Sabemos que la prevalencia de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es de aproximadamente el 25% de la población general y superior en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), dado que presentan factores de riesgo como la resistencia a la insulina (INS) y la obesidad abdominal. La esteatohepatitis no alcohólica (NASH), o esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH -metabolic associated steatohepatitis-), es una enfermedad hepática progresiva caracterizada por la presencia de esteatosis hepática de al menos 5% con daño hepatocelular e inflamación llegando a la fibrosis de leve a avanzada, que nos conducirían con el tiempo a desarrollar patologías hepáticas más graves. La prevalencia mundial estimada de NASH es aproximadamente del 4 al 6%.
Como vimos recientemente en el blog un grupo de consenso internacional cambió estos términos a MASH y a enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) (por sus siglas en inglés, -Metabolic Dysfuntion Associated Steatotic Liver Disease-), aunque utilizaremos ambas nomenclaturas al referirnos exclusivamente al hígado. (Sigue leyendo...)
Una vez que la NASH progresa a una fibrosis clínicamente significativa (estadios F2 y F3, en una escala de F0 -sin fibrosis- a F4 -cirrosis), el riesgo de efectos adversos aumenta notablemente, especialmente entre pacientes con DM2. La importancia de esta patología es que se estima que afecta a 1,5 millones de adultos en los Estados Unidos (EEUU), de los cuales, aproximadamente 525.000 tendrían MASH con fibrosis significativa.
Hasta ahora, no existía ningún medicamento aprobado por la US Food and Drug Administration (FDA) para la fibrosis en la MASH, si bien, como es conocido, fármacos como la pioglitazona (PIO) o más recientemente los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (iSGLT2) y los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (arGLP1), hayan demostrado beneficios hepáticos y cardiorrenales en este tipo de pacientes.
El motivo de este post es porque la FDA ha autorizado recientemente, por designación de terapia innovadora con vía de aprobación acelerada, de un nuevo y específico fármaco, el resmetirom (Rezdiffra®, Madrigal Pharmaceuticals), en el tratamiento de la MASH y fibrosis hepática de moderada a avanzada (consistente con la enfermedad en estadio F2 y F3), tras la publicación del ensayo (ECA) de fase 3 MAESTRO-NASH el 7 de febrero en The New England Journal of Medicine.
Un fármaco, el resmetirom, que es un agonista selectivo del receptor beta de la hormona tiroidea (THR-β) oral y dirigido al hígado para el tratamiento de la NASH. Y es que en la NASH, la función THR-β en el hígado está alterada, generando una reducción de la función mitocondrial y de la β-oxidación de los ácidos grasos en asociación con un aumento de la fibrosis.
Se trata de un ECA prospectivo en 1.050 (966 al finalizar) pacientes adultos con NASH y una etapa de fibrosis de F1B, F2 o F3 y en seguimiento por biopsia seriadas (al menos dos) hasta las 52 semanas en 245 lugares de 15 países. La duración prevista del ECA fue de 52 semanas; las dos biopsias de hígado se evaluaron al inicio y a las 52 semanas. Los 966 pacientes fueron aleatorizados 1:1:1 a recibir resmetirom una vez al día en dosis de 80 mg o 100 mg o placebo, en total 322 en el grupo de resmetirom de 80 mg, 323 en el grupo de resmetirom de 100 mg y 321 en el grupo de placebo.
Al finalizar el ECA la resolución de NASH sin empeoramiento de la fibrosis se logró en el 25,9% de los pacientes en el grupo de resmetirom de 80 mg y en el 29,9% de los del grupo de resmetirom de 100 mg, en comparación con el 9,7% de los del grupo placebo (p < 0,001 para ambas comparaciones con placebo). Y es que el resmetirom generó una reducción estadísticamente significativa desde el inicio en las enzimas hepáticas (alanina transaminasa, aspartato aminotransferasa y gammaglutamil transferasa).
La mejora de la fibrosis, sin embargo, en al menos una etapa sin empeoramiento de la actividad de NAFLD, se alcanzó en el 24,2% de los pacientes en el grupo de resmetirom de 80 mg y del 25,9% de los del grupo de resmetirom de 100 mg, en comparación con el 14,2% de aquellos en el grupo de placebo (p < 0,001 para ambas comparaciones con placebo).
Las LDL-c (lipoproteínas de baja densidad-colesterol) se redujeron en la semana 24 en un −13,6% en el grupo de resmetirom de 80 mg y en un −16,3% en el grupo de resmetirom de 100 mg, en comparación con el 0,1% en el grupo de placebo (p inferior a 0,001 para ambas comparaciones con placebo).
La incidencia de eventos adversos graves fue similar en todos los grupos del ECA: 10,9% en el grupo de resmetirom de 80 mg, el 12,7% en el grupo de resmetirom de 100 mg y el 11,5% en el grupo placebo. Aunque se destacó que la diarrea y náuseas fueron más frecuentes con el resmetirom que con el placebo.
Según estos datos el resmetirom, tanto la dosis de 80 mg como la dosis de 100 mg, es superior al placebo en la resolución de NASH y la mejora de la fibrosis hepática en al menos un estadio, por lo que es probable que se convierta pronto, -disponible para los pacientes en los EEUU desde abril-, en la terapia fundamental para pacientes con NASH con fibrosis hepática de moderada a avanzada, reduciendo con ello el riesgo de progresión a cirrosis, a insuficiencia hepática terminal, y con ello a la necesidad de trasplante de hígado.
Megan Brooks. FDA Approves First Drug for MASH. Medscape Medical News > FDA Approvals March 14, 2024
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