La prevalencia de la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD, por sus siglas en inglés, Metabolic Dysfuntion Associated Steatotic Liver Disease), ha aumentado notablemente en las últimas décadas y actualmente, es la enfermedad hepática crónica más prevalente. Como ya hemos comentado en otras ocasiones en este blog, la obesidad y la diabetes tipo 2 (DM2) son factores de riesgo para MASLD y la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH).
Se ha demostrado que la restricción calórica acompañada de pérdida de peso es beneficiosa para reducir la esteatosis hepática. Las tiazolidinedionas (PIO) y los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (arGLP1), reducen el contenido de grasa hepática en pacientes con DM2. Actualmente la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha aprobado el Resmetirom -del que hablamos la semana pasada en este blog- para el tratamiento de adultos con esteatohepatitis, junto con dieta y ejercicio. (Sigue leyendo...)
Los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (iSGLT2) también han demostrado que reducen las aminotransferasas en individuos con DM2 (Sattar, et al.) y el contenido de grasa hepática en pacientes con DM2 y MASLD medido con resonancia magnética (RM)/elastrografía (Shimizu M et al.).
El objetivo del estudio es examinar si la empagliflozina (EMPA) reduce la grasa del hígado en individuos obesos con o sin diabetes (DM) y la relación entre la disminución de la grasa hepática (objetivo secundario) y otras acciones metabólicas.
Se reclutaron 30 personas con DM2 y 27 sin DM, que fueron asignadas aleatoriamente doble ciego con 25 mg de EMPA o dosis equivalente de placebo (proporción 2:1) durante 12 semanas. El cálculo del tamaño de la muestra basado en estudios previos, proporcionaron > 90% de poder para detectar los resultados.
Los participantes se sometieron a una prueba de tolerancia oral a la glucosa (TTOG -75g) y a una medición del contenido de grasa hepática con RM antes del tratamiento y al final del estudio. La producción de glucosa endógena hepática se midió con infusión de 3-3H-glucosa. Se calcularon las puntuaciones de fibrosis: relación AST/ALT, índice de fibrosis-4 (FIB-4), índice de relación plaquetaria aspartato aminotransferasa y puntuación de fibrosis.
Los pacientes con DM2 eran 10 años mayores que los individuos sin DM, pero por lo demás ambos grupos estaban bien emparejados. Doce personas sin DM tenían una TTOG normal y 15 tenían una tolerancia alterada a la glucosa.
La EMPA provocó una disminución significativa de la HbA1c en pacientes con DM2 a los 3 meses (0,84% ± 0,2%) frente a placebo (0,24% ± 0,3%; p < 0,01), mientras no cambió significativamente en los individuos sin DM (0,04% ± 0,05%; p = NS). La sensibilidad a la insulina (INS), mejoró significativamente (p < 0,01) en los que recibieron EMPA en DM2 y sin DM en un 48% y un 35%, respectivamente, mientras que permaneció inalterado en los participantes que recibieron placebo. Los tratados con EMPA experimentaron una pérdida de peso de (1,72 - 2,97 kg), a diferencia de un aumento (0,07 - 0,22 kg), en el grupo de placebo (ambos p < 0,05).
El contenido inicial de grasa hepática fue ligeramente mayor, pero no significativa, en aquellos con DM2 frente a sin DM (13,6% ± 1,5% vs. 11,5% ± 1,6%; p = 0,10). La población tratada con EMPA obtuvo una reducción absoluta del contenido de grasa hepática del 2,39% ± 0,79%, frente un aumento del 0,91% ± 0,64% en los grupos placebo (p < 0,007). La reducción absoluta de la grasa hepática fue comparable tanto en individuos con DM2 como en aquellos sin DM (2,75% ± 0,81% y 1,93% ± 0,78%, respectivamente; p = NS), lo que correspondió a reducciones relativas del 20% y el 15% en la grasa hepática, respectivamente.
La reducción de la grasa hepática por EMPA estuvo fuertemente asociado con el contenido inicial de grasa hepática (p < 0,001), independientemente del TTOG, la disminución del peso corporal (r = 0,53; p < 0,001) y la mejora de la sensibilidad a la INS (r = 20,51; p < 0,001), pero no se relacionó con la disminución de la glucosa plasmática en ayunas o la HbA1c ni con el aumento de la producción hepática de glucosa. Un modelo de regresión lineal multivariado determinó que sólo el cambio en el peso corporal y el cambio de sensibilidad a la INS fueron predictores independientes significativos del cambio en el contenido de grasa del hígado.
Las limitaciones del estudio: los participantes no fueron reclutados basándose en el contenido de grasa del hígado sino más bien en las características metabólicas. El estudio se realizó en un solo centro y, por lo tanto, incluyó un número relativamente pequeño de participantes. Se justifica un estudio multicéntrico más amplio para confirmar sus resultados.
En conclusión, EMPA es eficaz en reducir el contenido de grasa hepática en personas con y sin DM2. La reducción es independiente de la disminución de la concentración de glucosa plasmática y está fuertemente relacionada con la disminución del peso corporal y la mejora de la sensibilidad a la INS. Queda por ver si dicha disminución del contenido de grasa hepática durante un período más prolongado con EMPA producirá una mejora en la histología hepática en pacientes sin DM con MASH. Los iSGLT2 se posicionan como futuros tratamientos para la grasa hepática.
Sattar N, Fitchett D, Hantel S, George JT, Zinman B. Empagliflozin is associated with improvements in liver enzymes potentially consistent with reductions in liver fat: results from randomised trials including the EMPA-REG OUTCOME trial. Diabetologia. 2018 Oct;61(10):2155-2163.
Shimizu M, Suzuki K, Kato K, Jojima T, Iijima T, Murohisa T, et al. Evaluation of the effects of dapagliflozin, a sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor, on hepatic steatosis and fibrosis using transient elastography in patients with type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease. Diabetes Obes Metab. 2019 Feb;21(2):285-292.
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