La combinación de finerenona y empagliflozina mejora la función renal en DM2 y enfermedad renal crónica

Comentario del Dr. Enrique Carretero Anibarro (@Enriq_Carretero)

Las personas con enfermedad renal crónica (ERC) y diabetes tipo 2 (DM2) presentan mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) y fallo renal. El tratamiento actual incluye inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (iSRAA), iSGLT2, finerenona y arGLP-1, enfocados en frenar la progresión de la ERC y reducir complicaciones.

Para evaluar si la combinación de finerenona y empagliflozina (EMPA) en pacientes con ERC y DM2 reduce más la relación albúmina/creatinina que cada tratamiento por separado, se realizó el ensayo CONFIDENCE. Los participantes elegibles debían tener DM2, HbA1c <11 %, filtrado glomerular estimado (FGe) entre 30 y 90 ml/min/1,73 m² y albuminuria entre 100 y 5000. Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1:1 a recibir finerenona (10 o 20 mg según la tasa de FGe -TFGe-), EMPA (10 mg) o ambos fármacos. Se excluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada, eventos cardiovasculares recientes, trasplante renal o tratamiento previo reciente con iSGLT2. (Sigue leyendo...)

Empagliflozina reduce la grasa del hígado en personas con y sin diabetes

 

Comentario de Joan Barrot de la Puente (@JoanBarrot)

La prevalencia de la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD, por sus siglas en inglés, Metabolic Dysfuntion Associated Steatotic Liver Disease), ha aumentado notablemente en las últimas décadas y actualmente, es la enfermedad hepática crónica más prevalente. Como ya hemos comentado en otras ocasiones en este blog, la obesidad y la diabetes tipo 2 (DM2) son factores de riesgo para MASLD y la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH). 

 

Se ha demostrado que la restricción calórica acompañada de pérdida de peso es beneficiosa para reducir la esteatosis hepática. Las tiazolidinedionas (PIO) y los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (arGLP1), reducen el contenido de grasa hepática en pacientes con DM2. Actualmente la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha aprobado el Resmetirom -del que hablamos la semana pasada en este blog- para el tratamiento de adultos con esteatohepatitis, junto con dieta y ejercicio. (Sigue leyendo...)

¿Hay lugar para los iSGLT2 en el postinfarto? Congreso ACC 2024

 

Comentario de Fran Adán Gil (@FranAdanGil)

El paciente que ha sufrido un infarto agudo de miocardio (IAM) tiene un mayor riesgo de padecer una insuficiencia cardiaca (IC) que acabe en un ingreso; sin embargo estos pacientes están poco representados en los estudios. En este contexto se diseñó el estudio EMPACT-MI (Effect of Empagliflozin on Hospitalization for Heart Failure and Mortality in patients with acute Myocardial Infarction). El estudio pretendía determinar el efecto de Empagliflozina (EMPA) versus placebo en el ingreso por IC o mortalidad por cualquier causa tras un IAM en pacientes que no tenían historia de IC o disfunción ventricular previa al IAM. Este estudio ha sido presentado en la 73ª edición del Congreso del American College of Cardiology (ACC), celebrado en Atlanta a principios de mes. 

 

EMPACT-MI es un estudio aleatorizado, doble ciego, comparado contra placebo que incluye pacientes que han sufrido un IAM y tienen algún factor de riesgo (FR) para desarrollar IC (se contemplaban 10 factores que versan desde la edad mayor de 65 años, una baja tasa de filtrado glomerular -FGe-, aumento de biomarcadores o presencia de diabetes -DM- entre otros). (Sigue leyendo...)

Se confirman los resultados de la empagliflozina con el EMPRISE en escenarios de Europa y Ásia

Se confirman los resultados de la empagliflozina con  el  EMPRISE en escenarios de Europa y Ásia

Hace algunos años (noviembre del 2018) dimos cuenta de los primeros datos del estudios EMPagliflozin compaRative effectIveness  and SafEty (EMPRISE); unos resultados preliminares de un estudio realizado entre  agosto 2014 y septiembre 2016  sobre una muestra de 35.000 pacientes, que se presentó  (Abstract 19332) dentro la reunión anual de la American Heart Association (AHA) y  que venía a llenar con evidencias de la vida real en un contexto de Estados Unidos (EEUU) lo que había demostrado el ensayo clínico aleatorizado (ECA) el  EMPA-REG OUTCOME ((Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose) en el 2015  sobre sus efectos preventivos cardiovasculares (CV) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). 

En dicho estudio frente a una familia de antidiabéticos no insulínicos (ADNI) como comparador como son los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4).  

En dicha comunicación se nos señalaban que la empagliflocina (EMPA) genera un menor riesgo de hospitalización (hasta un 44%) por insuficiencia cardíaca (HIC)  frente a los iDPP4 en DM2 con y sin enfermedad cardiovascular (ECV). Estos datos respaldaban las conclusiones del EMPA-REG OUTCOME  (35% en reducción del riesgo relativo de HIC frente a placebo) del EMPEROR-Reduced (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction)  y del EMPEROR-Preserved (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction ) ya comentados en otros post. Además mostró como la EMPA en comparación con los iDPP4 también reducían la mortalidad por cualquier causa (MCC), y un objetivo combinado de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculocerebral (AVC) y muerte cardiovascular (MCV).

Dicho estudio esperaba finalizarse en EEUU en el 2019, como así fue.

Además se esperaban contrastar estos resultados con el mismo diseño en otros escenarios como en la población Asiática (4 países)  y la Europea (7 países en la que participaba España), que es el estudio que comentamos hoy. En este caso se utilizaron datos de 83.946 pacientes que iniciaron un tratamiento con EMPA entre 2014-19  que fueron aparejados 1:1 por propensión (“propensity score matched”) con otros que iniciaron el tratamiento con iDPP4. Siendo los objetivos primarios la HIC, MCC, MCV, IAM y AVC. Y otros objetivos renales y de seguridad.

Durante un seguimiento medio de 0,7 años la iniciación del tratamiento con EMPA se asoció con un menor riesgo de HIC frente a los iDPP4, siendo la tasa de riesgo  hazard Ratio (HR)  0,70 (IC 95% 0,60 a 0,83), de MCC HR  0,55 (IC 95% 0,48 a 0,63), de AVC HR  0, 82 (IC 95% 0,71 a 0,96) y de enfermedad renal terminal HR  0,43 (IC 95% 0,30 a 0,63), así como menor riesgo de IAM, de fracturas óseas, de hipoglucemia grave; así como el riesgo de amputación de extremidades inferiores (EEII) fue igual entre la EMPA y los iDPP4.

Si que es cierto que la iniciación con EMPA aumento el riesgo de cetoacidosis diabética HR 1,97 (IC 95% 1,28 a 3,03) frente al consumo de iDPP4. Unos resultados que se mantuvieron consistentes en todas las regiones y países.

Queda claro, por si quedaba alguna duda, el estudio  “EMPRISE Europe and Asia” confirma, reafirma, las propiedades beneficiosas cardiorenales de la  la EMPA en el mundo real en escenarios distintos al de  EEUU.

Avraham Karasika, Stefanie Lanzingerb, Elise Chia-Hui Tand, Daisuke Yabee, Dae Jung Kimi, Wayne H-H Sheuj, et al and Asia Study Group. Empagliflozin cardiovascular and renal effectiveness and safety compared to dipeptidyl peptidase-4 inhibitors across 11 countries in Europe and Asia: Results from the EMPagliflozin compaRative  effectIveness and SafEty (EMPRISE) study. Diabetes Metab . 2023 Mar;49(2):101418. doi: 10.1016/j.diabet.2022.101418. Epub 2023 Jan 3.  DOI: 10.1016/j.diabet.2022.101418

Elisabetta Patorno, Ajinkya Pawar, Franklin Jessica M, Mehdi Najafzadeh, Anouk D#eruaz-Luyet, Brodovicz Kimberly G, et al. Empagliflozin and the risk of heart failure hospitalization in routine clinical care. Circulation 2019;139:2822–30.

Patorno E, Pawar A, Wexler DJ, Glynn RJ, Bessette LG, Paik JM, et al. Effectiveness and safety of empagliflozin in routine care patients: results from the EMPagliflozin compaRative effectIveness and SafEty (EMPRISE) study. Diabetes Obes Metab 2022;24:442–54

American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018: Abstract 19332. Presented November 11, 2018.

Subanálisis del DECLARE-TIMI 58 con biomarcadores cardíacos

Subanálisis del DECLARE-TIMI 58 con biomarcadores cardíacos

En ocasiones hemos hablado del estudio Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), sobre los efectos de uno de los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) la dapagliflozina (DAPA). El tercer ensayo clínico aleatorizados (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) de este grupo que se publicó tras los conocidos Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME) (empagliflozina- EMPA) y el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) (canagliflozina-CANA) sobre los resultados CV y renales. La diferencia de aquellos con este es que los individuos estudiados en buena proporción ya  tenían una enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECA) establecida o una enfermedad renal crónica (ERC) leve o moderada, es decir eran propiamente estudios de prevención secundaria.

El  DECLARE-TIMI 58, sin embargo, introdujo a un 40% pacientes (17.160, edad media 55 años) de prevención primaria ( función renal preservada, y factores de riesgo CV -FRCV-) y un 60% de secundaria con  eventos CV arterioscleróticos (EvCVa) previos.
Tras ellos se concluyó que como efecto de clase los iSGLT2 reducían las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (HIC) y la progresión de la  ERC en pacientes con o sin diabetes tipo 2 (DM2), pero sus resultados CV, sobre los EvCVa (Major Adverse Cardiovascular Events-MACE) fueron variables y modestos o un hazard ratio (HR) de 0,93 (IC 95% 0,84-1,03).  La reducción de los  MACE se produjo básicamente en aquellos con infarto agudo de miocardio (IAM) previo o con una DM de larga evolución.

En este posthoc del  DECLARE-TIMI 58 se estudia la asociación entre los biomarcadores cardíacos y el riesgo de muerte cardiovascular (MCV)  y de HIC. Los biomarcadores estudiados son el  NT-proBNP (N-terminal pro–Btype natriuretic peptide ) y la troponina cardíaca de alta sensibilidad (hscTnT).

Se evaluó a la asociación entre ambos y la identificación de pacientes con DM2 que pudieran beneficiarse de la utilización de un iSGLT2 (DAPA, en este caso) en relación a los MACE.
En total, en este análisis secundario se evaluaron 14.562 individuos (62,8% varones y edad media de 63,8 años) con NT-proBNP  y con  hsTnT a partir de todas las pruebas analíticas que aleatoriamente se recabaron en el estudio (entre mayo 2013 y septiembre del 2018) y se relacionaron con los objetivos primarios en forma de MACE, fuera IAM, accidente vásculocerebral isquémico (AVC), MCV; siendo el HR para una desviación estándar (DE) de biomarcador transformado logarítmicamente para el NT-proBNP del  1,62 (IC 95% 1,49-1,76) y para el  hscTnT del 1,59 (IC 95% 1,46-1,74). 

Una magnitud en la asociación fuera con el antecedente de ECV (prevención secundaria) de HR en la  NT-proBNP 1,60 (IC 95% 1,45-1,77)  y en el hscTnT 1,62 (IC 95% 1,45-1,81);  o con múltiples FRCV (prevención primaria) de un HR para el NT-proBNP de 1,62 (IC 95% 1,40-1,88) y para el hscTnT de 1,51 (IC 95% 1,29-1,77).
A su vez no varió su riesgo en su asociación con los MACE cuando se analizaron en un modelo multivariable; así en el  NT-proBNP el HR fue de  1,46 (IC 95% 1,34-1,60) y en el hscTnT 1,39 (IC 95% 1,26-1,53). 

Según un modelo de variable continua el crecimiento de los niveles de éstos no modificó el efecto relativo del tratamiento con DAPA frente al placebo con los MACE. Y la reducción del riesgo relativo (RR) creció  con los niveles más altos de biomarcadores.
Según éste las tasas de MACE fueron nominalmente inferiores en el grupo de la DAPA frente al placebo en pacientes con concentraciones de biomarcadores en el cuartil mayor (NT-proBNP superior a 165 pg/ml y el  hsTnT superior a 15,5 ng/l), así el HR de NT-proBNP  fue de 0,83 (IC 95% 0,71-0,97) con una reducción absoluta del riesgo (RAR) del 2,4%;  y en la hsTnT de 0,85 (IC 95% 0,72-0,99) y un RAR de 2,7%. 
Sin embargo, no se apreció esta diferencia en pacientes con biomarcadores en los cuartiles del  1º al 3º,  NT-proBNP HR 1,02 (IC 95% 0,88-1,18); o un RAR  0% y un HR en el  hscTnT  0,97(IC  95%  0,84-1,13; y una RAR del 0,2%.

Viéndolo de otra manera unas altas concentraciones de NT-proBNP incrementan el riesgo de MACE un 62% y de hscTnT en un 59%, lo que no es "moco de pavo".

Con esto se demuestra, se concluye que los niveles de biomarcadores, sean el  NT-proBNP  o la hsTnT  estarían asociados con el riesgo de EvCV futuros en pacientes con DM2 en prevención primaria o secundaria. Algo que va en consonancia con un reciente subanálisis de Vaduganathan M et al en 3.503 pacientes  del CANVAS con CANA. 

Estos sirvieron para identificar a los pacientes de riesgo muy alto de presentar EvCV y que podrían beneficiarse con la DAPA en la reducción de este riesgo.

Thomas A Zelniker, Stephen D Wiviott, Ofri Mosenzon, Erica L Goodrich, Petr Jarolim, Avivit Cahn, et al. Association of Cardiac Biomarkers With Major Adverse Cardiovascular Events in High-risk Patients With Diabetes: A Secondary Analysis of the DECLARE-TIMI 58 Trial. JAMA Cardiol . 2023 Mar 1;e230019. doi: 10.1001/jamacardio.2023.0019.  PMID: 36857035 PMCID: PMC9979005 (available on 2024-03-01) DOI: 10.1001/jamacardio.2023.0019

Vaduganathan M, Sattar N, Xu J, et al. Stress cardiac biomarkers, cardiovascular and renal outcomes, and response to canagliflozin.J Am Coll Cardiol. 2022;79(5):432-444. doi:10.1016/j.jacc. 2021.11.027

La empagliflocina en pacientes ancianos con insuficiencia cardíaca

La empagliflocina en pacientes ancianos con insuficiencia cardíaca

Un tema que preocupa en relación al tratamiento con inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2)  en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) sean con fracción de  eyección (FE) reducida (ICFER) o preservada ( ICFEP) con o sin diabetes tipo 2 (DM2) es su comportamiento según la edad del paciente, pues es conocido que el poder depletivo de estos fármacos obligan a modificar las dosis de los diuréticos y podrían generar algún riesgo sobre todo en pacientes añosos.

Es por ello que hemos creído interesante hacer un comentario de un posthoc del ensayo clínico aleatorizado (ECA) EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients  with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction ) que, como vimos,  estudió  la eficacia y seguridad de empagliflozina (EMPA) en pacientes con IC y con ICFEP con o sin DM2.

Un ECA que, como vimos, incluyo a  5.988  pacientes con IC con una FE superior al 40%  y en tratamiento para esta entidad (más del 80% en tratamiento o con Inhibidores de la Enzima Conversora de la Angiotensina –IECA-,  Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina 2 - -ARA2-, betabloqueantes –BBs-, INRA (Angiotensin receptor-neprilysin inhibitors)  -sacubitrilo/valsartan, o los antagonistas de los mineralcorticoides -ARM-).

A los  26,2 meses de seguimiento el objetivo primario se comprobó en 415 de los 2.997 (13,8%) tratados con EMPA 10 mg y en 511 de los 2.991 (17,1%) del grupo placebo, lo que mostró  un hazard ratio  (HR) de  0,79 (IC 95% 0,69 a 0,90; p inferior a 0,001), un objetivo básicamente alcanzado por la reducción del riesgo de la hospitalización por IC  (HIC) en el grupo de la EMPA. Unos resultados que fueron consistentes tanto en pacientes con DM2 como sin ella. 

Se destacó, y de ahí el interés de su análisis por edades, que si bien el  número de HIC evitadas fue inferior en el grupo de la EMPA (407) que en el grupo placebo (541), un HR de 0,73 (IC 95% 0,61 a 0,88; p inferior a 0,001); la reducción de riesgo  de mortalidad cardiovascular (MCV) tuvo un no significativo 9% y ningún efecto en la mortalidad por cualquier causa (MCC).

En este sentido el estudio  Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) con dapagliflozina (DAPA), que ya comentamos, llegó a unas conclusiones semejantes en el tratamiento de la ICFEP.

Antes que nada hay que señalar que los pacientes con  ICFEP suelen ser más mayores que los  que tienen  ICFER y tienen más mortalidad debida a la edad, pero el riesgo cardiovascular (RCV) es menor en la  ICFER que en la ICFEP . En concreto la población del EMPEROR-Preserved fueron de más edad, más mujeres, mayor hipertensión arterial (HTA) más FE al inicio pero menor filtrado glomerular (FGe).

Si bien es cierto que se tienen datos del los efectos del  sacubitril/valsartan, de los BBs, y de la DAPA en la ICFER y no variaban según la edad,  faltaba conocer los efectos en la ICFEP.

Así los 5.988 se distribuyeron según la edad, menores de 65 años  1.199; entre 65-74  2.214  y en mayores de 80 años  1.299. Y de estos se analizaron los efectos de la EMPA en la enfermedad cardiovascular (ECV), la HIC (objetivo primario), IC total, tasa de reducción del filtrado glomerular (FGe), salud según calidad de vida según el “ Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Clinical Summary Score -(KCCQ-CS)” y los efectos adversos.

Según este análisis los objetivos primarios se incrementan con la edad en el grupo de placebo (tendencia de la p  0,02) y en la ECV (tendencia de la p 0,003).
Pero,  la utilización de la EMPA reduce los objetivos primarios (tendencia de la p 0,33), primera HIC (tendencia de la p 0,22), y la primera y recurrente HIC (tendencia de la 0,11) según la edad, con un efecto parecido en aquellos mayores de 75 años (tendencia de la p 0,22) o en mayores de 80 años (tendencia de la p 0,51). 

La EMPA mejora el KCCQ-CS en la semana 52 y existe una reducción en el declinar del FGe sin interacción con la edad (p  0,48 y 0,32, respectivamente). 

En cuanto a efectos adversos no existen diferencias según la edad.

Concluyen que la EMPA reduce los objetivos primarios y el primer episodio de HIC y mejora los síntomas independientemente de la edad.  No existe pérdida en su eficacia en mayores de 75 o de 85 años incluso a nivel renal.

La edad no reduce la eficacia del fármaco ni aumenta los efectos adversos en pacientes con IC y con ICFEP con o sin DM2.

Michael Böhm, Javed Butler, Gerasimos Filippatos, João Pedro Ferreira, Stuart J Pocock, Amr Abdin, et al, EMPEROR-Preserved Trial Committees and Investigators. Empagliflozin Improves Outcomes in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction Irrespective of Age. Clinical Trial J Am Coll Cardiol . 2022 Jul 5;80(1):1-18. doi: 10.1016/j.jacc.2022.04.040.  PMID: 35772911 DOI: 10.1016/j.jacc.2022.04.040

Stefan D Anker, Javed Butler, Gerasimos Filippatos, João P Ferreira, Edimar Bocchi, Michael Böhm, et al, EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med . 2021 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Online ahead of print.  DOI: 10.1056/NEJMoa2107038

La empagliflozina en el paciente hospitalizado

La empagliflozina en el paciente hospitalizado

Siguiendo con la insuficiencia cardíaca (IC) y un poco previo a los resultados del DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure)  con la Dapagliflozina (DAPA), el junio pasado, recogimos, aunque tangencialmente, del congreso de la American Diabetes Asociation (ADA) los primeros resultados del estudio EMPULSE (A Study to Test the Effect of Empagliflozin in Patients Who Are in Hospital for Acute Heart Failure) publicados el 04 de abril con empagliflozina (EMPA) a partir de  los datos de Voors AA et al. 

Y es que hemos visto como los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) a partir del estudio DELIVER  mejoran los resultados de  la IC en pacientes con diabetes (DM) o sin DM, e independientemente de la fracción de eyección (FE),  básicamente reduciendo   las hospitalizaciones por IC (HIC) y en menor medida la muerte cardiovascular (MCV). Sin embargo, era interesante conocer si éstos, en concreto la EMPA, también mejoraba los resultados cuando se iniciaba la terapia dentro del hospital.

Algo de ello, lo cometamos con el estudio  Empagliflozin in acute Myocardial Infarction trial (EMMY), que evaluó la acción de estos fármacos en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) reciente, algo que se hizo el 29 de agosto en el #ESCCONGRESS2022.

Y de esto va el estudio  EMPULSE. Se estudiaron a 530 pacientes con IC de novo o IC descompensada independientemente de su FE que fueron asignados a EMPA 10 mg (265) o placebo (265), todos  ingresados en el hospital y estables (media hasta la aleatorización de 3 días) y durante un seguimiento de 90 días. La edad media fue de 71 años, siendo el 33% mujeres y el 47% presentaban DM2. Durante la hospitalización o 72 días previos al ingreso el  pro–B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) ≥1600 pg/ml o el  BNP ≥400 pg/ml, así como la FE media fue del 31%. 

Los objetivos primarios tuvieron que ver con el beneficio clínico debido a un compuesto de muerte por cualquier causa (MCC), número de eventos por IC, y el tiempo  hasta el primer evento relacionado con la IC, o al menos 5 puntos de diferencia en el cambio desde el inicio según el cuestionario del  Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Score (KCCQ-TSS)  a los 15, 30 y los 90 días.

Según éste un 53,9% de los pacientes tratados con EMPA tuvieron un beneficio clínico en comparación con el grupo placebo (39,7%), o un índice de éxitos estratificado  del 1,36 (IC 95%; 1,09-1,68, p 0,0054). La MCC se manifestó en un 4,2% del grupo de EMPA frente a un 8,3% del placebo, y los eventos de IC un 10,6% con la EMPA frente a 14,7% del placebo.

Así se demostró un beneficio en los pacientes con una IC de novo o descompensada independientemente de su FE con o sin DM. Y sin más efectos secundarios, 32,3% frente a 43,6% del placebo.
Un análisis posterior y más reciente evaluó el impacto de los síntomas y la calidad de vida de estos pacientes con IC aguda a partir de los 15 días de la aleatorización hasta los 90 días con la finalización.

Según el  KCCQ-TSS hubo una diferencia de 4,5 puntos entre el grupo de EMPA frente a placebo (p 0,035). A nivel renal el fallo renal agudo se produjo en un 7,7% del grupo de EMPA frente a 12,1% del placebo. 

Con estos datos, como con el estudio EMMY, se fundamenta la posibilidad de iniciar el tratamiento con EMPA  en el paciente con IC de novo o descompensado en el hospital, pues existe un claro beneficio clínico a los 90 días del tratamiento.

Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR, Collins SP, Kosiborod M, Biegus J et al. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial. Nat Med. 2022 Mar;28(3):568-574. doi: 10.1038/s41591-021-01659-1.  

Kosiborod MN, Angermann CE, Collins SP, et al. Effects of empagliflozin on symptoms, physical limitations and quality of life in patients hospitalized for acute heart failure – results from the EMPULSE trial. Circulation 2022;Apr 4:[Epub ahead of print].

Scott D. Solomon, John J.V. McMurray, Brian Claggett, Rudolf A. de Boer, David DeMets, Adrian F. Hernandez, et al., for the DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. New England Journal of Medicine  August 27, 2022.  DOI: 10.1056/NEJMoa2206286

Dirk von Lewinski, Ewald Kolesnik, Norbert J Tripolt, Peter N Pferschy, Martin Benedikt, Markus Wallner, et al. Empagliflozin in acute Myocardial Infarction: the EMMY trial. European Heart Journal, ehac494, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac494

#ESCCONGRESS2022: La Empagliflozina en el infarto agudo de miocardio: el estudio EMMY

#ESCCONGRESS2022: La  Empagliflozina en el infarto agudo de miocardio: el estudio EMMY 

Hoy traemos otra comunicación más del congreso del European Society of Cardiology (ESC) con respecto a los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2). Una familia de fármacos antidiabéticos que nos están dando agradables sorpresas constantemente, y sobre todo en el campo del corazón.

En este sentido ya vimos como con el Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction (DELIVER) ambos iSGLT2  (empagliflozina -EMPA- como la dapagliflozina -DAPA) en la insuficiencia  cardíaca (IC) serían útiles tanto en el paciente con diabetes (DM) como sin esta enfermedad, tanto en la IC con fracción de eyección reducida  (ICFER) como preservada (ICFEP). Y es que el EMPEROR-Preserved  (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction) (E Preserved) como el DELIVER, últimamente, han despejado estas cuestiones, permitiendo utilizar ambos fármacos en todo el espectro de la IC, aunque con diferencias que ya vimos en el anterior post.  

Faltaba, y esta es la novedad de la comunicación del estudio  Empagliflozin in acute Myocardial Infarction trial (EMMY), la de evaluar la acción de estos fármacos en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) reciente, algo que se hizo el 29 de agosto en el #ESCCONGRESS2022 

Y es que el IAM  es la principal causa de IC de ahí que contestar esta cuestión es tremendamente pertinente.  El EMMY por su trascendencia fue comunicado en el #ESCCONGRESS2022 al tiempo que se publicaba en el European Heart Journal.

Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) en 476 individuos que sufrieron un IAM con una elevación clara de las creatina cinasa (CK) superior a 800 U/l que fueron aleatorizados a recibir EMPA 10 mg o placebo una vez al día dentro las 72 horas de la intervención coronaria percutánea.
Este estudio se realizó en 11 lugares de Austria entre mayo del 2017 y mayo del 2022. 

Estos pacientes tenían una edad  media de 57 años (18% mujeres), el 13% tenían DM2, 11% enfermedad coronaria (ECC), y un 4,8% historia previa de IAM; y recibieron a su vez la medicación que se aconseja en estos casos: antiagregantes (100%), estatinas (97%), y bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) (96%).

El primer objetivo fueron los cambios en los niveles de prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP)  en las 26 semanas siguientes. Y como secundarios los cambios en los parámetros ecocardiográficos.

En la población estudiada la media basal (rango intercuartil-RIC) del NT-proBNP fue de 1.294 (757–2.246) pg/ml.  

La reducción de este parámetro tomado como objetivo fue superior en el grupo de la EMPA frente al del placebo llegando a un 15% (IC 95% -4,4 a -23,6%) tras ajustarlo por variables como los niveles basales de  NT-proBNP, sexo y DM2 (p  0,026).
En cuanto a la mejoría de la  fracción de eyección (FE) fue significativamente más alta en el grupo de la EMPA 1,5% (IC 95% 0,2 a 2,9%, p  0,029) con una reducción media de las fracciones del 6,8% (IC 95% 1,3 a 11,3%, p 0,015), y con una reducción de los volúmenes telesistólicos y telediastólicos en el grupo de la EMPA frente al placebo del ventrículo izquierdo del 7,5 ml (IC 95% 3,4 a 11,5 ml, p 0,0003) y del  9,7 ml (IC 95% 3,7 a 15,7 ml, p  0,0015) respectivamente.

Aunque se produjeron 3 fallecimientos en el grupo de la EMPA no se consideraron relacionados con el tratamiento prescrito.
Se plantean como limitaciones el escaso porcentaje de mujeres en el ECA (18%) y el tratarse de pacientes de “relativo bajo riesgo” con un filtrado glomerular (FGe) en un 50% superior a 45 ml/min/1,73 m2

Concluyen que en pacientes con un IAM reciente la prescripción de EMPA se asocia con una mejora del NT-proBNP durante 26 semanas al tiempo que una mejoría de los parámetros estructurales y funcionales ecocardiográficos.
Se tratan de unos resultados que harán con  seguridad posicionar a esta molécula en el arsenal de la medicación a prescribir en el paciente tras un IAM.

Dirk von Lewinski, Ewald Kolesnik, Norbert J Tripolt, Peter N Pferschy, Martin Benedikt, Markus Wallner, et al. Empagliflozin in acute Myocardial Infarction: the EMMY trial. European Heart Journal, ehac494, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac494

European Society of Cardiology (ESC) Congress 2022. Presented August 29, 2022.

Impact of EMpagliflozin on Cardiac Function and Biomarkers of Heart Failure in Patients With Acute MYocardial Infarction (EMMY) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03087773

Patrice Wendling. Early Signal of Benefit for Empagliflozin in Acute MI: EMMY. News > Medscape Medical News-Conference News-ESC 2022. September 02, 2022

Scott D. Solomon, John J.V. McMurray, Brian Claggett, Rudolf A. de Boer, David DeMets, Adrian F. Hernandez, et al., for the DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. New England Journal of Medicine  August 27, 2022.  DOI: 10.1056/NEJMoa2206286

#ESCCONGRESS2022 : La dapagliflozina en la insuficiencia cardíaca, el estudio DELIVER

#ESCCONGRESS2022: La dapagliflozina en la insuficiencia cardíaca, el estudio DELIVER

El congreso de la European Society of Cardiology (ESC) está dando sorpresas en noticias, sobre resultados inesperados, como lo hablamos ayer en relación a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), o en la presentación de estudios que estábamos esperando desde hace algún tiempo, como en el campo del tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) en el paciente con diabetes (DM) y dentro de éste, en aquellos con fracción de eyección preservada (ICFEP).
Concretamente se ha presentado y publicado al unísono en el New England Journal of Medicine (NEJM) los resultados del estudio  Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction (DELIVER). Un estudio esperado del que se lleva hablando desde hace tiempo en los diversos foros y congresos médicos.

Del estudio EMPEROR-Preserved  (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction) (E Preserved), que ya abordó la cuestión del comportamiento de un inhibidor del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), como era la empagliflozina (EMPA), en pacientes con IC y con ICFEP (FE superior al 40%) con o sin diabetes tipo 2 (DM2), ya hemos hablado en diversas ocasiones en este blog; en este se demostró como la EMPA fue capaz de reducir la muerte cardiovascular (MCV), y el número total de hospitalizaciones por IC (HIC), y en éstas hasta un 27%, p=0,0009.  

En el EMPEROR Pooled (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure pooled) o el análisis conjunto del  E-reduced con el E-preserved, comentamos como  se demostró una reducción de la HIC en general; pero en el  E Preserved  éstos números se atenuaron en aquellos pacientes con IC con fracciones de eyección más altas (≥65%).

La dapagliflozina (DAPA) en el DAPA-HF  (Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction) al igual que la EMPA en la  IC con fracción de eyección reducida  (ICFER) (≤40%)  en el  E-reduced, vinieron a demostrar que ambas moléculas eran útiles en la ICFER con o sin DM2. La diferencia estuvo en que la DAPA  tuvo una mejoría constante con independencia del tratamiento que se hiciera para la IC y que la mejoría de la EMPA se produjo más precozmente (12 frente al 27 días).

El estudio DELIVER ha venido a llenar el hueco que quedaba en la ICFEP (FE superior al 40%) con la DAPA con el objetivo de demostrar que esta molécula es capaz de reducir el riesgo de MCV y de HIC (o empeoramiento) en pacientes afectos de esta condición.  
Se trató de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) en fase 3, multicéntrico con grupo paralelo a doble ciego en 6.263 pacientes con ICFEP, o FE mayor del 40%,  que recibieron o DAPA (10 mg/día) o placebo además de su terapia habitual para su IC.

El objetivo principal fue un compuesto de HIC (empeoramiento de su IC y/o visita urgente por IC) o MCV durante el tiempo que duró el estudio. 

En los 2,3 años de seguimiento se produjeron 512 eventos de 3.131 pacientes (16,4%) del grupo de la DAPA y 610 en los 3.132 (19,5%) del grupo placebo, lo que significó un hazard ratio (HR) del 0,82 (IC 95% 0,73 a 0,92; p inferior a 0,001).
En concreto la HIC (o empeoramiento) ocurrió en 368 pacientes (11,8%) en el grupo de DAPA y en 455 (14,5%) en el grupo placebo, o un HR de 0,79 (IC 95%  0,69 a 0,91); y en la MCV en 231 (7,4%) en el grupo de la DAPA y en 261 (8,3%) en el placebo, o un HR de 0,88 (IC 95%  0,74 a 1,05). 

En cuanto a las diferencias entre el DELIVER y el EMPEROR-Preserved señalar que aunque tienen unos resultados similares la acción de la EMPA se reduce en FE a partir del 65% algo que no ocurre con la DAPA  con el DELIVER en la que los resultados fueron similares en aquellos pacientes con una FE de 60% o con una FE inferior a este umbral, e iguales entre los diferentes subgrupos, incluso en aquellos con DM2. 

En el análisis combinado de los resultados del DELIVER y del DAPA-HF, o el análisis de 11.007 pacientes con IC independientemente de su FE (desde menos de un 20% a más de un 70%) permitió afirmar como el tratamiento con DAPA sería fundamental al reducir en un 22% el objetivo compuesto de MCV y la HIC para cualquier nivel de FE. 

Según éste la DAPA se convertiría el segundo  iSGLT2  que  sería capaz de reducir un objetivo compuesto por MCV y HIC en pacientes con ICFEP, lo que haría que esta acción podría considerarse un efecto de clase de los iSGLT2, y lo que haría que esta familia se consolidara como un tratamiento precoz a utilizar en la IC, independientemente de la FE y de su condición de padecer o no la DM2.

Scott D. Solomon, John J.V. McMurray, Brian Claggett, Rudolf A. de Boer, David DeMets, Adrian F. Hernandez, et al., for the DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. New England Journal of Medicine  August 27, 2022.  DOI: 10.1056/NEJMoa2206286

Mitchel L. Zoler, PhD. Dapagliflozin's HFpEF Benefit Recasts Heart Failure Treatment: DELIVER. News -MDedge News -Conference News -ESC 2022. August 27, 2022

Solomon SD, de Boer RA, DeMets D, Hernandez AF. Dapagliflozin in heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction: rationale and design of the DELIVER trial. Eur J Heart Fail. 2021 May 29. doi: 10.1002/ejhf.2249. Epub ahead of print. PMID: 34051124.

Stefan D Anker, Javed Butler, Gerasimos Filippatos, João P Ferreira, Edimar Bocchi, Michael Böhm, et al, EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med . 2021 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Online ahead of print.  DOI: 10.1056/NEJMoa2107038.

Martinez FA, Serenelli M, Nicolau JC, Petrie MC. Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction According to Age: Insights From DAPA-HF. Circulation. 2020 Jan 14;141(2):100-111. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044133. Epub 2019 Nov 17. PMID: 31736328.

Anker SD, Butler J, Filippatos GS, Jamal W, EMPEROR-Preserved Trial Committees and Investigators. Evaluation of the effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibition with empagliflozin on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure and a preserved ejection fraction: rationale for and design of the EMPEROR-Preserved Trial. Eur J Heart Fail. 2019 Oct;21(10):1279-1287. doi: 10.1002/ejhf.1596. Epub 2019 Sep 16. PMID: 31523904.

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 en el tratamiento de la enfermedad renal crónica: en pacientes con y sin diabetes

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 en el tratamiento de la enfermedad renal crónica: en pacientes con y sin diabetes

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El abordaje de la Diabetes tipo 2 (DM2) consiste en disminuir la hiperglucemia y reducir las complicaciones micro y macrovasculares, incluyendo la Enfermedad Renal Crónica (ERC).

La reducción progresiva de la tasa de Filtración Glomerular estimada (FGe) y el aumento de la albuminuria (Cociente Albumina-Creatinina –CAC-) dan como resultado un incremento de eventos cardiovasculares (EvCV). Hasta el día de hoy, disponíamos de limitadas opciones de tratamiento más allá del control glucémico y antihipertensivo para retrasar la progresión de la ERC en estos pacientes. Las personas con Diabetes (DM) e insuficiencia renal crónica (IRC) tienen menos opciones de medicamentos hipoglucemiantes debido a las contraindicaciones, los efectos adversos o la farmacocinética alterada. 

Este artículo (financiado por Astra), se repasa brevemente los diferentes mecanismos de acción que pueden explicar los beneficiosos de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) en la IRC, los ensyos clínicos aleatorizados (ECA) con resultados renales y una actualización de las Guías Clínicas (GPC) relacionadas.

**Mecanismos de acción de los iSGLT2 sobre la función renal.

La hiperglucemia crónica provoca la nefropatía isquémica asociada a la DM2. La sobre expresión de SGLT2 a nivel renal comporta un aumento en la reabsorción de glucosa y sodio en el túbulo proximal y reducción de la absorción de sodio en la mácula densa yuxtaglomerular, alterando la retroalimentación tubulo glomerular conduciendo a la hiperfiltración. Los iSGLT2 corrigen este desequilibrio, lo que explica en parte la renoprotección de estos agentes. 

Otros mecanismos propuestos son: incremento del hematocrito, la disminución del ácido úrico, reducción de mediadores inflamatorios y fibróticos inducida por la hiperglucemia en el túbulo proximal y mejora la hipoxia renal. Existe una acción cardio-renal a través de múltiples facetas interorgánicas.

**Beneficio renoprotector más allá del control glucémico.

El estudio (ya comentado en otros posts) CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), fue el primer ECA con el objetivo de evaluar los efectos nefroprotectores de los iSGLT2 en pacientes con DM2. Concluían que la canagliflozina en población con DM2 de alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o ERC sería un tratamiento eficaz en la prevención de eventos renales y cardiovascular (CV) sobre todo en la insuficiencia cardíaca (IC).

El estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) demostró una reducción del objetivo renal compuesto, al igual que la Muerte por Cualquier Causa (MCC). Éste, a diferencia del CREDENCE, también incluyó a personas sin DM2.  El ensayo EMPA-KIDNEY (The Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin) en curso seguirá evaluando resultados renales y mortalidad CV en pacientes con y sin DM2 (NCT0359 4110). 

Varios metaanálisis han concluido que los iSGLT2 reducen el riesgo (-39% al -33%) de resultados renales en pacientes con DM2, independientemente de la presencia o ausencia de enfermedad renal previa.  Además, reducen significativamente la disminución anual en la pendiente de FGe frente a placebo, logrando una diferencia media de 1,35 ml/min/1,73 m2/año. 

Debido a los efectos renoprotectores demostrados en el ensayo DAPA-CKD, además de los resultados previos de seguridad CV, la dapagliflozina es el primer iSGLT2 aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de la ERC independientemente de la presencia de la DM (https://www.ema.europa.eu/en/medicamentos/humanos/EPAR/forxiga). 

**Las diferentes sociedades científicas dan sus recomendaciones. 

La American Diabetes Association (ADA) (May 2022. Addendum) establece: ‘‘Para pacientes con DM2 y ERC, uso de iSGLT2 en pacientes con una FGe superior o igual a 20mL/min/1.73 m2 y un CAC superior o igual a 300 mg/g para reducir la progresión de la ERC y EvCV.’’

La European Society of Cardiology (ESC), en colaboración con la European Association for the Study of Diabetes (EASD), recomiendan los iSGLT2 como primera línea de tratamiento para la prevención y el manejo de la ERC (FGe entre 30 a 90 mL/min/1,73 m2) en pacientes con DM2 y ERC albuminúrica.  

Las guías Kidney Disease: Improving Global Outcome (KDIGO) recomiendan el uso de la metformina (MET) en combinación con los iSGLT2 (con FGe superior o igual a 30 ml/min/1,73 m2) como primera línea de tratamiento hipoglucemiante en pacientes con DM2 y ERC. 

Finalmente, la American Heart Association (AHA) indica el uso de iSGLT2 en pacientes con estadios más tempranos de ERC. 

Los iSGLT2 están cambiando el manejo clínico de la DM2 gracias a la evidencia de su protección cardio-renal. Se recomienda seleccionar la mejor estrategia terapéutica en base a la comorbilidad de los pacientes, más allá del control glucémico y garantizar que los pacientes puedan beneficiarse de la protección metabólica, renal y cardiovascular asociado a estos fármacos.

González-Albarrán O, Morales C, Pérez-Maraver M, Aparicio-Sánchez JJ, Simó R. Review of SGLT2i for the Treatment of Renal Complications: Experience in Patients with and Without T2D. Diabetes Ther. 2022 Jul;13(Suppl 1):35-49. doi: 10.1007/s13300-022-01276-2. 

Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-657. doi: 10.1056/NEJMoa1611925. 

Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, Mann JFE, McMurray JJV, Lindberg M, Rossing P, Sjöström CD, Toto RD, Langkilde AM, Wheeler DC; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436-1446. doi: 10.1056/NEJMoa2024816.

Addendum. 11. Chronic Kidney Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes–2022: DiabetesCare 2022;45(Suppl. 1):S175–S184. Diabetes Care 2022; dc22ad08a. https://doi.org/10.2337/dc22-ad08a

¿Influye el fenotipo del paciente en los resultados del EMPA-REG OUTCOME?

¿Influye el fenotipo del paciente en los resultados del EMPA-REG OUTCOME?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Ya hemos comentado en este blog en múltiples ocasiones que la empagliflozina (EMPA) en su estudio EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) logró demostrar reducciones del riesgo de mortalidad cardiovascular (MCV) del 38%, así como reducciones de la hospitalización por insuficiencia cardiaca (HIC) del 35% frente a placebo. 

Resultados muy similares han sido encontrados en los diferentes ensayos clínicos (ECA) de seguridad cardiovascular (CV) del resto de inhibidores de la bomba transportadora 2 de sodio y glucosa (iSGLT2). Para ser justos, la similitud en los resultados se centraba en la mejora del riesgo de HIC, pero el resto de las variables estudiadas sí fueron algo diferentes. Esta discrepancia entre moléculas, aparentemente iguales, puede verse justificada por las diferencias entre los individuos estudiados, la metodología, y por supuesto, el fármaco en cuestión. 

¿Será posible, por tanto, encontrar diferencias en los resultados del EMPA-REG OUTCOME a través de los diferentes fenotipos de las personas con diabetes tipo 2 (DM2) incluidas? Esta cuestión es la que han tratado de responder los autores del artículo que hoy comentamos.

Para ello, han sometido al estudio EMPA-REG OUTCOME a un análisis de clases latentes. Para quien no haya oído hablar de esta forma de estudio, se podría explicar -de una manera muy simplificada- como un reconocimiento de patrones mediante análisis de datos brutos por machine learning. De esta forma, se relaciona un conjunto de variables multivariables con diversas variables discretas. Estaríamos buscando patrones, asociaciones o pertenencias de clase.

Los autores, y sus ordenadores, encontraron una distribución entre 3 patrones agrupables a modo de fenotipos clínicos. El primero (33,1%) agrupó personas más jóvenes con filtrados glomerulares (FGe) más altos, fumadores ocasionales y con una corta evolución de su DM2. El fenotipo 2 (26,5%) estuvo formado por un mayor número de mujeres, de origen hispánico y con una mayor predisposición a sufrir un accidente cerebrovascular (ACV) y menor probabilidad de enfermedad coronaria. Por último, el fenotipo 3 (40,4%) lo conformaron en su mayoría pacientes de edad avanzada con una mayor prevalencia de enfermedad coronaria, niveles elevados de ácido úrico y menores cifras de FGe.

El grupo fenotípico que menor riesgo de eventos (MCV o HIC) presentó fue el 1. Con referencia a éste, el fenotipo 2 presentó en cuanto a la MCV un Hazard ratio (HR) de 1,83 (IC 95% 1,23-2,71) y el fenotipo 3 HR 1,86 (IC 95% 1,30 -2,67). En cuanto a la variable conjunta MCV o HIC el grupo 2 presentaba un HR 1,66 (IC 95% 1,19-2,32) y el fenotipo 3 un HR 2,25 (IC 95% 1,68-3,01).

En cuanto a las diferencias entre grupos fenotípicos del efecto de EMPA, se encontró un mejor dato en el grupo 1 en comparación con el resto. En la variable MCV el grupo 1 arrojó un HR 0,42 (IC 95% 0,48-0,89); el grupo 3 un HR 0,55 (IC 95% 0,37-0,83); y en cuanto al fenotipo 2, los resultados no fueron estadísticamente significativos [HR 0,70 (IC 95% 0,42-1,19)]. Es posible que esta “no significación” fuera debida al menor número de pacientes incluidos en este subgrupo. Los resultados fueron similares para la variable combinada MCV o HIC.

En conclusión, este análisis post-hoc del EMPA-REG OUTCOME, demostró un beneficio constante de la EMPA en la reducción del riesgo de MCV o HIC y en la reducción de MCV a través de los diferentes grupos fenotípicos aislados.

Será interesante realizar estos mismos análisis de clases latentes en los diversos estudios de seguridad CV, dado que cuanto más podamos individualizar el tratamiento de nuestros pacientes, mejores serán los resultados obtenidos.

Cuídense. 

Sharma A, Ofstad AP, Ahmad T, Zinman B, Zwiener I, Fitchett D, et al. Patient Phenotypes and SGLT-2 Inhibition in Type 2 Diabetes: Insights From the EMPA-REG OUTCOME Trial. JACC Heart Fail. 2021 Aug;9(8):568-577. DOI: 10.1016/j.jchf.2021.03.003.

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.

 

EASD virtual 2021: Resultados del EMPEROR PRESERVED

#EASD virtual 2021: Resultados del EMPEROR PRESERVED

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

 No nos ofrece muchas novedades el congreso EASD sobre el estudio EMPEROR-Preserved  (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction) (E Preserved), respecto a lo ya publicado en el ESC 2021,que ya hemos tratado esta presentación en post anteriores de este blog.

E PRESERVED estudió  la eficacia y seguridad de empagliflozina, un inhibidor del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2)  en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) y con fracción de  eyección preservada (ICFEP) con o sin diabetes tipo 2 (DM2).
El objetivo primario fue el compuesto muerte cardiovascular (MCV) y primer ingreso por insuficiencia cardiaca (HIC) donde se obtuvieron reducciones del 21% con empagliflozina.

El primer objetivo secundario fue la reducción del número total de HIC, se redujo un 27%, p=0,0009 y también se mejoró el siguiente objetivo secundario  la reducción del deterioro del filtrado glomerular (FGe), p inferior  0,0001.
El objetivo primario compuesto presentaba con empagliflozina 6,9 eventos cada 100 pacientes frente a 8,8 eventos con placebo.Desgranando los componentes del objetivo primario, la primera o la  HIC mostró con  empagliflozina  4,3 eventos cada 100 pacientes frente a 6,0 eventos con placebo y la MCV con empagliflozina 3,4 eventos cada 100 pacientes frente a 3,8 eventos con placebo.

En una comparativa entre diferentes estudios E PRESERVED presento con empagliflozina mayores reducciones del compuesto MCV+HIC, el 21%, comparado con una reducción del 13 % en  PARAGON-HF (Efficacy and Safety of LCZ696 Compared to Valsartan, on Morbidity and Mortality in Heart Failure Patients (NYHA Class II-IV) With Preserved Ejection Fraction), sacubitrilo-valsartan frente a valsartan, en TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist), espironolactona frente a placebo, ofreció reducciones del 11%, I-PRESERVE (Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Study) con irbesartan frente a placebo ofreció reducciones de 5%, PEP-CHF (perindopril in elderly people with chronic heart failure)  con perindoprilo frente a placebo presentó reducciones de 8 % y el CHARM-Preserved CHARM-Preserved (Candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction)  con candesartan frente a placebo alcanzó reducciones del 14 %.

Hasta ahora todo conocido.
Ahora viene lo nuevo. Recordamos que en este estudio se incluyeron pacientes con y sin DM2 y este es el matiz que ahora desgranamos: Es sabido que la DM2 pero no la prediabetes (PRED) aumenta el riesgo de un evento ya sea MCV u HIC.

En EMPEROR REDUCED  (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction)  (E Reduced) el objetivo primario (MCV + HIC) se redujo de forma muy similar tanto en pacientes con DM2, hazard ratio (HR) de  0,79 (IC 95% 0,69 a 0,90; p inferior a 0,001) como en pacientes sin DM2, HR de  0,78 (IC 95% 0,64 a 0,95; p inferior a 0,001).Es decir, se reduce el tiempo hasta la primera HIC o MCV de forma similar en pacientes con DM2 en un 21 % y 22% en pacientes sin DM2.

Respecto a la reducción del número total de HIC también el comportamiento resulto muy parecido en pacientes con DM2, HR de  0,73 (IC 95% 0,57 a 0,94; p inferior a 0,001) como en pacientes sin DM2, HR de  0,74 (IC 95% 0,56 a 0,97; p inferior a 0,001).Esto es, también reduce el número total de HIC (primera y recurrentes) de forma similar en pacientes con y sin DM2 (27 vs 26%).
Curiosamente el control glucémico basal medido con la hemoglobina glicada (HbA1c) no influyo en el comportamiento de la empagliflozina respecto al pronóstico de MCV o HIC.

Empagliflozina enlentece la tasa de disminución de FGe en pacientes con y sin DM2 pero en mayor magnitud en los pacientes con DM2,  retrasa la necesidad de la iniciación sostenida de insulina (INS)  en pacientes con DM2 o PRED y  reduce la HbA1c en pacientes con DM2, pero no en pacientes sin DM2.

 En EMPEROR Pooled (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure pooled) se realizó un pooled analysis (análisis conjunto) del  E REDUCED+E PRESERVED. Con intención de hacer este análisis conjunto se aglutinaron los pacientes del E Reduced y del E Preserved pues ambos estudios tuvieron el mismo diseño, objetivos y protocolos muy parecidos.

Los resultados de E Preserved y E Reduced sobre la HIC fueron concordantes, hay una reducción significativa de HIC totales, pero en el E Preserved parece que estos beneficios se ven atenuados con fracciones de eyección altas. En otros estudios como el PARAGON-HF se indica un efecto parecido, no obstante, los HR para cada uno de los objetivos (MCV, HIC, tiempo para la primera HIC y HIC recurrentes) son mucho más favorables para EMPEROR Pooled.

En el EMPEROR Pooled, el objetivo primario fue estudiar resultados renales adversos mayores (reducción sostenida del FGe  > 40% o reducción de 10-15 ml/m2/1,732 del filtrado glomerular o diálisis). Es interesante resaltar que los resultados renales fueron muy dispares, el E Reduced presentó HR de 0,51 (IC 95% 0,33 a 0,79 mientras en E Preserved HR de  0,95 (IC 95% 0,73 a 1,24. p de interacción 0,016. Es decir, en E Reduced se reduce ese compuesto renal en un 50%, mientras que en el E Preserved no se reduce (solo un 5%). La explicación a estos hallazgos tan dispares parece también ser la fracción de eyección basal.

Stefan D Anker, Javed Butler, Gerasimos Filippatos, João P Ferreira, Edimar Bocchi, Michael Böhm, et al, EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med . 2021 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Online ahead of print.  DOI: 10.1056/NEJMoa2107038.

EASD 2021 virtual. - EMPA vs DAPA en pacientes con una cuádruple terapia oral.

#EASD 2021 virtual. - EMPA vs DAPA en pacientes con una cuádruple terapia oral.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

La comparación face to face (cara a cara) entre dos fármacos siempre suscita interés entre los sanitarios. Este interés es incluso mayor cuando esas dos moléculas corresponden a un mismo grupo farmacológico. Y si ese grupo farmacológico es unos de los que más está dando que hablar en los últimos años, la expectación es unánime. 

Y es que el Congreso de #EASD 2021, que está celebran de forma virtual, nos está dejando interesantes resultados. Así, el día 28 de septiembre, en la sesión “OP 09 SGLT2 inhibitor trials” pudimos disfrutar de una “velada de combate” entre dos Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2). Formaba parte de una ecléctica sesión sobre iSGLT2 moderada por el profesor sueco Jan Eriksson de la que ya hemos comentado previamente en el blog alguna otra ponencia.  Esta vez, la sesión enfrentaba a empagliflozina (EMPA) con dapagliflozina (DAPA) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y mal control tras una triple terapia con antidiabéticos orales. -Para alcanzar un mejor entendimiento de los resultados obtenidos, este redactor ha decidido complementar la ponencia con el estudio original publicado en abril de 2019.-

La sesión, impartida por la Dra. Eu JeongKu del Hospital Universitario de Chungbuk (República de Corea), mostraba los resultados del estudio “Empagliflozin versus dapagliflozin for type 2 diabetes in combination with metformin, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and sulfonylurea: 3-year prospective study”.  Se trata de un estudio prospectivo observacional sobre 430 pacientes con DM2 y mal control glucémico tras haber sido tratados con metformina (MET) (2000mg diarios o la máxima dosis tolerada), glimepirida (más de 6mg diarios) y un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-4 (iDPP4) (a dosis plenas). Las dosis empleadas de iSGLT2 fueron EMPA 25mg diarios y DAPA 10mg diarios.

El seguimiento del estudio fue de 3 años, habiendo obtenido ya previamente los datos del seguimiento a 6 meses y a 12 meses. Estos dos primeros resultados ofrecían una ligera ventaja no significativa de EMPA 25 mg frente a DAPA 10 mg en cuanto a control de la HbA1c y el peso. Tras los 36 meses de seguimiento, EMPA 25 mg obtuvo una mejoría en cuanto a la disminución de la HbA1c frente a DAPA 10mg  (-1,6 ± 1,4% frente a -1,2 ± 1,3%) (p  inferior a 0,001). El distanciamiento entre ambos grupos ocurrió tras un año y medio de seguimiento y se mantuvo en el tiempo al menos hasta el tercer año. 

La mejoría encontrada en el peso de los pacientes también fue mayor para el grupo con EMPA, disminuyendo de media -3± 7,5 Kg frente a -1,5± 2,7 Kg de DAPA (p inferior a  0.001). Igualmente, el grupo de EMPA obtuvo una mejora de LAS  lipoproteínas de baja densidad-colesterol (LDL-col) bajándolas hasta 9 mg/dl frente a DAPA que de media aumentó 3 mg/dl (p= 0,003). No se obtuvieron diferencias significativas en cuanto a la función renal.

Durante los 3 años de seguimiento de los pacientes, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de eventos cardiovasculares (EvCV)

En cuanto a los inconvenientes derivados del uso de iSGLT2, no existieron diferencias significativas salvo en los síntomas de depleción de volumen (más frecuentes en DAPA) y en la incidencia de bacteriuria asintomática (más frecuente en EMPA).

La Dra. Ku concluía su ponencia insistiendo que los iSGLT2 son una buena opción para intensificar de forma oral tras una triple terapia en pacientes con DM2 obteniendo claros beneficios en cuanto a HbA1c y peso. Y terminó con el titular que todos esperábamos tras ver los resultados: “En líneas generales EMPA funcionó mejor que DAPA para el control de estos pacientes”

La primera (y casi única) pregunta del moderador parecía obligada. ¿Por qué habían empleado EMPA a dosis de 25mg en vez de 10 mg diarios? La doctora respondió que habían decidido emplear el iSGLT2 a la máxima dosis posible dado que estos pacientes partían de un mal control glucémico tras una triple terapia oral y no deseaban fármacos inyectables. El moderador pareció conforme con la explicación.

Un estudio sin duda muy interesante que viene a comparar dos “grandes” de la DM2 de forma directa. Aunque siguiendo con los términos pugilísticos, la EMPA ha ganado el combate por K.O. técnico, no podemos olvidar que se trata de un estudio observacional, no aleatorizado y con escasos pacientes. Ojalá podamos ver en un futuro este mismo “combate” en un “ring” perfecto, en un ensayo clínico aleatorizado (ECA). Ojalá…

Eu Jeong Ku. Empagliflozin versus dapagliflozin for type 2 diabetes in combination with metformin, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and sulfonylurea: 3-year prospective study. 57th EASD Congress 2021. 29 septiembre 2021.

Ku EJ, Lee DH, Jeon HJ, Oh TK. Empagliflozin versus dapagliflozin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin, glimepiride and dipeptidyl peptide 4 inhibitors: A 52-week prospective observational study. Diabetes Res ClinPract. 2019 May;151:65-73. DOI: 10.1016/j.diabres.2019.04.008.

HFSA 2021: Primeros datos del PRESERVED-HF

HFSA 2021: Primeros datos del PRESERVED-HF

Hace pocas semanas comentamos, dentro del marco de la  European Society of Cardiology (ESC) y publicandose conjuntamente en el N Engl J Med, los resultados del  EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients  with Chronic Heart Failure and a Preserved Ejection Fraction ). Un estudio semejante al EMPEROR-Reduced  pero  en este caso sobre pacientes con IC y fracción de eyección (FE) preservada (ICFEP). 

Según este ensayo clínico aleatorizado (ECA) en los pacientes que  tenían con una FE superior al 40%  la prescripción de   empagliflozina 10 mg frente a placebo fue capaz de reducir en un 21% un objetivo compuesto de mortalidad cardiovascular (MCV) y hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC); y un 27% (hazard ratio -HR- de 0,73 IC 95% 0,61 a 0,88 p inferior a 0,001) en la HIC únicamente en pacientes afectos de  ICFEP con o sin diabetes tipo 2 (DM2). Como comentamos era el  primer estudio en que un inhibidor del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2)  demostraba beneficios en este tipo de pacientes.

Faltaba conocer, sin embargo, los resultados del estudio pivotal de la dapagliflozina, que en este sentido con el estudio  Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) realizado en más de 6000 pacientes con un diseño parecido está aún pendiente de finalizar, esperándose en el 2022.

Hoy comentamos una noticia producida en el último encuentro de  la Heart Failure Society of America (HFSA) y que de alguna manera está relacionada y que leemos de medscape. 

Son los datos del Dapagliflozin in PRESERVED Ejection Fraction Heart Failure (PRESERVED-HF). 

Se trata de un ECA realizado en 324 pacientes con ICFEP o una FE superior a 45%,  en un nivel II a IV de la escala funcional de la New York Heart Association (NYHA) y un péptido natriurético (NT-proBNP) de al menos 225 pg/ml con al menos un  marcador de IC establecida; una HIC reciente, alguna visita urgente que requiriera diuréticos vía endovenosa o presiones de llenado elevadas medidas por catéter derecho o izquierdo, o enfermedad cardíaca estructural detectada por ecocardiografía,  y que fueron tratados con una dosis diaria de dapagliflozina o placebo en 26 centros de EEUU. De estos 304 finalizaron el estudio a  las 12 semanas de tratamiento.

El objetivo primario fue el beneficio alcanzado en su  condición clínica según la Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire clinical summary score (KCCQ-CS) y las limitaciones física a las 12 semanas de tratamiento.
La edad media fue de 70 años (57% mujeres), índice de masa corporal (IMC) 35 Kg/m2 con una historia de IC de al menos 3 años, y el 56% presentaban DM2. La puntuación media del KCCQ-CS al inicio fue de 62 y la distancia media recorrida a los 6 minutos de 244 metros.

Según este estudio la dapagliflozina produjo una mejoría media de 5,8 puntos en la condición clínica según la KCCQ-CS. 
El 45% de los pacientes con dapagliflozina alcanzarían el objetivo frente el 35% del grupo placebo, o un número necesario para tratar de 9 en el tiempo estudiado.
En cuanto a la distancia media alcanzada a los 6 minutos fue de 20 metros superior en el grupo de la dapagliflozina que en el placebo. 

En este sentido sería el primer estudio que demostraría fehacientemente la mejoría de los síntomas de la IC en pacientes con ICFEP por un iSGLT2, como por ejemplo la mejora en la distancia recorrida en 6 minutos, algo que no es fácil de demostrar en otros estudios al uso.

Estos datos, en espera de la finalización del DELIVER, complementarían los resultados del EMPEROR-Preserved y sugeriría que probablemente el comportamiento de la dapagliflozina en la ICFEP sea parejo al de la  empagliflozina.

Mitchel L. Zoler. PRESERVED-HF: Dapagliflozin Improves Physical Limitations in Patients With HfpEF.  Medscape Medical News. Conference News. HFSA 2021. Medscape Medical News- Conference News- HFSA 2021. September 14, 2021

Dapagliflozin in PRESERVED Ejection Fraction Heart Failure (PRESERVED-HF)
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03030235

Stefan D Anker, Javed Butler, Gerasimos Filippatos, João P Ferreira, Edimar Bocchi, Michael Böhm, et al, EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med . 2021 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Online ahead of print.  DOI: 10.1056/NEJMoa2107038

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. Epub 2019 Sep 19.

Heart Failure Society of America (HFSA) Annual Scientific Meeting 2021.

ESC 2021: Presentación del EMPEROR-Preserved

ESC 2021: Presentación del  EMPEROR-Preserved 

El año pasado (2020) en el congreso de la European Society of Cardiology (ESC) se comentó el ensayo clínicos aleatorizado (ECA) EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients  with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction ) que estudió  la eficacia y seguridad de empagliflozina, un inhibidor del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2),  en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) y con fracción de  eyección reducida (ICFER) con o sin diabetes tipo 2 (DM2). 

Un año antes ya lo habíamos hecho con la  dapagliflozina, otro  iSGLT2, en el ECA  DAPA-HF (Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction) que de la misma forma había evaluado ambos objetivos pero de la dapagliflozina en el mismo perfil de paciente. El  DAPA-HF demostró una  reducción en el riesgo de muerte cardiovascular (MCV) u hospitalización por IC (HIC), también con independencia de padecer la DM2.

Sucintamente, el  EMPEROR-Reduced se realizó en 3.730 pacientes con IC clase funcional II, III o IV de la New York Heart Association(NYHA) con una fracción de eyección (FE) igual o menor de 40% y con unos niveles de la fracción N terminal de la prohormona del peptido natriurético cerebral (NT-proBNP ) de al menos 1000 pg/ml en función de la FE. 

El grupo de intervención recibió 10 mg de empagliflozina y el control placebo. Ambos grupos continuaron recibiendo su tratamiento para la IC en forma de inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA2), beta-bloqueantes (BBs), antagonistas de la aldosterona o inhibidores de la neprilisina (ARNI), antagonistas de los mineralcorticoides....
En este estudio se demostró como  empagliflozina era capaz de reducir el objetivo primario (MCV+HIC)  en un 25%, o una tasa aleatoria de riesgo, hazard ratio (HR) 0,75; IC 95% 0,65- 0,86; p inferior a 0,001).

Unos resultados semejantes a los ya mostrado por el estudio DAPA-HF con dapagliflozina.

*Este año en la European Society of Cardiology (ESC) se presentó el 27 de agosto y se publicó en el N Engl J Med  simultaneamente el  EMPEROR-Preserved, un estudio análogo en diseño al  EMPEROR-Reduced pero sobre pacientes con IC y fracción de eyección preservada (ICFEP). Una situación clínica sobre la cual este tipo fármacos no se conocía su comportamiento en el objetivo primario compuesto de  la HIC y la MCV.

Como aquel se trató de un ECA doble ciego con grupo control paralelo, en los que los 5.988  pacientes cumplieron con una FE superior al 40% y unos criterios de inclusión idénticos al  EMPEROR-Reduced (más del 80% en tratamiento o con IECA, ARA2, BBs, ARNI -sacubitrilo/valsartan, o antagonistas de los mineralcorticoides), que iniciaron el tratamiento en el 2017 en más de 600 lugares de más de 20 países incluidos los EEUU. El 45% de los pacientes incluidos eran mujeres, algo que lo diferencia de estudios previos.

Tras una media de 26,2 meses de seguimiento el objetivo primario se manifestó en 415 de los 2.997 (13,8%) tratados con empagliflozina 10 mg y en 511 de los 2.991 (17,1%) del grupo placebo, lo que mostró  un HR de  0,79 (IC 95% 0,69 a 0,90; p inferior a 0,001), un objetivo básicamente alcanzado por la reducción del riesgo de HIC en el grupo de la empagliflozina. Unos resultados que al igual que su ECA hermano fueron consistentes tanto en pacientes con DM2 como sin esta alteración metabólica.

En concreto, y según el número de HIC evitadas, fue inferior en el grupo de la empagliflozina (407) que en el grupo placebo (541), siendo el HR de 0,73 (IC 95% 0,61 a 0,88; p inferior a 0,001); que contrasta con un no significativo 9% de reducción de riesgo  de MCV, y ningún efecto con la mortalidad por cualquier causa (MCC).

Según éste ECA la empagliflozina reduciría en un 21% un objetivo compuesto de MCV e HIC, y un 27% (p inferior a 0,001) en la HIC en pacientes afectos de  ICFEP con o sin DM2, lo que es muy buena noticia. Podríamos decir que es el primer estudio en iSGLT2 que demuestra beneficios en este tipo de pacientes, y que generará cambios en las recomendaciones de tratamiento de este tipo de paciente en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC).

En este sentido si el estudio  Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) con dapagliflozina llega a unas conclusiones semejantes se afianzará este grupo de fármacos en el tratamiento de la ICFEP.

Por último, dado que ambos estudios se han desarrollado de manera paralela con diseños idénticos ha dado pie a extraer conclusiones conjuntas (EMPEROR-Pooled) sobre el conjunto de los 9.700 pacientes estudiados de ambos ECA. Con esto se demuestra como la empagliflozina es capaz de reducir el riesgo de HIC en pacientes con IC y una FE que iría desde menos del 25% a más del 64%.

Si bien es cierto que por encima del 65% se reduciría el beneficio aparente, algo que ya se había observado con el  sacubitrilo/valsartan en el estudio ya comentado  PARAGON-HF.

En FE inferiores al 65% los beneficios de la empagliflozina en la prevención de la HIC superaron a aquellos proporcionados por el  sacubitrilo/valsartan en el estudio  PARAGON-HF (Efficacy and Safety of LCZ696 Compared to Valsartan on Morbidity and Mortality in Heart Failure Patients)

Una diferencia importante entre el  EMPEROR-Reduced y el  EMPEROR-Preserved es que los beneficios renales no se manifestaron de la misma manera en ambos, de modo que la reducción del 49% de eventos graves renales del primero no se manifestaron en el segundo.

Stefan D Anker, Javed Butler, Gerasimos Filippatos, João P Ferreira, Edimar Bocchi, Michael Böhm, et al, EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med . 2021 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Online ahead of print.  DOI: 10.1056/NEJMoa2107038

Mark H. Drazner. SGLT2 Inhibition in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction — A Win against a Formidable Foe.   N Engl J Med . 2021 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMe2113008. Online ahead of print. 

Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure [published online ahead of print, 2020 Aug 29]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2022190. doi:10.1056/NEJMoa2022190

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. Epub 2019 Sep 19.

Faiez Zannad, João Pedro Ferreira, Stuart J Pocock. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. The lancet August 30, 2020 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31824-9