Relación de los niveles de folato, vitamina B6 y vitamina B12 con el síndrome metabólico

Relación de los niveles de folato, vitamina B6 y vitamina B12 con el síndrome metabólico

Autor: Fátima Victoria Villafañe Sanz @FatimaVillaf

En anteriores post se ha hablado sobre la relación de la microbiota intestinal y la dieta con el síndrome metabólico (SM). El trabajo analizado busca conocer si existe relación entre la incidencia de SM y el consumo de vitaminas B6, B12 y ácido fólico, pues hasta la fecha, a pesar de que algunos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) han demostrado que suplementos con ácido fólico, solo o asociado a vitamina B6 y/o B12, redujeron la presión arterial (PA), la resistencia a la insulina (RI) y mejoraron el perfil lipídico; no hay trabajos que profundicen de manera directa en la hipótesis del reciente estudio.
Para desarrollar el trabajo se tomaron datos del estudio CARDIA (The Coronary Artery Risk Development In Young Adults Study) un estudio observacional y prospectivo que reclutó, en el año comprendido entre 1985 y 1986 (año 0), a 5.115 adultos jóvenes (de 18 a 30 años), blancos y negros, de EE.UU a quienes se realizó un seguimiento hasta el año comprendido entre 2015 y 2016 (año 30) mediante la valoración de la ingesta de vitaminas (historia dietética) y el registro de sus concentraciones séricas en el año 0, 7 y 15 de seguimiento.
 El análisis de datos se realizó en 2021. Se excluyó a: a) personas con ingestas calóricas extremas (inferior o igual a 600 o superior o igual a 6000 kcal/día en mujeres e inferior o igual a 800 o superior o igual a 8000 kcal/día en varones), b) aquellos que no tenían un registro de vitamina B y c) quienes no habían realizado un ayuno previo de al menos 8 horas antes de la extracción, resultando finalmente una muestra de 4.414 participantes.
Se definió SM como la presencia de al menos tres de los siguientes criterios: 1) circunferencia abdominal superior o igual a 102 cm en varones o 88 cm en mujeres, 2) presión arterial sistólica (PAS) superior o igual a 130 mmHg, presión arterial diastólica (PAD) superior o igual a 85 mmHg o tratamiento antihipertensivo, 3) triglicéridos (TRIG) superiores o iguales a 150 mg/dL o tratamiento reductor de TRIG (fibratos o estatinas), 4) colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) inferior a 40 mg/dL en varones o a 50 mg/dL en mujeres o bien estar realizando tratamiento hipolipemiante, 5) glucemia plasmática superior o igual a 100 mg/dl o tratamiento hipoglucemiante.

Para el análisis estadístico se establecieron quintiles en la ingesta de las vitaminas ajustadas por energía, y en su concentración plasmática. Se utilizó la regresión de Cox para analizar la relación de cada ingesta de vitamina ajustada por energía con la incidencia de SM. Se calculó el Hazard Ratio (HR) y sus intervalos de confianza al 95% (IC 95%) para los quintiles 2º y 5º. También se ajustó por edad, sexo y raza. De los 4.414 participantes, 2.225 eran de raza negra (50,4%), 2.331 mujeres (52,8%). La edad media (desviación estándard- DE) al inicio fue 24,9 (3,6) años. 

Se notificaron 1.240 casos de SM (28,1%).
La mediana de las vitaminas ajustadas por la ingesta de energía para los quintiles 2º y 5º fueron 129,3 ug/1000 kcal y 353,7 ug/1000 kcal para ácido fólico; 0,8 ug/1000 kcal y 2,8 ug/1000 kcal para vitamina B6 y 2,1 ug/1000 kcal y 8,2 ug/1000 kcal para vitamina B12 respectivamente. Las mujeres de raza blanca fueron el grupo de personas con ingestas más elevadas de folato, vitamina B6 y vitamina B12, quienes además solían tener un nivel educativo y  mayor sedentarismo. Igualmente, el hábito tabáquico y el consumo de alcohol se observaron menos.
El índice de masa corporal (IMC), la PAS, la circunferencia abdominal y los TRIG eran más bajos en el grupo de mujeres blancas, mientras que el HDL-c era mayor.

 La incidencia de SM las personas agrupadas en el quintil más alto de consumo de folato ajustado por energía, fue un 61% menor que el de sujetos incluidos en el quintil más bajo (HR 0,39; IC 95%, 0,31-0,49, p valor inferior a  0,001).
En lo que respecta al consumo ajustado por energía de vitaminas B6 y B12, la incidencia de SM fue de un 39% (HR 0,61; IC 95%, 0,46-0,81; p valor igual a 0,002) y 26% (HR 0,74; IC 95%, 0,58-0,95; p valor igual a 0,008) menor respectivamente. Igualmente, la ingesta de vitaminas se relacionó de manera significativa a sus concentraciones y las tres se relacionaron de manera inversa con la incidencia de SM (quintil 5º vs 1º: HR 0,23; IC 95%, 0,17-0,33; p inferior a 0,001 para ácido fólico; HR 0,48; IC 95%, 0,34-0,67; p inferior a 0,001 para vitamina B6; y HR 0,70; IC 95%, 0,51-0,96; p=0,01 para vitamina B12).

Con lo observado podemos concluir que la ingesta de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 es inversamente proporcional a la incidencia de SM en la población analizada, por lo que se podría aconsejar la dieta rica en ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 como una medida más de prevención del SM puesto que concentraciones menores pueden comprender mayor riesgo de SM.

 Zhu J, Chen C, Lu L, Shikany JM, D’Alton ME, Kahe K. Folate, Vitamin B6, and Vitamin B12 Status in Association With Metabolic Syndrome Incidence. JAMA Netw Open. 2023;6(1):e2250621. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.50621

Lloyd-Jones DM, Lewis CE, Schreiner PJ, Shikany JM, Sidney S, Reis JP. The Coronary Artery Risk Development In Young Adults (CARDIA) Study: JACC Focus Seminar 8/8. J Am Coll Cardiol. 2021;78(3):260-277. doi:10.1016/j.jacc.2021.05.022

Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement [published correction appears in Circulation. 2005 Oct 25;112(17):e297] [published correction appears in Circulation. 2005 Oct 25;112(17):e298]. Circulation. 2005;112(17):2735-2752. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.169404

El riesgo de anemia con el uso de metformina

El riesgo de anemia con el uso de metformina

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La metformina (MET) es la terapia farmacológica de primera línea en la mayoría de los pacientes con Diabetes tipo 2 (DM2), de hecho es el antidiabético oral mas recetado.

La anemia es un hallazgo común en individuos con DM2 y motivo de numerosos estudios. Un reciente metaanálisis revisó todos los estudios disponibles sobre la asociación entre el uso de MET los niveles de vitamina B12, la anemia y la neuropatía en pacientes con DM2. El metaanálisis confirmó  que los pacientes que toman MET tenían un riesgo significativamente mayor déficit de vitamina B12 que los que no toman MET y presentan menores concentraciones de vitamina B12 en el suero. Parece ser que los niveles de vitamina B12 dependen de la dosis y la duración del tratamiento con MET. 

Pero este metaanálisis no objetivó asociación entre el uso de MET y el riesgo de anemia, quizás porque la mayoría de los estudios incluidos  no tenían la anemia como objetivo primario.

Por otra parte, otro estudio, el Diabetes Prevention Program (DPP) mostró que el uso de MET en individuos con tolerancia a la glucosa alterada se asoció con un mayor riesgo de anemia a los 5 años independiente del estado de la vitamina B12.

Es por todo ello que existen dudas sobre si la MET produce anemia y, si es así, el papel que juega en esta anemia el déficit de vitamina B12.

El trabajo que hoy comentamos se realizó con el objetivo de dilucidar estas cuestiones. Para evaluar la asociación entre el uso de MET y el riesgo de anemia se estudiaron dos ensayos controlados aleatorizados (ECA): Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) y UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), y para cuantificar el riesgo de anemia con la exposición acumulativa de MET se utilizó el estudio observacional Genetics of Diabetes Audit and Research in Tayside Scotland (GoDARTS).

En el estudio de ADOPT se observó un patrón similar en los pacientes tratados con MET y los tratados con glitazonas, un descenso temprano, a los 6 meses, en la hemoglobina (Hb), sin variación durante los siguientes 3 años. Comparado con las sulfonilureas (SU), el odds ratio (OR) para la anemia fue 1,93 (intervalo de confianza (IC) del 95% 1,10- 3,38) para la MET y 4,18 (IC 95%  2,50- 7,00) para las glitazonas (GTZ). 

De manera similar, en el UKPDS la principal diferencia en la Hb entre la MET y otros fármacos ocurrió durante los primeros 3 años de tratamiento. A los 6 y 9 años, la Hb se redujo con todos los tratamientos, sin que se observara una diferencia mayor con MET.  Comparado con la dieta, el OR fue de 3,40 (IC 95% 1,98- 5,83) para la MET 0,96 (IC 95%  0,57- 1,62) para las SU, y 1,08 (IC 95%  0,62- 1,87) para la insulina (INS). 

Estas reducciones de  Hb (traducidos en anemia moderada)  coinciden con los hallazgos recogidos en el estudio de vida real de GoDARTS. En el estudio GoDARTS, cada gramo/día de uso de MET se asoció con un incremento del 2% de riesgo de anemia. Los predictores de riesgo de anemia en GoDARTS  fueron: edad, duración de la DM, Hb basal, y  filtrado glomerular estimado (FGe).

Las tasas generales de anemia moderada para los estudios de GoDarts, ADOPT y UKPDS fueron 41,8%, 3,4% y 2,2%, respectivamente. La razón de la gran diferencia entre los datos de vida real y los ECAs pueden ser explicados por varias cuestiones: 

Primero,  la población de GoDARTS era más anciana, la edad media  en el momento del diagnóstico en GoDARTS era de 62,7 (10,6) años vs  52,8 (8,1) años en el UKPDS y  56,6 (10,0) años en ADOPT. 

Segundo, el tiempo de seguimiento fue más largo: en GoDARTS 8,3 ( rango intercuartil -IQR- 5,0, 11,5) años de media comparado con un máximo de 5 años de seguimiento en ADOPT y 9 años en UKPDS.

Tercero, debido a la naturaleza observacional del estudio se midió la Hb con más frecuencia en la población de GoDARTS, 11 mediciones de Hb por individuo comparadas con un máximo de 4 en el UKPDS y 7 en ADOPT, aumentando así las posibilidades de que en GoDARTS se detecte, y se reporte, la anemia.

Cuarto, los pacientes que en ADOPT o UKPDS  desarrollaban anemia no se retiran del análisis y podían recibir tratamiento para esa anemia, aspecto que no sucedía  en el estudio observación al GoDARTS.

En este estudio se demostró por primera vez que el uso de la MET está asociado con el riesgo de anemia moderada en los individuos con DM2 y que este hallazgo es consistente en dos ECAs y un estudio de vida real. 

Pero no es fácil determinar cuál es el  mecanismo por el que la MET provoca esta temprana reducción de Hb. Parece poco probable que estas reducciones tempranas de la Hb sean secundarias al déficit de B12 pues los depósitos de B12 suelen durar entre 2 y 5 años.

Otro detalle que desestima el déficit de vitamina B12 como causa de esta anemia es que el volumen corpuscular medio (VCM) durante los 5 años del estudio ADOPT no aumentó con la MET y en el estudio de GoDARTS aquellos que desarrollaron anemia con MET en comparación con el grupo sin MET fue más frecuente la anemia microcítica (12.1% vs. 7.3%) y menos frecuente la anemia macrocítica (7,6% vs. 12,3%).

El mensaje clave es que el uso de la MET se asocia con un riesgo temprano de anemia en individuos con DM2, un hallazgo consistente detectado en dos ECAs y  en un estudio de  vida real. El mecanismo de esta caída temprana de la Hb es incierto, es poco probable que se deba a la deficiencia de vitamina B12 por sí sola.

Louise A. Donnelly, John M. Dennis, Ruth L. Coleman, NaveedSattar, Andrew T. Hattersley, Rury R. Holman and Ewan R. Pearson. Risk of Anemia With Metformin. Use in Type 2 Diabetes: A MASTERMIND Study. Diabetes Care 2020;43:2493–2499 | https://doi.org/10.2337/dc20-1104.

Sobre la acción de la metformina y sus efectos secundarios

Sobre la acción de la metformina y sus efectos secundarios

En este post traemos dos estudios relacionados con la metformina (MET), distintos pero de alguna manera relacionados. El primero de Buse JB et al, estudia la acción de la MET en los intestinos, y el segundo de Aroda VR et al, sobre uno de los principales efectos secundarios de la administración de la MET, el déficit de vitamina B12.

**Aroda VR et al estudian el riesgo de presentar una deficiencia de vitamina B12 a largo plazo en pacientes tratados con MET. Un efecto secundario conocido desde el 1969 (Berchtold et al), con estudios de cohortes, prospectivos placebo-control, a corto plazo (máximo 6 meses)  pero del que se tienen escasos datos a largo plazo, y sobre todo no existen en pacientes con prediabetes. En un ensayo clínico aleatorizado (ECA) a largo plazo (4,3 años) de de Jager J et al, la MET redujo las concentraciones de vitamina B12 un 19% e incrementó la homocisteína un 5%. El estudio que comentamos es un post-hoc de los estudios de prevención de la Diabetes tipo 2 (DM2) el  Diabetes Prevention Program (DPP)/Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS).  El seguimiento del DPP/DPPOS se hizo sobre personas con riesgo de debutar con DM2 entre los que hubo una rama aleatorizada a recibir MET (850 mg cada 12 horas). Los niveles de vitamina B12 se evaluaron a los 5 y 13 años de seguimiento. Se determinó si el riesgo de deficiencia de vitamina B12 se asoció a complicaciones relacionadas, como neuropatía o anemia. Los participantes fueron asignados a placebo (n= 1082) o a MET (n= 1073), durante 3,2 años, el grupo de MET siguió con la MET tras finalización del estudio durante 9 años más. Según este análisis los niveles de vitamina B12 bajos (203 pg/ml) fue más frecuente en el grupo de MET que del placebo a los 5 años de seguimiento (4,3% frente a 2,3%, p=0,02) pero no a los 13 años (7,4% frente a 5,4%, p= 0,12), si bien es cierto que combinando los niveles bajos con los niveles límite (borderline-low) de vitamina B12 (298 pg/ml) fue más común en el grupo de la MET, tanto a los 5 años (19,1% vs 9,5%, p=0,01) como a los 13 años (20,3% frente a 15,6%, p= 0,02) de seguimiento. Según esto, la utilización de la MET se asocia a un riesgo de deficiencia de vitamina B12 que se incrementa con el tiempo, la odds ratio (OR) de deficiencia de vitamina B12/años de utilización fue de 1,13 (IC 95% 1,06 –1,20). Por otro lado, se encontró que  la prevalencia de la anemia fue más alta en el grupo de la MET, aunque no se diferenció según niveles de vitamina B12.  La neuropatía, por su parte, fue más alta en el grupo de la MET con niveles bajos de vitamina B12. Este análisis apoya la idea de que la utilización crónica de MET aumenta el riesgo de déficit de vitamina B12 (aunque en menor grado que otros análisis anteriores) y de anemia.
Este estudio nos  lleva  a otro recién publicado, distinto pero que explicaría de alguna manera el porqué de los efectos secundarios de  la MET (problemas gastrointestinales, déficit de vitamina B12, anemia…).

**Clásicamente se ha pensado que la MET actuaba a nivel de la función mitocondrial, en el AMPK, el receptor del glucagón (estimulando por la adenilato ciclasa) en el hígado y en la musculatura esquelética. Estudios recientes en animales y humanos han mostrado que la administración endovenosa de MET a corto plazo es menos efectiva que la misma por vía oral lo que ha sugerido  que los intestinos tendrían alguna acción en los efectos hipoglucemiantes de la MET. Los intestinos son responsables de la secreción de sustancias endoendocrinas, tales como los conocidos  glucagon-like peptide 1 (GLP-1) y los péptidos YY, sobre el metabolismo de los ácidos biliares y de la microbiota intestinal. 
En la actualidad existen dos tipos de galénicas de la MET, la MET de liberación inmediata (Met IR) y la MET de liberación retardada (Met XR), ambas de administración oral y con una biodisponibilidad absoluta del 50%, siendo su máxima absorción en el duodeno y yeyuno. Como no se metaboliza en el intestino el 50% de la dosis va al intestino delgado más distal donde se acumula en la mucosa (hasta 300 veces mayor concentración que en el plasma). El artículo que comentamos consiste en dos estudios que  tienen como objetivo 1.- comparar la biodisponibilidad de una dosis única de  Met XR y de Met IR dos veces al día, frente a una nueva Met XR de acción más prolongada (Met DR) cuya acción se realiza en el íleon, un  lugar del intestino donde la absorción de la MET es baja (menor biodisponibilidad) y 2.- evaluar la efectividad de dosis bajas de Met DR (600, 800, 1000 mg) sobre los niveles de glucemia plasmática a las 12 semanas en pacientes con DM2 en comparación con placebo o dosis de 1000-20000 de Met XR. El estudio 1 se trató de un ECA cruzado con 20 pacientes, y el estudio 2, una fase 2 a las 12 semanas de un ECA frente a placebo con control de dosis en 240 pacientes con DM2, aleatorizados a met DR 600, 800, 1000 mg  una vez al día frente a placebo (ciego), o, sin ciego con Met XR 1000 o 2000 mg.  Según el primer estudio la biodisponibilidad de la met DR (1000 mg dos veces al día) fue un 50% que la met IR y met XR (estudio 1). En el estudio 2 las dosis de 600, 800 y 1000 mg de met DR produjeron reducciones de la glucemia basal clínica y estadísticamente significativas  a las 12 semanas frente a placebo con un aumento del 40% de la potencia en comparación con la met XR. Los cambios frente al nivel de inicio en la HbA1c fueron consistentes con los cambios en la GB.
Concluyen que existe una disociación del efecto de la glucemia a la exposición de una MET con restricción intestinal (met XR), lo que muestra una fuerte evidencia de la existencia de un mecanismo intestinal en la acción de la MET.

*La metXR no está comercializada en España.

Buse JB, DeFronzo RA, Rosenstock J, Kim T, Burns C, Skare S, Baron A, Fineman M. The Primary Glucose-Lowering Effect of Metformin Resides in the Gut, Not the Circulation: Results From Short-term Pharmacokinetic and 12-Week Dose-Ranging Studies. Diabetes Care. 2016 Feb;39(2):198-205. doi: 10.2337/dc15-0488. Epub 2015 Aug 18.

Aroda VR, Edelstein SL, Goldberg RB, Knowler WC, Marcovina SM, Orchard TJ, et al; Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb 22:jc20153754. [Epub ahead of print]

de Jager J, Kooy A, Lehert P, Wulffele MG, van der Kolk J, Bets D, Verburg J, Donker AJ, Stehouwer CD. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ. 2010;340: c2181.

Supone la metfomina en el paciente añoso un factor de riesgo de demencia

Supone la metfomina en el paciente añoso un factor de riesgo de demencia

No hay fármacos inocuos, ni incluso los más aparentemente beneficiosos. El más “bueno, bonito y barato” de nuestros antidiabéticos al parecer puede afectar al pensamiento de las personas que lo toman. Así parece desprenderse del estudio que comentamos.
El objetivo fue investigar la asociación entre la metformina (MET), los niveles de vitamina B12, los suplementos de calcio y el empeoramiento cognitivo en personas con diabetes tipo 2 (DM2).
El 30% de las personas con DM2 que toman MET tienen algún déficit de vitamina B12, al parecer debido a que ésta podría interaccionar con algún receptor en el íleo terminal inhibiendo la absorción de esta vitamina.  El déficit de esta vitamina se ha asociado a mayor riesgo de neuropatía en el DM2. Por otro lado, existen evidencias (estudio caso-control 14.172 mayores de 65 años) que medicarse con MET a estas edades incrementa el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA), odds ratio (OR) 1,71*.
El estudio se hizo a base de personas integradas en el  Primary Research in Memory (PRIME) y el estudio sobre el envejecimiento del Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle (AIBL), estudios prospectivos desarrollado en una región del suroeste de Australia. El PRIME incluyó a 970 individuos de 9 lugares de Australia, y el AIBL 1.112 de Victoria, oeste de Australia, además de añadir a 862 pacientes de Barwon de diversas clínicas para el estudio de la cognición. Se excluyeron a aquellos sin valoración cognitiva (n= 1.015)
Al final se incluyeron 1.354 pacientes (edad media 74 años, 59.5% mujeres), que fueron evaluados mediante la puntuación del Mini-Mental State Examination (MMSE), siendo normal (28–30) en la mitad (50%), alteración cognitiva mínima (24–27) en el 22%, alteración cognitiva media (18–23) en el  18%, y la peor puntuación cognitiva (menos del 18) en el 10% de los sujetos estudiados. Así, se incluyeron  tanto a  los pacientes con EA (n=480), aquellos con alteraciones cognitivas mínimas (ACM) (n=187) como aquellos con su valoración cognitiva intacta (n=687); pero no a aquellos que hubieran sufrido un accidente vásculo-cerebral (AVC) o tuvieran una enfermedad neurodegenerativa al margen de EA. Hubo un subgrupo formado por individuos que tenían DM2 (n= 104) o glucosa basal alterada (22). En este subgrupo con disglucemia, 35 tomaban MET y 91 no.
Se encontró que tras ajustar por edad, sexo, educación y depresión, los participantes con DM2 (n=126) tuvieron un peor nivel cognitivo (MMSE  inferior a 28) que aquellos que no tenían DM2 (n = 1.228), OR 1,51 (IC 95% 1,03–2,21, p=0,033).
Entre los participantes con DM2, un peor nivel cognitivo se asociaba con el consumo de MET, OR 2,23 (IC 95% 1,05–4,75). Así, se encontraron puntuaciones de MMSE de 22,8 en aquellos que tomaban MET frente a 24,7 de aquellos con DM2 que no tomaban este ADO.
Entre los individuos con DM2 las puntuaciones del MMSE más bajas se dieron entre aquellos que los niveles séricos de vitamina B12 estuvieron por debajo de 250 pmol/l en comparación de aquellos con niveles mayores (MMSE 22,9 frente a 25,0, respectivamente).
Tras ajustar las variables por edad, sexo, nivel de educación, historia de depresión, nivel de vitamina B12 y utilización de MET, aquellos individuos con DM2 que estaban tomando suplementos de calcio tenía una mejor evaluación cognitiva OR 0,41 (IC 95% 0,19–0,92).
Concluyen, que la utilización de MET estuvo asociada con una peor valoración cognitiva. La vitamina B12 y los suplementos de calcio pueden aliviar la deficiencia cognitiva inducida por la MET al mejorar los resultados cognitivos.
Se comenta que para evitar un deterioro cognitivo a estas edades en individuos con DM2 que toman MET se debería evaluar el nivel de la vitamina B12 anualmente y mantener sus niveles por encima de 300 pmol/l. A su vez, la valoración cognitiva rutinaria no debería descartarse en aquellos pacientes con MET mayores de 50 años si a su vez tienen otros factores de riesgo de demencia, pues la DM2 de por sí es un factor independiente de esta alteración cognitiva. 
Tenemos que sospechar esta deficiencia ante la presencia de neuropatía, déficit cognitivo o elevación del volumen corpuscular medio.
 Todo ello, y siendo la primera vez que aventura esta posibilidad,  debería ser confirmado con estudios prospectivos más amplios que evaluen los beneficios de la vitamina B12 y el calcio sobre los aspectos cognitivos de las personas ancianas con DM2 que toman MET. Algo especialmente importante en nuestras consultas.

*Imfeld P, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer’s disease: a population based case-control study. J Am Geriatr Soc  2012;60:916–921


Moore EM, Mander AG, Ames D, Kotowicz MA, Carne RP, Brodaty H, Woodward M, et al; AIBL Investigators. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):2981-7. doi: 10.2337/dc13-0229. Epub 2013 Sep 5.

Más sobre la metformina y el déficit de vitamina B12. La encuesta NHANES

Más sobre la metformina y el déficit de vitamina B12. La encuesta NHANES

Sabemos que tanto la diabetes tipo 2 (DM2) como el déficit de vitamina B12 (VB12) se incrementa con la edad, al mismo tiempo conocemos que la metformina (MET) ha sido relacionada con la disminución de las concentraciones de la VB12 en el suero de los DM2. Se ha demostrado que (DeFronzo/Goodman) el 22% de los DM2 que utilizan MET frente a placebo tienen niveles de VB12 inferiores, y que llega a un 29% si a la MET se la compara con la glibenclamida a las 29 semanas de tratamiento. Otros estudios a más largo plazo (4 años) han mostrado hasta un 19% de reducción frente a placebo. Y en encuestas trasversales las reducciones han ido desde el 9 al 52%, por lo que no es un tema baladí. En este aspecto la encuesta clásica de National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) realizó un estudio trasversal para determinar la prevalencia de la deficiencia de VB12 entre los DM2 ≥ 50 años que estaban tomando MET, comparando estos con aquellos DM2 que no la tomaban y su relación con los posibles suplementos de VB12 ingeridos por estos.

Como es conocido la NHANES es una encuesta representativa de la población no institucionalizada de EEUU. En este caso, se captaron a individuos adultos de ≥ 5 años entre los años 1999 y 2006, que entre otras características no se inyectaran VB12, no fueran prediabéticos, gestantes…A todos ellos se les determinó las concentraciones séricas de VB12, definiendo como deficiencia cuando los niveles eran ≤ 148 pmol/l, y “bordeline” cuando se encontraban entre 148 a ≤ 221 pmol/l, y normal cuando fue superior a 221 pmol/l. Comparando el grupo de intervención (575 con MET) con dos grupos control, aquellos DM2 que no tomaban MET (1046) y aquellos que no eran DM2 (6867). Y se determinó si la asociación entre MET y deficiencia de VB12 se modificaba con la ingesta oral de VB12. Encontrándose el doble de presencia de anemia entre los DM2 que en aquellos que no, pero igual en ambos grupos con DM2. La media de concentración de VB12 entre los DM2 que tomaban MET fue de 317.5 pmol/l, significativamente más baja que aquellos DM2 que no tomaban MET (386.7 pmol/l; P = 0.0116) y que aquellos sin DM2 (350.8 pmol/l; P = 0.0011). O lo que es lo mismo, la prevalencia de deficiencia en VB12 fue del 5.8% en los DM2 + MET, 2.2% en los DM2 sin MET (P = 0.0002) y 3.3% en aquellos sin DM2 (P = 0.0026). No encontrándose mayor prevalencia de deficiencia en VB12 según el tiempo de ingesta de MET. En cuanto a la utilización de suplementos de VB12, se asociaron con un 66.7% menor prevalencia de deficiencia de VB12 (4.8 vs.1.6%; P , 0.0001), pero no cuando tomaban MET, que la prevalencia fue parecida (5.6 vs. 5.3%; P = 0.9137). En conclusión la MET se asoció claramente a una odds ratio (OR) de tener una deficiencia de VB12 de 2.89 (IC 95%,1.33–6.28), y una deficiencia bordeline OR 2.32; (1.31–4.12), confirmándose que la utilización de MET se relaciona con una reducción en los niveles de VB12. Demostrándose, a su vez que la ingesta de VB12 oral generaba una reducción de 2/3 en la deficiencia de VB12 en los no DM2, pero no en los DM2 que tomaban MET.

Reinstatler L, Qi YP, Williamson RS, Garn JV, Oakley GP Jr. Association of biochemical B12 deficiency with metformin therapy and vitamin B12 supplements: the national health and nutrition examination survey, 1999-2006. Diabetes Care. 2012 Feb;35(2):327-33. Epub 2011 Dec 16.

La metformina y la vitamina B12 en el diabético

La metformina es el primer fármaco oral que se utilizan en el tratamiento de la DM2, y tal vez por esto sea uno de los fármacos más prescrito. Un hipoglicemiante con un buen perfil, pues no causa hipoglucemias y es capaz de mejorar la morbimortalidad cardiovascular, como se demostró en el UKPDS en pacientes obesos. No obstante, al margen de sus conocidos efectos secundarios gastrointestinales tiene un defecto indeseable al inducir la malabsorción de la vitamina B12, a la vez que puede afectar a la absorción de folato, y todo ello puede incrementar las concentraciones de homocisteina. La homocisteína, como tal, ha sido relacionada como un factor de riesgo cardiovascular (FRCV).
No existen muchos estudios sobre el tema de la vitamina B12 y la metformina, y que relacione a esta con la homocisteina, de modo que se propusieron estudiar este tema aprovechando el
ensayo clínico aleatorizado Hyperinsulinaemia: the Outcome of its Metabolic Effects (HOME) que estudió los efectos de la metformina en las complicaciones micro y macrovasculares de los diabéticos tipo 2 (DM2). Se incluyeron para ello a 390 paciente entre 30-80 años en tratamiento con insulina y se les administró 850 mg de metformina o 850 mg de placebo tres veces al día en idénticos envases. La primeras 12 semanas (prealeatorización) fueron tratados solo con insulina; las 16 semanas siguientes fueron aleatorizados con metformina o placebo junto con la insulina, hasta completar el tratamiento de 4 años. Todos los análisis se hicieron por intención de tratar.
De los 390 pacientes, 196 recibieron metformina y 194 placebo, de los cuales 46 pacientes abandonaron (30 metformina, 16 placebo) por efectos adversos.
Comparando ambos grupos los del grupo de metformina tuvieron un 19% menos concentración de vitamina B12 (IC 95% −24% a −14%, P<0.001), un 5% menos concentración de folatos (CI 95% −10% a −0.4%, P = 0.033) y un 5% de incremento de homocisteína (CI 95% −1% a 11%, P = 0.091). Encontrándose deficiencia en 19 (9,9%) pacientes del grupo de metformina frente a 5 (2,7%) del placebo, siendo el riesgo de deficiencia de 7,2 puntos de porcentaje en el grupo de metformina, El NND (numero de pacientes necesario para producir una deficiencia) fue de 13,8 a los 4,3 años de ingerir metformina. Como apuntan en la discusión aunque el tema de la malabsorción de la vitamina B12 es modesto y conocido no se sabía si persistía en el tiempo, algo que sí ha demostrado este estudio. Esta deficiencia está asociada a incrementos en los niveles de homocisteína pero sin significación estadística. Con todo, tras este trabajo a mi no me queda claro si debemos estudiar los niveles de vitamina B12 en todos los diabéticos que toman metformina, y si debemos suplementarlos con esta vitamina cuando sus niveles bajan pero sin que tengan repercusión clínica (anemia)
Jolien de Jager,Adriaan Kooy, Philippe Lehert, Michiel G Wulffele, Jan van der Kolk, Danie¨l Bets,Joop Verburg, Ab J M Donker,Coen D A Stehouwer. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ 2010;340:c2181