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18 de enero de 2023

Función renal y resultados cardiovasculares en personas con diabetes.

Función renal y resultados cardiovasculares en personas con diabetes.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La enfermedad cardiovascular (ECV) sigue siendo la principal causa de morbimortalidad en personas con diabetes (DM). 
Sin embargo, la epidemiología de las ECV en la DM está cambiando, con una menor incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV) y tasas más altas de insuficiencia cardíaca (IC). El riesgo cardiovascular (RCV) en la DM depende del control glucémico, el nivel socioeconómico, los tradicionales factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y aumenta aún más con el deterioro de la función renal.

Sabemos que la disminución de la tasa de filtración glomerular (FGe) y el incremento de la albuminuria (cociente albúmina creatinina urinario -CAC-), incrementan el RCV a través de diferentes mecanismos fisiopatológicos y cada uno juega un papel distinto en la salud cardiovascular (CV). 

Analizamos el primer estudio (la cohorte Hoorn Diabetes Care System, entre 1998 y 2018) con el objetivo de evaluar la asociación entre la progresión del deterioro renal y la ocurrencia de distintos tipos de ECV;el IAM,enfermedad coronaria, ACV, IC y la mortalidad cardiovascular (MCV) en personas con DM de forma independiente de los FRCV y consumo de fármacos con beneficio CV. 

Se incluyeron 13.657 participantes con DM y un seguimiento medio de 7 años. Además, sólo se incluyeron individuos con dos o más evaluaciones anuales de la función renal. Una edad media de 62,3 años de los cuales el 98,9% tenía diabetes tipo 2 (DM2) y el 53,6% eran hombres. Un FGe medio de 80,4 ml/min/1,73 m2, y un CAC de 0,6 mg/mmol.

En comparación con las personas con FGe normal, aquellas con estadios G2 y G3 tenían mayor edad, predominio de mujeres, más hipertensión arterial (HTA), menos individuos con obesidad y usaban medicamentos CV con más frecuencia. A mayor CAC predominan hombres y obesidad frente a normoalbuminuria. 

La FGe reducida conduce a una disfunción endotelial, estrés oxidativo, hipercoagulabilidad, lo que favorece la calcificación vascular y la aterogénesis. Un efecto nocivo independiente de los FRCV tradicionales. La tasa de eventos por 1.000 personas-año fueron 3,08 para el IAM, 3,72 para la enfermedad coronaria, 0,84 para el ACV, 1,12 para la IC, y 6,25 para la MCV. Las personas con estadios G2 y mayores se asoció con mayor riesgo de IAM, Hazard Ratio (HR) de 1,52 (IC 95%;1,10-2,12) y HR de 1,69 (IC 95%; 1,09 -2,64) independientemente de FRCV, uso de medicamentos y valores del CAC. La enfermedad coronaria HR de 1,67 (IC 95%; 1,23-2,26) y HR de 2,01 (IC 95%; 1,34 -3,02) respectivamente en comparación con el G1. Un mayor riesgo de ACV, HR de 2,53 (IC 95%; 1,27-5,03) en G2 frente a G1. 

La albuminuria representa un marcador de riesgo como consecuencia de la hiperactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona e induce disfunción microvascular del endotelio coronario, lo que conduce a hipertrofia ventricular izquierda (HVI), disfunción diastólica e IC. Las personas con estadio A2,  HR de 1,87 (IC 95%;1,41-2,47) y A3, HR de 2,78 (IC 95 %;1,78-4,34) tuvieron un riesgo significativamente mayor de MCV independientemente de la FRCV, uso de medicamentos y valores de FGe. Las mujeres con estadio A2 y A3 tuvieron HR de 2,79 (IC 95%;1,47-5,28) de IC frente a aquellos sin albuminuria. El aumento de CAC se asoció a un mayor riesgo de IAM. No se encontraron asociaciones significativas entre CAC y IC, enfermedad coronaria o ACV. 

Para el análisis del cambio longitudinal a lo largo del tiempo, una disminución anual de FGe se asoció significativamente con una  reducción del riesgo de IC en hombres y mujeres, mientras que un aumento anual más rápido en CAC fue asociado con un mayor riesgo de IC en los hombres. 

Las limitaciones son en primer lugar, la exclusión de aquellas personas que no tuvieron un evento del mismo tipo antes del inicio para cada resultado. Esto puede haber sesgado algunas de las asociaciones. En segundo lugar, los diagnósticos (autoinformados) de ECV puede comportar una clasificación errónea de los resultados. Además, una proporción menor de personas  con ERC avanzada ha impedido la evaluación del riesgo CV en personas con ERC grave. También, los factores del estilo de vida no se registran de forma rutinaria. Finalmente, no se pudo investigar la asociación entre la ERC y el riesgo de IC con fracción de eyección reducida y preservada, ya que no se determinó el subtipo de IC. 

Entre las fortalezas incluyen el tamaño de la muestra relativamente grande, el diseño prospectivo con múltiples mediciones anuales estandarizadas para cada paciente y un tiempo constante entre las mediciones de seguimiento.

En conclusión los resultados indican que una disminución longitudinal de la FGe y un aumento longitudinal de la albuminuria, cada uno de forma independiente entre sí, se asocian diferencialmente con mayores riesgos de EvCV y MCV en una gran cohorte de personas con DM. 

Compañeros no olvidéis que el control regular de ambas medidas puede ayudar a identificar a las personas con mayor riesgo de EvCV, proporcionando información adicional sobre subtipos específicos de ECV

Dal Canto E, Elders PJM, van der Heijden AA, van Ballegooijen AJ, Lissenberg-Witte BI, Rutters F, Beulens JWJ. Kidney function measures and cardiovascular outcomes in people with diabetes: the Hoorn Diabetes Care System cohort. Diabetologia. 2022 Nov 8. doi: 10.1007/s00125-022-05826-y. Epubahead of print. PMID: 36347992.

Dinesh Shah A, Langenberg C, Rapsomaniki E, Denaxas S, Pujades-Rodriguez M, Gale CP, Deanfield J, Smeeth L, Timmis A, Hemingway H. Type 2 diabetes and incidence of a wide range of cardiovascular diseases: a cohort study in 1•9 million people. Lancet. 2015 Feb 26;385 Suppl 1:S86. doi: 10.1016/S0140-6736(15) 60401-9. PMID: 26312908.

30 de octubre de 2022

El nexo cardio-renal

El nexo cardio-renal

Sobre la relación entre el corazón y el riñón, sobre el nexo cardiorenal (CR) se ha escrito mucho tras la aparición de las últimas familias farmacológicas para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). La idea que subyace es que la afectación (disfunción) de un órgano puede por parecidos mecanismos afectar al otro.

El síndrome CR se divide en 5 tipos según el órgano que inicia el síndrome, sea la evolución aguda o crónica de este. Los tipos del 1º y 3º describen el comienzo y el 2º y 4º la posibilidad de cronificación. El 5º se caracteriza por una afectación parecida en el corazón y el riñón debida a alteraciones agudas o crónicas como sepsis o amiloidosis. Es una clasificación para facilitar el diagnóstico y con ello el tratamiento, sin embargo pueden existir cambios en su evolución que modifiquen el manejo, o sea no son inamovibles.

El documento que comentamos se refiere a los síndromes CR 2º y 4º, yendo desde la pato-fisiología, la epidemiología.. al manejo de los mismos, según una revisión no sistemática de la literatura a partir de PubMed.

En cuanto a la epidemiología algunos datos referidos a Estados Unidos (EEUU) nos muestran como el 9% de los adultos presentan enfermedad cardiovascular (ECV) entre los que el 20% tiene insuficiencia cardíaca (IC). Una patología que aumenta con la edad a la vez que van aumentando las comorbilidades.

La enfermedad renal crónica (ERC), por su parte, tiene una prevalencia del 15%, aumentando en relación a la hipertensión arterial (HTA) y la DM y también está relacionada con la edad.

Y lo más importante en relación con síndrome CR la prevalencia de la ERC en pacientes con IC va del 45 al 63%, que corresponde a una prevalencia del  síndrome CR tipo 2, del 1%. Sin embargo, la prevalencia de ECV en personas con ERC llega al 65% lo que sugiere un síndrome CR tipo 4º de alrededor de un 10%. Y como es sabido el mayor riesgo de presentar ECV y de ERC concomitantemente es e la DM, que supone un 12%  de la población adulta de EEUU (parecido en España).

Los estudios observacionales (George LK et al), por su parte, muestran los nexos de unión entre la evolución de la ECV y la ERC y viceversa. En sentido, un estudio entre veteranos de EEUU con o sin IC se muestra como aquellos con un filtrado glomerular estimado (FGe) al inicio, el riesgo de presentar una ERC (-5 ml/min/1,73 m2/año) eran el doble en aquellos con IC que en aquellos en los que no; hazard ratio (OR) 2,2 y  2,13 respectivamente durante un seguimiento medio de 7,6 años. 

Algo parecido nos mostró la cohorte del ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), de la que hemos hablado en ocasiones, en relación a la HTA (individuos normotensos frente a hipertensos) y la reducción del FGe. Hubo así mismo una asociación entre el FGe bajo con la ECV incidente que se incrementaba en aquellos con anemia. Y el estudio CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort)  (n=3791), en el que las hospitalizaciones por IC (HIC) se asociaban con un riesgo aumentado de ERC.

Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) nos  dan una visión parcial pero certera de la historia natural de la IC y la ERC en base a sus morbilidades.
De éstos se comentan los ya conocidos como DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure),  EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction), ambos con IC  y fracción de eyección reducida (ICFER) y el EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) en IC con FE preservada (ICFEP), pero no los recientes datos del DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure) cuyos datos surgieron tras la publicación de esta revisión.

En el DAPA-HF destacan como la incidencia del empeoramiento de la IC o de l muerte cardiovascular (MCV) en el grupo placebo fue un 50% más alta en aquellos con DM2 que en aquellos que no (19,4 frente a 12.7 por 100 paciente/años). En la rama placebo del EMPEROR-Reduced, sin embargo, las tasas de empeoramiento del IC, de la función renal, de MCV, y muerte por cualquier causa (MCC) fueron más altas tanto con o sin DM2, pero un 40% más altas  en aquellos con DM2 (24,6 frente a 17,6 paciente/años). De la misma forma la función renal se redujo al menos dos veces en aquellos con DM2 que en los que no.

En la rama placebo del EMPEROR-Preserved el 49% tenían DM2 y el 50% ERC  siendo las tasas de empeoramiento de la IC, función renal, MCV, MCC de 6,0, 2,2, 3,8, y de 6,7 por 100 paciente /años respectivamente. 

En cuanto a la ERC y DM2 se analizan los datos del DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease), del CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), del FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease), y del FIGARO-DKD (Efficacy and Safety of Finerenone in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus and the Clinical Diagnosis of Diabetic Kidney Disease) todos ellos comentados en este blog.

En la rama placebo del DAPA-CKD también las tasas de empeoramiento de la función renal, MCV, y MCC fueron superiores en aquellos con DM2 que sin esta enfermedad.

Los objetivos primarios se incrementaron a medida que aumentaba  la gravedad de la ERC (en forma de FGe y de cociente albúmina/creatinina) en el CREDENCE, FIDELIO-DKD, FIGARO-DKD; y en el CREDENCE los objetivos primarios  fueron mayores en el subgrupo de IC que en el que no tenía IC (6,6 frente a 6,1 por 100 persona/años).

Se habla de la fisipatolología de este síndrome como la presencia crónica de una disfunción cardíaca se asocia a adaptaciones crónicas para reducir el gasto cardíaco en donde la tasa de flujo y el aumento de la presión venosa conducen a una hipoperfusión renal crónica.

Una revisión muy interesante sobre un tema del que se habla profusamente y del que muchas veces no se tienen suficientes conocimientos.

Peter A. McCullough; Alpesh Amin; Kevin M. Pantalone; Claudio Ronco. Cardiorenal Nexus: A Review With Focus on Combined Chronic Heart and Kidney Failure, and Insights From Recent Clinical Trials. J Am Heart Assoc . 2022 Jun 7;11(11):e024139. doi: 10.1161/JAHA.121.024139. Epub 2022 May 26. PMID: 35616212 PMCID: PMC9238695 DOI: 10.1161/JAHA.121.024139

George LK, Koshy SKG, Molnar MZ, Thomas F, Lu JL, Kalantar Zadeh K, Kovesdy CP. Heart failure increases the risk of adverse renal outcomes in patients with normal kidney function. Circ Heart Fail. 2017;10:e003825. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003825