementa el riesgo de demencia en un 50% y también otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson (EP). En el caso de la DM2 la fisiopatología de la demencia es mixta, vascular y neurodegenerativa. Los fármacos iSGLT2 podrían conseguir reducir el riesgo de enfermedades neurodegenerativas por un mejor control glucémico, un efecto antiinflamatorio y un efecto antioxidante, pero también un efecto directo neuroprotector por el incremento del BNDF (Brain derived neurotrophyc factor), la inhibición de la acetilcolinesterasa con el aumento de acetilcolina o la reducción del influjo de sodio en el caso de daño cerebral isquémico, con reducción del tamaño de la lesión, de la inflamación y de la muerte neuronal. No obstante, su papel en la prevención de estas patologías sigue sin estar claro.

El presente estudio, una cohorte poblacional, tuvo como objetivo investigar la asociación del uso de iSGLT2 con los riesgos de trastornos neurodegenerativos, en particular la enfermedad de Alzheimer (EA), la demencia vascular (DV) y el Parkinson en pacientes con DM2. (Sigue leyendo...)

EASD 2023: Diabetes y demencia, varias hipótesis plausibles pero algo inconcluyentes

Comentario de Enrique Carretero Anibarro (@Enriq_Carretero)

A diferencia de otras complicaciones sobradamente estudiadas, la demencia es una complicación que se asume que afecta a los pacientes con diabetes mellitus (DM), pero sobre la que no existe abundante bibliografía. En este 59ª Congreso Anual de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) han dedicado una mesa exclusivamente a comunicaciones que versan sobre la relación de la DM con la función cerebral.

Es conocido que el riesgo de demencia es 1,5-2,5 veces mayor en las personas con DM2 y la presencia de DM2 acelera el deterioro cognitivo. (Sigue leyendo...)

Asociación entre diabetes tipo 2 y la demencia

Asociación entre diabetes tipo 2 y la demencia 

En ocasiones hemos hablado de la posible asociación entre la diabetes (DM) y la demencia. Hace un par de años comentamos una comunicación (Celis-Morales et al) al 56ª edición del Congreso Anual del European Association for the Study of Diabetes (EASD) sobre la posible relación del control metabólico, los niveles de HbA1c, y la demencia. Se planteaba que un tercio de los casos de demencia se podrían relacionar con los estilos de vida (EV), y por tanto del alguna manera con la diabetes tipo 2 (DM2) que se apuntaban se relacionaría con  el 3,2% de estos casos. Otros estudios observacionales muestran a su vez que las personas con DM tendría entre un 1,4 a un 2,2 veces mayores tasas de demencia que las personas sin DM. 

Aunque los datos hasta ese momento eran pocos y de calidad moderada . 

Según un análisis de Celis-Morales et al del National Diabetes Registry de Suecia sobre 378.299 pacientes con DM2 mayores de 18 años y con un  seguimiento medio de 7,03 años,  las tasas de riesgo para la demencia en forma de hazard ratio (HR) en pacientes  con DM2 frente al grupo control fue HR 0,92 (IC 95%) para la enfermedad de Alzheimer (EA), de HR 1,35 (IC 95%) para demencias vasculares y HR 1,08 (IC 95%) para demencias no vasculares.  Y según niveles de HbA1c superiores al 10% se generó un aumento del 67 % en demencias no vasculares y hasta un 97% en las demencias vasculares.

Y con ello se demostró que presentar DM2 aumenta el riesgo de presentar demencia en comparación a la población general y que la HbA1c sería un valor determinante.

Hoy abundando en ello hemos traído un estudio difundido de forma “preprint” en MedRxiv que vuelve a evaluar la evidencias de causalidad entre ambas enfermedades utilizando una muestra de los datos del programa del “U.S. Department of Veterans Affairs Million Veteran program” utilizando un modelo de aleatorización mendeliana de dos etapas y mínimos cuadrados que estimara la asociación causal entre la DM2 y la demencia.

Se incluyeron a 334.672 individuos varones de  ≥65 años con DM2 y demencia en régimen de caso-control  (82.980 con DM2 y 251,692 sin DM2) y datos de su genotipo. 
Según éste por cada desviación estandard (DE) de la DM predicha genéticamente  se encontró un incremento de la probabilidad de los tres tipos de demencia en individuos blancos no hispanos, de un odds ratio (OR) de 1,07 (IC 95% 1,05-1,08, p 3,40) para la demencia de cualquier causa, de OR 1,11 (IC 95% 1,07-1,15, p 3,63) para la demencia vascular, y un OR 1,06 (IC 95% 1,02-1,09, p 6,84) para la EA.

En individuos negros no hispanos la OR para demencia de cualquier causa fue de OR 1,06 (IC 95% 1,02-1,10 p 3,66),  una OR de  1,11 (1,04-1,19, p 2,20) en demencia vascular y de OR 1,12 (IC 95% 1,02-1,23, p 1,60) en la EA. Pero no se demostró asociación en individuos de origen hispano (todos con una p superior a 0,05).
Concluyen que con ello que existirían evidencias de causalidad entre la DM2  y la demencia en comparación con personas sin DM2. 

La prevalencia de demencia por cualquier causa  fue del 8,7% en aquellos con DM2 frente al 6,7% en aquellos sin esta alteración metabólica; sin embargo no varió en la EA siendo de 1,4% frente a 1,3% en ambos grupos. 
Algo que no se demostró en los individuos hispanos con DM2.

La principal limitación del estudio es que no pueden generalizarse los resultados a las mujeres

Elizabeth M Litkowski, Mark W Logue, Rui Zhang, Brian R Charest, Ethan M Lange, John E Hokanson,  et al.  VA Million Veteran Program (MVP). Mendelian randomization study of diabetes and dementia in the Million Veteran Program.  doi: https://doi.org/10.1101/2023.03.07.23286526

Celis-Morales C. Glycated haemoglobin, type 2 diabetes and the links to dementia and its major subtypes. Findings from the Swedish National Diabetes Register. OP EASD 2020. 

Demencia en diabetes: glitazonas si, sulfonilureas no

Demencia en diabetes: glitazonas si, sulfonilureas no

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La diabetes de tipo 2 (DM2) se asocia a un elevado riesgo de demencia por todas las causas (DCC), incluidos sus principales subtipos, la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia vascular (DV). Estudios previos han informado sobre una posible reducción del riesgo de demencia con el uso de antidiabéticos no insulínicos (ADNI), especialmente la EA.

Para buscar respuesta a esta posible asociación se realizó un estudio observacional prospectivo con pacientes DM2 del sistema nacional de salud de Asuntos de Veteranos de EEUU (VHA-Veterans Health Administration) reclutados entre enero de 2001 y diciembre de 2017. 

Este estudio comparó el riesgo de aparición de demencia en pacientes con DM2 tratados con sulfonilurea (SU) o glitazona (GTZ) con los pacientes tratados con metformina (MET). Se establecieron tres grupos: un grupo de monoterapia con SU, un grupo de monoterapia con GTZ y un grupo de control (monoterapia con MET).  La MET es un comparador activo relevante ya que es el ADNI más utilizado y no se ha relacionado con el aumento de la demencia.

Los datos incluidos fueron demográficos, resultados de laboratorio, prescripciones y diagnósticos utilizando la Clasificación Internacional de Enfermedades  9ª  Revisión (CIE-9), o la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10ª Revisión (CIE-10).
Los pacientes con DM2 que iniciaron la ADNI, tenían una edad ≥ 60 años en el momento del inicio, y estaban libres de demencia. Fueron excluidos los participantes que tenían demencia, otras afecciones cognitivas, lesiones cerebrales, o que faltaba información para más del 10% de las covariables de referencia. El resultado primario fue la DCC, y los dos resultados secundarios fueron la EA y la DV, definidas por la CIE-9 o CIE-10. 

Se reclutaron 559.106 personas, mayoritariamente blancos (76,8%), hombres (96,9%) y obesos (63,1%). La edad media fue de 65 años, y la media de hemoglobina glicada (HbA1c) basal fue del 6,8%; desviación estándar (DE) 1,0.
La tasa de DCC fue de 8,2 casos por 1000 personas-año (IC del 95%  6,0 a 13,7). Fue mayor en el grupo de  SU y GTZ (13,4 casos por 1000 personas-año) y más bajo en el grupo de monoterapia con MET (6,2 casos por 1000 personas-año). 

Después de 1 año de tratamiento, en comparación con la monoterapia con MET, la monoterapia con GTZ se asoció con una reducción de riesgo del 22% de DCC (Hazard ratio (HR) 0,78,IC del 95% 0,75 a 0,81), un 11% menos de riesgo de EA  (HR 0,89, IC del 95% 0,79% a 0,99%) y un 57% menos de riesgo de DV (HR 0,43, IC del 95% 0,37% a 0,51%). Y una reducción de riesgo del  11% de DCC para la terapia dual con MET y GTZ (HR 0,89, IC del 95%  0,86 a 0,93).

En comparación con la monoterapia con MET, la monoterapia con SU se asoció a un riesgo un 12% mayor de DCC (HR 1,12, IC del 95%: 1,09% a 1,15%) y un riesgo 14% mayor de DV (HR 1,14; IC del 95%: 1,04% a 1,24%). Aproximadamente el 10,1% y el 8,2% de los casos de DCC (31.125) puede atribuirse a la EA y a la DV, respectivamente.

El grupo de monoterapia con MET tuvo la mayor tasa de pérdida de seguimiento (64,1%), y el grupo de GTZ tuvo la mayor tasa de mortalidad (39,2%)
Los resultados entre los grupos no difirieron significativamente según los cambios de HbA1c, frecuencias de asistencias clínicas (una media de 13 visitas/año, Rango Interquartil –IQR- 7-25) y tasas de hipoglucemia (una media de 1,2 eventos/año, IQR 0-3). Las diferencias en las tasas de cambio de HbA1c fueron menos del 0,02% al año.

La GTZ se asoció a un menor riesgo de DV. Esto es coherente con  informes previos sobre la reducción de aterosclerosis carotidea y los accidentes cerebrovasculares con GTZ. Las enfermedades vasculares aumentan el riesgo de EA, por lo que la reducción de las GTZ en la DV puede reducir también el desarrollo de la EA. 

Los análisis de subgrupos muestran que los participantes de edad ≤75 años se beneficiaron más del uso de GTZ que los participantes de más edad, quizás esto indica la dificultad de intervenir con éxito en estadios más avanzados de la enfermedad y la importancia de la prevención temprana de la demencia. El uso de GTZ también parecía ser más protector en los participantes con sobrepeso u obesidad. Esto puede deberse a que las GTZ reducen la obesidad central, un factor de riesgo reconocido para la demencia.

También encontramos que los efectos del tratamiento aumentaban con la duración del tratamiento y los días de suministro del fármaco, lo que implica una relación dosis-efecto.

En resumen: los usuarios de SU podrían tener un riesgo elevado de demencia en comparación con los usuarios de MET o GTZ. Por lo tanto, es importante el control regular de las funciones cognitivas en la población con SU. Y por otra parte, los usuarios de GTZ tuvieron un menor riesgo de demencia. Los efectos protectores de la GTZ fueron más importantes en los pacientes con sobrepeso u obesidad.

En consonancia con estos datos sería interesante valorar si la demencia o el riesgo de demencia podría ser una comorbilidad que, al igual que otras, nos sugiera en esta población el uso de un determinado grupo terapéutico, en este caso las GTZ.

Dedicado a los enamorados de las GTZ.

Tang X, Brinton RD, Chen Z, Farland LV, Klimentidis Y, Migrino R, Reaven P, Rodgers K, Zhou JJ. Use of oral diabetes medications and the risk of incident dementia in US veterans aged ≥60 years with type 2 diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2022 Sep;10(5):e002894. doi: 10.1136/bmjdrc-2022-002894. PMID: 36220195; PMCID: PMC9472121. 

La metformina y las enfermedades neurodegenerativas

La metformina y las enfermedades neurodegenerativas

Sobre la metformina (MET) y su relación con la alteración cognitiva  leve, la demencia o dentro de ésta, con la enfermedad de Alzheimer (EA) en pacientes con diabetes (DM) hemos hablado en ocasiones, y desde diversos ángulos.

En general se admite que la MET sería beneficiosa a  nivel neurodegenerativo cerebral pues actúa sobre la inflamación, la glucosidación, la coagulación, y la insulinorresistenia, dentro lo conocido como diabetes tipo 3 (DM3). Sin embargo, hemos comentado como la MET es capaz de producir en alrededor de un 20% déficit de vitamina B12 en personas con DM2 en tratamiento con ésta lo que pudiera  relacionarse con alteraciones cognitivas y neuropáticas, lo que parece un contrasentido.

Ya comentamos como Imfeld P et al utilizando datos de United Kingdom-based General Practice Research Database (GPRD) sugirió que  la MET en mayores de 65 años incrementaría el riesgo de EA,  odds ratio (OR) 1,71, cuando se la comparaba con otros fármacos antidiabéticos, y que otros autores como Moore EM et al mostraran como el tratamiento  MET conduciría a un OR 2,23 (IC 95% 1,05–4,75) de empeoramiento cognitivo en paciente con DM que la consumían. En este sentido, en modelos animales, leemos como  las observaciones son contradictorias, desde ser la MET  capaz de aumentar la producción de las sustancias beta-amiloides, a mejorar la regulación al alza de la dopamina en cierto tipo de ratas, al tiempo que mejora la deposición de las placas betaamiloides en ratones, según leemos, lo que no deja de ser desconcertante.

Si que es cierto que el clásico Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) en 2.280 pacientes no encontró diferencias entre las ramas de modificación de los estilos de vida (MEV) o de MET. 

Según un estudio que comentamos hace un tiempo de de Scherrer JF et al en  individuos del Veterans Health Administration (VHA) entre los años 2000 a 2015 se demostró como iniciar el tratamiento con MET frente a hacerlo con SU estaría asociado con un significativo menor riesgo (hasta un 40% de reducción) de padece demencia en pacientes afroamericanos, sobre todo entre los 50-64 años de edad. 

Con esta introducción nuestro comentario es más general y sobre las enfermedades neurodegenerativas (END), o aquellas alteraciones progresivas del sistema nervioso central (SNC) a consecuencia de una pérdida de la estructura y función neuronal debido a diversas causas, sean genéticas o debidas a factores ambientales, y básicamente relacionadas con la edad. Dentro de éstas a parte de las demencias con la EA, y los trastornos cognitivos, estaría la enfermedad de Párkinson (EP) y otras.

La idea fué valorar la posibilidad de que la MET pudiera tener efectos neuroprotectores.

El estudio que comentamos es una revisión sistemática actualizada con metaanálisis de cohortes de base poblacional que relacionen a  la MET con la aparición de casos de END.

Un estudio realizado siguiendo una metodología según la Guía de Práctica Clínica (GPC)  Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) y los protocolos del International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) sobre artículos identificados a partir de las bases de datos médicas  PubMed, EMBASE y la  Cochrane Library hasta marzo del 2021.  Se calcularon los riesgos relativos (RR) según un sistema estadístico de efectos aleatorios, valorando las causas de las  fuentes de heterogeneidad de los estudios  y la fortaleza con ello de los resultados.

Se estudiaron a 12 cohortes de base poblacional que incluían a 194.792 individuos  de los cuales 94.462 utilizaban MET y 100.330 que no, y que se incluyeron en el metaanálisis. Según éste, el efecto protector frente a la END fue de RR 0,77 (IC 95% 0,67–0,88) cuando se comparaba aquellos en tratamiento con MET frente a los que no en general.

El efecto fue más importante cuando el tratamiento se hizo durante largo tiempo (≥4 años) RR 0,29 (IC  95% 0,13–0,44) o en cohortes de pacientes asiáticos RR 0,69 (IC 95% 0,64–0,74).

Las estimaciones de los efectos de la MET sobre la prevención de la END se mantuvo estable según subtipos de END, el diseño de los estudios y las definiciones (p por interacción superior 0,05). La metaregresión no identificó los coeficientes y las fuentes de heterogeneidad (todo con p superior a 0,05).

Según este metaanálisis a partir de una revisión sistemática actualizada, la MET, sobre todo si se utiliza durante largo tiempo (más de 4 años), se asociaría con una reducción del riesgo de padecer END. Algo importante pues  la DM en sí aumenta el riesgo de esta patología.

 Con todo existe una cierta  heterogeneidad entre los estudios lo que obligaría a comprobar estos resultados con estudios aleatorizados de alta calidad. Máxime cuando existen análisis anteriores que no apoyarían estas conclusiones, como el de Ping F et al que mostró como la MET tendría un efecto neutro con la END, odds ratio (OR) 1,04 (IC 95% 0,92–1,17) e incluso podría aumentar el riesgo de la EP OR 1,66 (IC 95% 1,14–2,42).

En otro sentido la alteración de la señalizacion de la insulina (INS) en el cerebro relacionada con la demencia en estos pacientes ha sido denominada, como hemos adelantado, como DM3, una situación en la que la MET sea por sus propiedades farmacológicas, hipoglucemianes, y en la mejora de la resistencia a la INS, de la deposición de las places betaamiloides.. podría condicionar sus efectos neuroprotectores,

Yunnan Zhang,Yi Zhang,Xiujin Shi,Jialun Han,Baidi Lin,Wenxing Peng,Zubing Mei,Yang Lin. Metformin and the risk of neurodegenerative diseases in patients with diabetes: A meta-analysis of population-based cohort studies. First published: 25 February 2022 https://doi.org/10.1111/dme.14821

Ping F, Jiang N, Li Y. Association between metformin and neurodegenerative diseases of observational studies: systematic review and meta-analysis. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8:e001370

Scherrer JF, Morley JE, Salas J, Floyd JS, Farr SA, Dublin S. Association Between Metformin Initiation and Incident Dementia Among African American and White Veterans Health Administration Patients. Ann Fam Med. 2019 Jul;17(4):352-362. doi: 10.1370/afm.2415.

Imfeld P, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer’s disease: a population based case-control study. J Am Geriatr Soc  2012;60:916–921

Moore EM, Mander AG, Ames D, Kotowicz MA, Carne RP, Brodaty H, Woodward M, et al; AIBL Investigators. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):2981-7. doi: 10.2337/dc13-0229. Epub 2013 Sep 5.

Luchsinger JA, Ma Y, Christophi CA, Florez H, Golden SH, Hazuda H, et al ; Diabetes Prevention Program Research Group. Metformin, Lifestyle Intervention, and Cognition in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2017 May 12. pii: dc162376. doi: 10.2337/dc16-2376. [Epub ahead of print]

La hipertensión en el paciente con diabetes y la función cognitiva

La hipertensión en el paciente con diabetes y la función cognitiva

En diferentes post anteriores se ha comentado como la diabetes (DM) tendría un riesgo aumentado de alteración cognitiva leve y de  demencia en relación a cambios en la estructura y función del cerebro. 

La DM y la hipertensión arterial (HTA) son factores independientes que empeoran el cerebro, con ello la cognición y aumentan el riesgo de demencia (hasta un 50%) postulan. Pero ¿cuál es el peso de cada entidad en esta evolución anómala?

En este aspecto existen resultados a partir de bases de datos médicas como la UK Biobank (UKB) que han mostrado como existirían una relación entre la DM, la salud cerebral a partir de imágenes de resonancia magnética nuclear (RMN); y con ello en la cognición,  mostrando como esta alteración metabólica  ralentiza los tiempos de reacción. 

En cuanto a una de las complicaciones inherentes de la DM, la HTA, que afecta a más del 50% de estos, también se ha demostrado su relación con alteraciones cognitivas y cambios a nivel cerebral, demencia vascular y EA.

El problema se plantea cuando existen ambas entidades al unísono, admitiéndose en general un exceso de riesgo de un 23% de demencia, frente a un 19% cuando la DM no cursa con HTA.

En este sentido comentamos un estudio transversal reciente a partir de los datos del UKB que plantea dos hipótesis, 1.- que los individuos con DM tienen peor función cognitiva y por ende, peor salud mental que aquellos sin DM; y, 2.- que aquellos con DM además de HTA tienen peor función cognitiva y salud mental que aquellos con solo HTA o DM o sin éstas. Ambas hipótesis fueron evaluadas a partir de test cognitivos y neuro-imágenes del cerebro con las que evaluar el nivel de salud mental.

La UBK es una importante cohorte prospectiva de más de medio millón de personas entre 40-69 años con un visita inicial entre 2006 y 2010 en la que se recabaron datos físicos, sociodemográficos, cognitivos y médicos. De éstos se introdujeron a  38.918 pacientes con información de RMN  global y del cerebro, de los que se recabaron test de función cognitiva a la vez. A su vez se le añadieron 2.043 individuos con DM.

El diagnóstico de DM fue mediante HbA1c, o por propia comunicación. La  HTA también fue autodeclarada.
Primero se analizaron aquellos con DM (2.043) frente a aquellos sin esta enfermedad (36.875), tras ello se analizaron las asociaciones entre DM/HTA conjuntamente (1.283) que se compararon con aquellos con solo DM (760), HTA (9649) o sin ninguna enfermedad (27.226).
Se aplicó una metodología estadística mediante modelos de regresión lineal ajustados por factores demográficos y de salud.

Según esto la DM empeora de  manera global la salud cerebral, así lo indican múltiples parámetros de neuroimagen con la excepción de la integridad de la sustancia blanca (generalised Fractional Anisotropy -gFA-)  y de la amígdala (asociada con el proceso emocional y la memoria relacionada con el miedo).  La mayor diferencia se observó en el globo pálido (Coeficiente beta estandarizado -β- 0,179, IC 95% 0,137 a 0,220). De la misma forma, los pacientes con DM tuvieron un rendimiento más pobre en ciertas pruebas cognitivas; dentro de éstas la diferencia mayor se demostró en la sustitución de símbolos digitales (β 0,132, IC 95% 0,079 a 0,187).

Cuando se comparaban los individuos con DM comórbida con HTA, aquellos que solo presentaban HTA tenían una mejor salud cerebral a nivel global; con diferencias destacables en el globo pálido (β 0,189, IC 95% 0,241 a 0,137); mientras que aquellos con únicamente DM se diferenciaban en el volumen de la sustancia gris (β 0,150, IC 95% 0122 a 0,179). 

De la misma forma si se comparaban individuos con DM comórbida con HTA, aquellos con solo DM tenían un rendimiento mejor en tareas de razonamiento verbal y numérico (β 0,129, IC 95% 0,077 a 0,261);  mientras que aquellos con solo HTA tuvieron un rendimiento mejor en las tareas de sustitución digital (β 0,117, IC 95% 0,048 a 0,186).

En general el volumen y el total de la materia gris de las personas con DM se redujo entre un 10-20% en comparación con aquellos sin DM, lo que incidió que éstos empeoraran su capacidad de procesamiento en 7 pruebas cognitivas tras hacer los ajustes correspondientes. A su vez en aquellos con DM2 y HTA se añadía un mayor empeoramiento de su capacidad en el tiempo reacción y de desarrollo de test de sustitución digital en los test cognitivos.

Con ello concluyen que personas que tenga a su vez DM  y HTA tendrán una peor salud cerebral y cognitiva (que afectaría particularmente a la velocidad de procesamiento) que aquellos que solo tienen DM o solo HTA. Todo  ello incide en la importancia de tratar ambas enfermedades con el objetivo puesto en retrasar o evitar esta anómala evolución.

De entre las dos patologías es mejor para el cerebro la HTA únicamente que  la DM en solitario.

Danielle Newby, Victoria Garfield. Understanding the interrelationships of type-2 diabetes and hypertension with brain and cognitive health: a UK Biobank study. doi: https://doi.org/10.1101/2021.11.17.21266262

Diabetes Plus Hypertension Worsen Brain Structure, Function  Mitchel L. Zoler, PhD, for Medscape. Medscape. December 02, 2021

Diarmaid Hughes, Conor Judge , Robert Murphy, Elaine Loughlin, Maria Costello, William Whiteley, et al. Association of Blood Pressure Lowering With Incident Dementia or Cognitive Impairment: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA . 2020 May 19;323(19):1934-1944. doi: 10.1001/jama.2020.4249.

Asociación entre la edad de inicio de la diabetes y el riesgo posterior de demencia

Asociación entre la edad de inicio de la diabetes y el riesgo posterior de demencia

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La prevalencia de la Diabetes tipo 2 (DM2) muestra un aumento, al mismo tiempo con la edad de inicio más joven. Si bien se conocen las complicaciones vasculares de la DM2 de aparición temprana, la asociación con la demencia siguen sin estar clara. 

La revisión de Xue et al concluye que la diabetes (DM), incluso la prediabetes (PRED) y los cambios en los indicadores bioquímicos relacionados con la enfermedad predijeron una mayor incidencia de deterioro cognitivo y demencia (incremento de riesgo de 1,25 a 1,91). El metaanálisis de Zhang et al coincide en que en los pacientes con DM tenían una incidencia significativamente mayor de Enfermedad de Alzheimer (EA) que aquellos sin DM, riesgo relativo  (RR) 1,53 (IC 95% 1,42-1,63), especialmente en las poblaciones orientales. La limitación principal de estos estudios es la imposibilidad de examinar la importancia de la edad al inicio de la DM. Se sabe que una edad más temprana al inicio de la DM es importante para la mortalidad y los resultados cardiovasculares (CV). 

El objetivo del estudio que analizamos era determinar si la edad más joven al inicio de la DM está asociada con la incidencia de demencia mediante la vinculación a registros de salud. Se trata de un estudio prospectivo del Reino Unido (UK) entre el 1985 y el 2019 (los exámenes clínicos se han realizado aproximadamente cada 4-5 años). Se evaluaron el cálculo de riesgo de DM (FINDRISC), la glucosa en ayunas (GB) y la PRED. Se analizaron covariantes sociodemográficas, enfermedades cardiovasculares (ECV) (infarto miocardio –IAM-, insuficiencia cardíaca –IC- y accidente cerebrovascular -AVC). 

Datos de 10.095 participantes (67,3% hombres; de 35 a 55 años en 1985-1988). Se registraron 1710 (16,9%) casos de DM y 639 (6,3%) casos de demencia durante una mediana de seguimiento de 31,7 años. A los 55 años la tasa de demencia por 1000 personas-año fue de 3,14 en participantes sin DM y 5,06 en participantes con DM; con un hazard ratio (HR ajustado) de 2,14 (IC 95% 1,44-3,17). A los 70 años, la tasa de demencia fue de 8,85 por 1000 personas-año en los participantes sin DM y 13,88 en DM HR 1,58 [IC 95% 1,22-2,03]).
A diferencia de los pacientes sin DM a los 70 años; la demencia en participantes con DM de más de 10 años de evolución, un HR 2,12 (IC 95%, 1,50-3,00), debut de DM de 6 a 10 años antes, un HR 1,49 (IC 95%, 0,95-2,32) y HR 1,11 (IC 95%, 0,70-1,76) para el inicio de la diabetes 5 años antes o menos (P inferior a 0,001).
A los 70 años, la aparición de la DM2 cada 5 años más joven en relación con permanecer libre de DM, un HR de demencia de 1,24 (IC del 95%, 1,06-1,46) en análisis ajustados por factores sociodemográficos, comportamientos de salud y medidas relacionadas con la salud.

El 48,3% (826 de 1710) de los casos de DM se presentaron después de los 70 años de edad. La HR ajustada para la demencia fue de 1,40 (IC 95%, 1,15-1,70) y las tasas de demencia fueron 1,76 por 1000 personas-año en participantes sin DM y 6,25 en participantes con DM.

La edad del diagnóstico de la demencia fue de 77,5 (5,3) años de edad en los participantes sin DM, 76,7 (5,5) años en participantes con DM de  inicio entre 61 y 65 años, y 75,8 (5,5) años en los participantes con aparición de DM a los 60 años de edad o antes.

Ni el cálculo FINDRISC ni la PRED presentaron mayor riesgo de padecer demencia a ninguna edad. Los análisis sobre comorbilidad CV, el tener un ACV se asoció con un aumento adicional significativo en el riesgo de demencia. La tasa de demencia fue de 5,18 por 1000 personas-año en personas con DM solamente, frente un 24,32 por 1000 personas-año en aquellos con DM y ACV. 

Los puntos fuertes de este estudio incluyen las medidas precisas de la DM desde el diagnóstico hasta la vejez y el largo seguimiento de la demencia.

Entre sus limitaciones: incapacidad de distinguir los subtipos de demencia, no utilizar la hemoglobina glicada (HbA1c) como un marcador estable del estado de la DM y la determinación de la demencia se basó con registros de salud en lugar de una evaluación de la persona. 

La investigación sugiere que el riesgo de demencia aumenta con la edad más joven en el momento del diagnóstico de DM2, y el riesgo aumenta aún más en las personas que tienen un AVC. Estos resultados destacan la necesidad de abordar la comorbilidad cardiovascular en personas con DM. 

Barbiellini Amidei C, Fayosse A, Dumurgier J, Machado-Fragua MD, Tabak AG, van Sloten T, Kivimäki M, Dugravot A, Sabia S, Singh-Manoux A. Association Between Age at Diabetes Onset and Subsequent Risk of Dementia. JAMA. 2021 Apr 27;325(16):1640-1649. doi: 10.1001/jama.2021.4001. PMID: 33904867; PMCID: PMC8080220.

Xue M, XuW, Ou YN, et al. Diabetes mellitus and risks of cognitive impairment and dementia: a systematic review and meta-analysis of 144 prospective studies. Ageing Res Rev. 2019;55: 100944. doi:10.1016/j.arr.2019.100944

Zhang J, Chen C, Hua S, et al. An updated meta-analysis of cohort studies: diabetes and risk of Alzheimer’s disease. Diabetes Res ClinPract. 2017; 124:41-47. doi:10.1016/j.diabres.2016.10.024

La metformina podría tener un efecto preventivo de la demencia en pacientes con diabetes afroamericanos

La metformina podría tener un efecto preventivo de la demencia en pacientes con diabetes afroamericanos

Sobre la influencia del tratamiento con la metformina (MET) en la demencia en el paciente con diabetes (DM) y anciano hemos hablado en alguna ocasión.  Ya comentamos como la MET puede llegar a producir alrededor de un 20% de déficit de vitamina B12 en de las personas con diabetes tipo 2  (DM2) que lo consumen y que éste pudiera estar relacionado con alteraciones cognitivas y neuropáticas.
Ya comentamos como Imfeld P et al utilizando datos de United Kingdom-based General Practice Research Database (GPRD) sugirió que  la MET en mayores de 65 años incrementaría el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA), odds ratio (OR) 1,71, cuando se la comparaba con otros fármacos antidiabéticos. En este sentido,  Moore EM et al en Australia mostró como consumo de MET tenía un OR 2,23 (IC 95% 1,05–4,75) de empeoramiento cognitivo en paciente con DM que la consumían. Si  bien es cierto que aquellos con peores puntuaciones en el Mini-Mental State Examination (MMSE) se manifestaban en aquellos pacientes con niveles séricos de vitamina B12 por debajo de 250 pmol/l, de ahí que el efecto cognitivo no dependería de la MET en sí, si no de su efecto secundario sobre la vitamina B12.
En sentido contrario, el análisis de estudios de prevención de la DM2 sobre el desarrollo cognitivo a los 8 y 10 años del DPP Outcomes Study (DPPOS) en 2.280 pacientes una edad media de 63,1± 10,7 años según las tres ramas: estilos de vida (MEV), MET o placebo,  no encontró diferencias entre las ramas de MEV o de MET. Resultados parecidos mostró otro estudio de prevención el Finnish Diabetes Prevention Study (FDPS).
En general se admite que la MET tiene efectos beneficiosos a nivel neurodegenerativo cerebral al actuar sobre la inflamación, la glucosidación, la coagulación, la insulinorresistenia…pero en modelos animales ha mostrado aumentar la producción de las sustancias beta-amiloides sustratos de la Enfermedad de Alzheimer (EA) causantes de la EA. Con lo que es un tema que sigue dando que hablar.
Hoy comparamos la relación de la MET en esta patología (la demencia) según sean los pacientes con DM2 de raza blanca o negra, y es si bien la DM es un factor de riesgo de demencia, los pacientes afroamericanos tienen hasta dos veces más incidencia de demencia que los blancos.
Se trata de un estudio que evalúa las diferencias de la asociación entre el consumo de MET y la demencia según el paciente sea blanco o negro americano. Se diseñó para determinar si la iniciación del tratamiento con MET frente a hacerlo son sulfonilureas (SU) se asociaría con menor riesgo de sufrir demencia entre individuos mayores de 50 años de ambas razas, y todo ello teniendo en cuenta los eventos hipoglucémicos y control metabólico de ambos grupos.
Los datos fueron recabados de la base de datos de los Veterans Health Administration (VHA) entre los años 2000 a 2015, en 73.761 afroamericanos y adultos blancos mayores de 50 años, y que iniciaron el tratamiento con MET o SU y estaban libres de demencia y durante un seguimiento medio de 6,5 años.
Se analizó la población según edad y raza aplicando un sistema estadístico proporcional de modelos aleatorios tipo Cox utilizando el sistema “propensity scores” y de “probabilidad inversa” con la que analizar la asociación de dichas variables.
Tras controlar los factores confusores (enfermedad cerebro-vascular –AVC-, hipertensión arterial –HTA-, alteraciones psiquiátricas, alcohol, tabaquismo…) la MET frente a las SU estuvo asociada con un menor riesgo de demencia entre los pacientes afroamericanos hazard ratio [HR] 0,73 (IC 95% 0,6-0,89)  pero no en los pacientes blancos HR 0,96 (IC 95% 0,9-1,03).  La asociación más potente se demostró entre la MET y la demencia de aquellos pacientes afroamericanos entre 50-64 años HR 0,6 (IC 95% 0,45-0,81). Entre los 65-74 años la MET estuvo asociada con un menor riesgo de demencia en ambas razas, pero no hubo asociación en pacientes mayores de 75 años.
Concluyen que la iniciación del tratamiento con MET frente a hacerlo con SU está asociado con un significativo menor riesgo (hasta un 40% de reducción) de padece demencia en pacientes afroamericanos, sobre todo entre los 50-64 años de edad. El efecto de la MET fue independiente del control glucémico.

Scherrer JF, Morley JE, Salas J, Floyd JS, Farr SA, Dublin S. Association Between Metformin Initiation and Incident Dementia Among African American and White Veterans Health Administration Patients. Ann Fam Med. 2019 Jul;17(4):352-362. doi: 10.1370/afm.2415.

Imfeld P, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer’s disease: a population based case-control study. J Am Geriatr Soc  2012;60:916–921

Moore EM, Mander AG, Ames D, Kotowicz MA, Carne RP, Brodaty H, Woodward M, et al; AIBL Investigators. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):2981-7. doi: 10.2337/dc13-0229. Epub 2013 Sep 5.

Luchsinger JA, Ma Y, Christophi CA, Florez H, Golden SH, Hazuda H, et al ; Diabetes Prevention Program Research Group. Metformin, Lifestyle Intervention, and Cognition in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2017 May 12. pii: dc162376. doi: 10.2337/dc16-2376. [Epub ahead of print]

La metformina y el riesgo de demencia en el paciente anciano. Resultados del DPPOS

La metformina y el riesgo de demencia en el paciente anciano. Resultados del DPPOS

Hace cuatro años hablamos sobre si la metformina (MET) pudiera ser un factor de riesgo de demencia en el paciente anciano.  Ya comentamos que no existen fármacos sin efectos secundarios, y que la MET, aun siendo un fármaco seguro, los tiene. La MET produce en un 30% de las personas con diabetes tipo 2  (DM2) algún déficit de vitamina B12, al tiempo que el déficit de ésta se ha asociado a mayor riesgo de neuropatía y de alteraciones cognitivas en el DM2.
Un trabajo de Imfeld P et al sobre la base de datos de United Kingdom-based General Practice Research Database (GPRD) sugirió, en comparación con otros fármacos antidiabéticos, que  la MET en mayores de 65 años incrementaría el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA), odds ratio (OR) 1,71. En el mismo post, mostramos como un trabajo prospectivo de Moore EM et al en Australia mostró como el peor nivel cognitivo entre los pacientes con DM2 se asociaba al consumo de MET, OR 2,23 (IC 95% 1,05–4,75). Que en los individuos con DM2 con las puntuaciones del Mini-Mental State Examination (MMSE) más bajas se dieron entre aquellos que los niveles séricos de vitamina B12 estuvieron por debajo de 250 pmol/l en comparación de aquellos con niveles mayores (MMSE 22,9 frente a 25,0, respectivamente). De ahí que se supusiera que su efecto cognitivo no sería por la molécula en sí, si no por efecto secundario en la vitamina B12.
Hoy examinamos otro trabajo a partir de los datos del famoso estudio de prevención de la DM2 en pacientes con sobrepeso u obesidad y prediabetes, el Diabetes Prevention Program (DPP). Un estudio importante, que comparó la intervención sobre los estilos de vida y la MET frente al placebo en la prevención de la DM2 durante un seguimiento de 2,8 años.  A partir de éste se han extraído recomendaciones sobre los estilos de vida y la MET en la prevención de ésta patología. Tras su finalización el DPP se continuó en el tiempo en el llamado DPP Outcomes Study (DPPOS).
Se midió el desarrollo cognitivo a los 8 y 10 años del DPPOS (12 y 14 años tras la aleatorización del DPP) con el objetivo puesto de si la prevención o retraso de la DM2 mediante los estilos de vida o la MET en personas de alto riesgo de debutar como DM2 podría asociarse con mejor o peor desarrollo cognitivo frente al placebo. Como objetivo primario se determinó el desarrollo cognitivo entre las ramas del DPPOS, y como secundario, se relacionó la glucemia y la DM2 con éste y cuál era el efecto acumulativo de la MET en esta área. La evaluación cognitiva se hizo mediante el
Spanish English Verbal Learning Test (SEVLT), el Digit Symbol Substitution Test (DSST), y una puntuación cognitiva compuesta.
Según éste análisis de los 2.280 pacientes introducidos (749 en estilos de vida, 776 con MET y 755 con placebo) y una edad de 63,1± 10,7 años, 67,7 mujeres y 54,6 blancos no hispanos, 20,7% negros no hispanos y 14,6% hispanos…con un 26,6% portadores homo o heterocigotos del gen APOE-«4 para la enfermedad de Alzheimer, no se encontraron diferencias en la cognición entre las ramas de intervención, ni que la intervención sobre los estilos de vida o la prescripción de la MET se relacionara con alteraciones cognitivas. La DM2, en este análisis no se relacionó con la cognición, pero niveles elevados de HbA1c a los 8 años empeoraron la cognición tras ajustarlo por factores confusores. Tampoco el efecto de la exposición acumulativa de la MET se relacionó con la cognición.
Decir que el Finnish Diabetes Prevention Study (FDPS) que también estudió la prevención de la DM2 con la modificación de los estilos de vida en intolerantes a la glucosa, tampoco mostró cambios a nivel cognitivo. Sorprende que ni el DPP ni el FDPS actuando sobre los estilos de vida, es decir sobre  la sensibilidad a la insulina (reducción de la DM2 en un 58%) no afecten a la esfera cognitiva.
El tema de la MET es controvertido pues tiene efectos beneficiosos a nivel cerebrovascular y neurodegenerativo, al actuar sobre la inflamación, glucosidación, coagulación…sin embargo la MET aumenta la producción de las sustancias beta-amiloides en modelos animales, causantes de la EA. Y otros en ratones muestran como la MET reduce la aparición de la EA al actuar sobre la insulinorresistencia neuronal.
El tema no queda zanjado.


Luchsinger JA1, Ma Y2, Christophi CA2, Florez H3, Golden SH4, Hazuda H5, Crandall J6, Venditti E7, Watson K8, Jeffries S7, Manly JJ9, Pi-Sunyer FX9; Diabetes Prevention Program Research Group. Metformin, Lifestyle Intervention, and Cognition in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2017 May 12. pii: dc162376. doi: 10.2337/dc16-2376. [Epub ahead of print]

Moore EM, Mander AG, Ames D, Kotowicz MA, Carne RP, Brodaty H, Woodward M, et al; AIBL Investigators. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):2981-7. doi: 10.2337/dc13-0229. Epub 2013 Sep 5.

Imfeld P, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer’s disease: a population based case-control study. J Am Geriatr Soc  2012;60:916–921

Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403

Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2009;374:1677–1686

Comportamiento de la metformina en el anciano con diabetes según su comorbilidad

Comportamiento de la metformina en el anciano con diabetes  según su comorbilidad

La edad modifica las acciones y los efectos secundarios de los fármacos. Fármacos prescritos para prevenir complicaciones se vuelven inútiles delante de una esperanza de vida reducida, aumentando la importancia de los efectos secundarios. Incluso fármacos tan inocuos y extendidos como la metformina (MET) pueden ser causa de patología en edades avanzadas, por ejemplo, debido a que el 30% de los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) a estas edades padece de enfermedad renal crónica…
En los mayores de 65 años, además se acumulan otras comorbilidades del tipo cardiovascular (CV), por cáncer, depresión, demencia y enfermedades que inducen a la fragilidad.  Situaciones que afectan a la calidad de vida, a las alteraciones psicológicas, a la dependencia, a los ingresos hospitalarios y, en muchos casos, aumentan la mortalidad. Todo ello hace que debamos ser mucho más cautos con los pacientes mayores e individualizar mucho más el tipo de tratamiento antidiabético que les administramos. 
La MET es un fármaco antidiabético (FAD) seguro, que incluso ayuda a prevenir ciertas comorbilidades  relacionadas con la edad en comparación con otros FAD, como ya mostró en su día el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Si bien es cierto que en prevención CV con la MET se ha observado en estudios a largo plazo (5% por año de seguimiento), algo que no tienen los ancianos,  y sobre todo en jóvenes (2% de reducción por cada año) (Lamanna et al).
También hemos comentado en alguna ocasión la relación beneficiosa entre la utilización de la MET y el cáncer, aunque las conclusiones no son homogéneas entre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y cohortes a largo plazo. Algo parecido le ocurre con la demencia que tiene un efecto beneficioso in vitro (modelos animales) y variable o no homogéneo en estudios de cohorte observacionales (hasta un 24% de reducción según los datos del Taiwan National Health Insurance Database ) pero que contrasta los datos de la base de datos del   United Kingdom General Practice Research Database que en comparación con placebo se asociaba con un incremento del 71% del riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer (Imfeld et al). En este sentido hay que tener en cuenta, algo que hemos comentado en alguna ocasión, que es el déficit de la vitamina B12 a consecuencia de la ingesta de MET  podría ser una variable confusora. En cuanto a la fragilidad, no es un tema especialmente estudiado pero existe algún estudio que la asocia con la reducción de esta situación (Wang, Lorenzo, et al).
El estudio que comentamos evalúa la heterogeneidad de los efectos de la MET en el desarrollo de las morbilidades relacionadas con la edad (MRA) entre pacientes ancianos varones con DM2, identificando en éstos aquellas MRA como ECV, depresión, demencia, fragilidad. A su vez, se estiman las diferencias de efectos de la MET en el desarrollo de cada una de las  MRA, y las tasas de mortalidad por cada 9 años por cada MRA.
Se trata de un estudio de cohortes a partir de los registros, los Electronic Medical Records (EMR) de la Veterans Administration (VA) americana  entre el 2002 y el 2012. Se incluyeron a varones de más de 65 años diagnosticados de DM2 y alguna prescripción de  FAD sin diagnóstico de MRA entre 2002-2003 a los que se les analizó los diagnóstico de  MRA entre 2004-2012 teniendo en cuenta factores confusores concomitantes. Se determinaron y analizaron según distintos fenotipos de MRA.
La cohorte la constituyó 41.204 pacientes varones de 74,6 ± 5,8  años con diagnóstico de DM2. La HbA1c detectada estuvo entre 6,5 ± 0,97%, habiendo 8.393 (20,4%) pacientes tratados con MET.
Según las cuatro clases de MRA, en la “clase sana” (53,6%) la MET redujo la probabilidad de presentar cualquier MRA, desde 0,14% en demencia a un 6,1% en ECV.
En la “clase de alto riesgo de cáncer” (11,6%), la MET redujo la probabilidad de ECV (13,3%), cáncer (45,5%), depresión (5,0%) y enfermedades relacionadas con la fragilidad (13,7%).
En cuanto a la clase de “alto riesgo de ECV” (17,4%), la MET redujo la probabilidad de ECV (48,6%), cáncer (3,2%), depresión (2,8%) y enfermedades relacionadas con la fragilidad (6,3%).
Y por último, en la clase de “alto riesgo de fragilidad” (17,2%) la MET redujo la probabilidad de ECV (18,8%), cáncer (3,9%), demencia (3,8%), depresión (15,6%) y enfermedades relacionadas con la fragilidad (23,8%).
Con todo ello concluyen que la MET disminuye o enlentece el desarrollo de MRA en pacientes varones ancianos con DM2, unos efectos que varían según el fenotipo de MRA de base. En general la MET redujo la mortalidad en los ancianos varones con DM2 entre el 28 y el 61% según el tipo MRA, mayor en la clase de “alto riesgo de ECV”. Este efecto, se apunta podría estar debido al mayor uso de las estatinas (entre el 50-73%) en esta clase y el efecto sinérgico de la MET con éstas. 

 Wang CP, Lorenzo C, Habib SL, Jo B, Espinoza SE. Differential effects of metformin on age related comorbidities in older men with type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2017 Jan 28. pii: S1056-8727(16)30800-5. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2017.01.013. [Epub ahead of print]

Lamanna C1, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2011 Mar;13(3):221-8. doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01349.x.

Imfeld P1, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer's disease: a population-based case-control study. J Am Geriatr Soc. 2012 May;60(5):916-21. doi: 10.1111/j.1532-5415.2012.03916.x. Epub 2012 Mar 28.

Sobre los trastornos de la glucosa y la enfermedad de Alzheimer

Sobre los trastornos de la glucosa y la enfermedad de Alzheimer

Hace escasos días en el Blog  Qui pro quo, nos hicimos eco de un estudio Cooper C et al publicado recientemente en Am J Psychiatry sobre los predictores de demencia en individuos en situación de trastorno cognitivo leve (TCL). Tras analizar 62 estudios hasta mayo del 2013, de los que 17 eran estudios epidemiológicos y 45 clínicos se encontraron que la diabetes (DM) se relacionaba con un aumento del riesgo de conversión de algún tipo no amnésico de  TCL a demencia (sin especificar),  el “pooled odds ratio [OR]” encontrado fue de 1,65 (IC 95%  1,12 – 2,43).  Abundando en ello, encontraron también como el síndrome metabólico y la prediabetes (PREDM) serían también predictores de cualquier causa de demencia en personas con TCL.  Aun no siendo estas conclusiones enteramente novedosas, identificaron un estudio que mostraba que este  riesgo disminuía en el paciente con DM tratada frente a la no tratada, lo que apuntaba que el riesgo de demencia en los pacientes con DM podría ser modificado.
Existen estudios observacionales que muestran la asociación entre la diabetes y el riesgo de demencia, y algunos que la relacionan con la enfermedad de alzhéimer (EA) propiamente dicha (de dos a cuatro veces mayor riesgo). Se han apuntado mecanismos patogénicos para explicar la posible relación entre la alteración del metabolismo glucémico y la EA, mecanismos que han sido estudiados en modelos animales (ratones).
Sabemos que la producción y acumulación de amiloide-β (Aβ) es un factor de iniciación de la EA. La acumulación de Aβ empieza alrededor de 15 años antes de detectarse la sintomatología cognitiva. La relación entre Aβ y la disfunción glucémica aún está en estudio. Existen hipótesis en  cuanto a la insulinorresistencia o a la disminución de la concentración de insulina que están en estudio, y otros, como el que comentamos, sobre la relación entre el metabolismo de la glucosa y la EA.
El estudio que traemos aquí, es experimental, y va en este sentido. Estudia en modelos animales combinando dos técnicas (microdiálisis in vivo junto con clamps glucémicos) con las que modular los niveles de glucosa sanguínea, despiertos y con total libertad de movimiento,  midiendo los cambios producidos en el amiloide-β (Aβ), glucosa y lactato dentro del fluido intesticial del hipocampo (FIH). Según esto, la inducción de una hiperglucemia aguda en animales jóvenes incrementa los niveles de Aβ y del lactato en el FIH, marcadores de la actividad neuronal. Estos efectos, señalan se incrementaban con la edad de los ratones y sobre todo si tenían ya patología con Aβ previa (placas de amiloide).
A su vez, encontraron que la actuación de los niveles elevados de glucosa actúa sobre los canales de potasio dependientes del ATP (CKATP) y  como la intervención farmacológica sobre estos CKATP en el hipocampo alteraba los niveles de Aβ y del lactato en el FIH y la actividad neuronal.
Esto abre un campo de investigación importante, pues sugiera que la activación del CKATP en las neuronas del hipocampo está mediada por la hiperglucemia, lo que afecta a la actividad neuronal y a los niveles de Aβ. O sea que existe una relación entre la glucemia y el depósito de placas amiloides, sustrato de la EA; eso sí, en ratones.

Cooper C, Sommerlad A, Lyketsos CG, Livingston G.  Modifiable predictors of dementia in mild cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis. Am J Psychiatry. 2015 Apr 1;172(4):323-34. doi: 10.1176/appi.ajp.2014.14070878. Epub 2015 Feb 20.

Macauley SL, Stanley M, Caesar EE, Yamada SA, Raichle ME, Perez R, Mahan TE, Sutphen CL, Holtzman DM. Hyperglycemia modulates extracellular amyloid-β concentrations and neuronal activity in vivo. J Clin Invest. 2015 May 4. pii: 79742. doi: 10.1172/JCI79742. [Epub ahead of print].