domingo, 31 de octubre de 2021

La medicación antidiabética al alta es causa de hipoglucemias

La medicación antidiabética al alta es causa de hipoglucemias

Cuando nuestros pacientes con diabetes (DM), sobre todo mayores, son dados de alta del hospital al haber padecido algún problema importante tenemos una sensación de inquietud. De inquietud pues nuestra experiencia nos dice que se les habrá cambiado el tratamiento, que en muchos casos se les habrá introducido tratamiento mediante insulina (INS), y que con gran probabilidad estarán sobretratados y en riesgo de presentar hipoglucemias. Esta es nuestra experiencia personal.
Y en muchos casos se nos presenta el problema de hacer una descripción de los fármacos prescritos en el hospital y de  la misma INS.

Un poco va de esto este comentario. Algo corriente pero que sorprendentemente no se ha estudiado. 

Hoy comentamos un estudio retrospectivo realizado sobre pacientes ancianos (mayores de 65 años) con DM sin tratamiento con INS  ingresados en el sistema de salud americano del Veterans Health Administration (VHA) con patología no cardíaca entre enero del 2011 y septiembre del 2016.

Se estudió la asociación entre la intensificación del tratamiento mediante medicación hipoglucemiante tras ser dados de alta hospitalaria y unos objetivos como eventos hipoglucémicos, hiperglucémicos, mortalidad, HbA1c al año y la persistencia en la mediación prescrita al alta un año tras ésta.
Se introdujeron los cambios de dosis en la  medicación ya utilizada y la medicación nuevamente prescrita.

En el análisis se utilizó un sistema de aparejamiento según características  (“Propensity scores -PS) con el que generar una cohorte de aquellos que recibieron y los que no recibieron intensificación de su tratamiento hipoglucemiante.
Los objetivos primarios fueron los episodios de hipoglucemia e hiperglucemia grave entre el 30 y 365 días tras el alta; y como objetivos secundarios cualquier causa de reingreso, mortalidad, cambios en los niveles de la HbA1c y la persistencia en la intensificación de la medicación tras un año del alta hospitalaria.
Tras el emparejamiento por PS se analizaron a 5.296 individuos con DM con una edad media de 73,7 (±7,7) años, la mayoría varones (98,4%) y blancos (78,1%), con igual proporción entre los que habían recibido una intensificación terapéutica y los que no al alta del hospital.

A los 30 días del alta los pacientes con intensificación de su tratamiento tuvieron un mayor riesgo de hipoglucemia grave, siendo su hazard ratio [HR] 2,17 (IC 95% 1,10-4,28), pero no del riesgo de hiperglucemia grave HR 1,00 (IC 95% 0,33-3,08) y tuvieron menor riesgo de fallecimiento HR 0,55 (IC 95% 0,33-0,92) (básicamente en aquellos con HbA1c descontrolados, señala el editorial anexa). 

Al año, sin embargo, no se encontraron diferencias en el riesgo de hipoglucemia grave, de hiperglucemia grave, muerte ni diferencias entre los niveles de HbA1c entre los que recibieron intensificación al alta frente a los que no; el HbA1c tras el alta de  7,72 frente a 7,7%, o una diferencia de  0,02% (IC 95% −0,12 a 0,16%).
Lo más interesante es que al año el 48% (591 de 1231) de la nueva medicación oral y el 38,5% (548 de 1423) de las nuevas INS prescritas al alta hospitalaria ya no se dispensaban.

Se concluye que al alta hospitalaria de pacientes mayores con DM un porcentaje no desdeñable de estos tienen cambios en su tratamiento que se asocian con el hecho de duplicar a corto plazo el riesgo de hipoglucemia grave, aunque no de hiperglucemia grave o de la mejora de su HbA1c.

Esto sugiere que el tratamiento al alta hospitalaria no modifica el control de la DM a largo plazo y que con ello la hospitalización no mejora o no interviene como una oportunidad para modificar la inercia terapéutica que se traduzca en un mejor control glucémico ulterior.

A su vez nos indica que los cambios terapéuticos en dicho nivel no eran  necesarios al momento del alta y que se hicieron teniendo en cuenta una hiperglucemia hospitalaria debida al estrés producido por la enfermedad que condujo al ingreso.

Como limitación más importante del estudo y que comentan en la editorial se recetaron pocos inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2)  y de agonistas del receptor del glucagon-like peptide-1 (aGLP1) pero si sulfonilureas (SU) habida cuenta que los pacientes incluidos se hicieron mayormente entre los años 2011-16

Rozalina G McCoy, Patrick J O'Connor. Overcoming Therapeutic Inertia in Type 2 Diabetes Care-Timing, Context, and Appropriateness of Treatment Intensification. JAMA Netw Open . 2021 Oct 1;4(10):e2130926. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.30926.

Timothy S Anderson, Alexandra K Lee, Bocheng Jing, Sei Lee, Shoshana J Herzig, W et al. Intensification of Diabetes Medications at Hospital Discharge and Clinical Outcomes in Older Adults in the Veterans Administration Health System. JAMA Netw Open . 2021 Oct 1;4(10):e2128998. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.28998.


miércoles, 27 de octubre de 2021

Revisión general (en paraguas) entre la obesidad y la morbimortalidad

Revisión general (en paraguas) entre la obesidad y la morbimortalidad

Realmente la relación entre la obesidad o la adiposidad con morbimortalidad humana no es un tema fácil. Y no es fácil pues es complicado sustraerle todos aquellos factores de riesgo cardiovascular (FRCV) que de una manera concomitante la acompañan. Los estudios hasta el momento han planteado su diseño usando o una aleatorización mendeliana (informan de causalidad) o la propia de estudios observacionales (informan de asociación).

Hoy traemos aquí una revisión utilizando una metodología más acorde y actualizada sobre el particular es la “revisión general o en paraguas” (Umbrella reviews”) de revisiones sistemáticas, metaanálisis.  La diferencia entre las revisiones generales frente a los metaanálisis es que éstos utilizan los estudios originales como fuente fundamental a partir de la cual hacer el análisis mientras que las revisiones generales lo hacen a partir de metaanálisis previos. Unos metaanálisis que por lo general estudian una única asociación clínica (enfermedad coronaria, por ejemplo), en cambio la revisión general utiliza distintos criterios que le permitan tener una visión a vista de pájaro de tema en cuestión, en la que se abordan los diferente componentes de la enfermedad cardiovascular (ECV). 

Con esto se puede hacer una revisión comparativa de los posibles sesgos y de los diferentes resultados permitiendo hacer una estratificación de los mismos según los niveles de evidencia.  En este sentido este estudio ha permitido construir un mapa de asociación-causalidad que permitiera una interpretación epidemiológica plausible de la ECV a partir de estudios realizados mediante aleatorización mendeliana y de estudios observacionales.

Se hizo una revisión sistemática a partir de Google Scholar, PubMed, Embase, y de la   Cochrane Database of Systematic Reviews sobre revisiones sistemáticas y metaanálisis que estudiaran la asociación entre los índices de adiposidad y resultados cardiovasculares (CV) hasta enero del 2021. Los índices incluidos fueron el índice de masa corporal (IMC), la circunferencia de cintura (CC) y el índice (ratio) cintura/cadera (ICCa).  Se incluyeron revisiones sistemáticas y metaanálisis de estudios de cohortes prospectivas y de estudios con aleatorización mendeliana que exploraran la asociación entre los índices de obesidad y los resultados CV utilizando instrumentos genéticos.

En total se introdujeron 12 revisiones sistemáticas y 53 metaanálisis (que incluyeron a 501 estudios de cohortes y 30 millones de participantes) y 12 estudios de aleatorización mendeliana.

Según el análisis el incremento del IMC  se asoció con mayor riesgo de enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca (IC), fibrilación auricular (FA), AVC por cualquier causa, AVC hemorrágico e isquémico, hipertensión arterial (HTA), estenosis de la válvula aórtica, embolismo pulmonar y tromboembolismo venoso.

Los resultados de los 12 estudios aleatorización mendelina demostraron un efecto causal directo entre  cualquier índice de obesidad y el AVC.
En cuanto al riesgo de ECV, se incrementó el riesgo relativo (RR) en un 10%, o 1,10 (IC 95%, 1,01-1,21) para el AVC hemorrágico, y un 49% RR 1,49 (IC 95% 1,40-1,60) para la HTA  por cada 5 kg/m2  de incremento en el IMC.

El riesgo de MCC y la mortalidad CV (MCV) se incrementó según la adiposidad  de las cohortes, si bien es cierto que los estudios de  aleatorización mendelina  no demostraron un efecto causal entre ésta y la MCC.

Según este análisis general la alta adiposidad está asociada con un aumento del riesgo de ECV, aunque de manera no concluyente en la mortalidad por cualquier causa (significativa en análisis observacionales pero no en los mendelianos) y el AVC. La mitad de las asociaciones (49%) fueron de alta evidencia siendo consistentes según los sexos y situación geográfica, con algunas matizaciones entre la población asiática (mayor incremento de riesgo MCV) que la norteamericana, y en el AVC que fue bastante heterogéneo según las regiones, básicamente en el AVC hemorrágico. 

Min Seo Kim, Won Jun Kim, Amit V Khera, Jong Yeob Kim, Dong Keon Yon, Seung Won Lee, Jae Il Shin, Hong-Hee Won  Association between adiposity and cardiovascular outcomes: an umbrella review and meta-analysis of observational and Mendelian randomization studies Meta-Analysis Eur Heart J . 2021 Sep 7;42(34):3388-3403. doi: 10.1093/eurheartj/ehab454.   DOI: 10.1093/eurheartj/ehab454

Annika Rosengren. Obesity and cardiovascular health: the size of the problem.  Eur Heart J . 2021 Sep 7;42(34):3404-3406. doi: 10.1093/eurheartj/ehab518.  DOI: 10.1093/eurheartj/ehab518

domingo, 24 de octubre de 2021

Ultimo borrador del US Preventive Services Task Force (USPSTF) en la utilización de la AAS en prevención primaria cardiovascular

Ultimo borrador del US Preventive Services Task Force (USPSTF) en la utilización de la AAS en prevención primaria cardiovascular

Las recomendaciones sobre la prescripción de la  aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS) en la prevención cardiovascular (CV) y en la prevención del cáncer de colon (CaCo) no acaban de estabilizarse.

A nivel CV existe un acuerdo claro en la prevención secundaria, cuando existe un evento CV (EvCV) previo, pues los beneficios superan los riesgos de efectos secundarios,  pero no así en prevención primaria cuando solo existe riesgo CV (RCV) sean bajo,  medio o alto. La aparición de una serie de estudios recientes, que hemos comentado puntualmente en este blog, han hecho variar las evidencias y con ello las recomendaciones.

El estudio  ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events, 2018), en pacientes con riesgo coronario bajo o moderado demostró un riesgo de sangrado  doble en el grupo de la AAS que en el del placebo. En el  estudio Cardiovascular Events iN Diabetes (ASCEND, 2018),  redujo el riesgo de EvCV en un 12% en personas con diabetes (DM) y sin EvCV previos pero aumentando a la par las hemorragias. Y el  Aspirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE) pacientes mayores de 70 años, señaló como bajas dosis de AAS no mejoraban la supervivencia de personas mayores en prevención primaria. 

Hasta el momento las Guías de Práctica Clínica (GPC) Norteamericanas recomendaban dosis bajas de AAS en prevención primaria en edades entre 40-70 años con alto RCV y sin riesgo de sangrado; pero advirtiendo que no  se prescriban rutinariamente en mayores de 70 o en aquellos de cualquier edad con riesgo de sangrado. En dicho país se recomendaba determinar el RCV mediante ecuaciones de riesgo ad hoc,  como la  Atherosclerotic Cardiovascular Disease Score que estimaría el riesgo a los 10 años de padecer enfermedad cardíaca (ECV) o accidente cerebrovascular (AVC). 

Sin embargo, la USPSTF  en este documento que comentamos, recomienda la ecuación de riesgo de la  ACC/AHA Pooled Cohort; en general, según ésta los beneficios de utilizar la  AAS serían patentes en RCV a partir del 15-20% a los 10 años.

En este sentido nos hemos hecho eco un borrador (esperemos que definitivo) de las recomendaciones de la USPSTF sobre la utilización de la AAS en prevención primaria de la ECV en la que puntualizan aquellas recomendaciones pues apuestan por limitar la utilización de este fármacos según el tipo de población al cual va dirigido.

Según ésta la utilización de la AAS  en la prevención primaria de ECV en adultos entre 40-59 años que presenten un RCV a los 10 años de ECV superior al 10% tiene una eficacia pero pequeña, de ahí que su prescripción debe hacerse de manera individual. De ahí que recomiendan la utilización de dosis bajas de AAS en prevención primaria ECV y del CC entre 50-59 años de edad si existe un RCV de 10% o superior a los 10 años sin un aumento de riesgo de sangrado y con una esperanza de vida de al menos 10 años y el compromiso de tomar una dosis baja de AAS al menos 10 años.
Sin embargo en pacientes mayores de 60 años el  USPSTF afirma con un nivel de certeza moderado que la utilización de la AAS en esta situación no tendría beneficios claros.

Comentan como cohortes como la del Women's Health Study (WHS) (2020) no han demostrado una evidencia suficiente para recomendar dosis pequeñas de AAS para la reducción de la incidencia o la mortalidad por CC.

En cuanto a la dosis más adecuada para este efecto las evidencias (entre 50 a 500 mg/día) no apuntan una dosis por encima de otra de tal modo que la utilización de la dosis más baja (≤100 mg/día)  sería lo más adecuado. Recomiendan los 81 mg/día, que es la dosis más corriente en EEUU.  

Es interesante darse cuenta como valoran la edad del paciente tanto en el RCV, de CC  y del riesgo de hemorragia a la hora de hacer las recomendaciones, y que como éstos últimos al aumentan a nivel absoluto (no relativo) con  la edad  sugerirían suspender la utilización de la AAS antes de los 75 años

Todo ello se basa en una revisión sistemática de la evidencia de la USPSTF  sobre la eficacia de la AAS en la reducción del riesgo de EvCV (infarto agudo de miocardio -IAM- y AVC), la mortalidad cardiovascular (MCV) en personas sin historia de ECV previa. Y de la misma forma sobre los efectos de la AAS en la incidencia y mortalidad de la CC en pacientes en prevención primaria de ECV, evaluando los riesgos de hemorragia. A partir de esta revisión se hizo un estudio de microsimulación que evaluara el balance de riesgos/beneficios de la utilización de la AAS en prevención primaria estratificado por edad, sexo y riesgo de ECV. 

Parte de esta revisión se hizo sobre 13 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) o 161.680 individuos (desde la edad media de 53 años del  Physicians' Health Study  a los 74 años del ASPREE) con diferentes dosis de AAS (lo más frecuente ≤ 100 mg). Según ésta la AAS en prevención primaria de ECV reduce el riesgo de IAM y del AVC pero no de la MCV o de la MCC, y todo ello independientemente de la dosis utilizada.
Se evaluaron los efectos secundarios hemorrágicos de la AAS en  10 ECA de prevención primaria ECV con baja dosis de AAS (≤100 mg/día) demostrando como ésta es capaz de incrementar hasta en un 58% el sangrado del tracto gastrointestinal (GI); y en 11 ECA que de demostró como se incrementaba hasta un 31% el riesgo de sangrado intracraneal frente al grupo control. Si bien es cierto que la AAS no estaba asociada significativamente con un incremento del AVC hemorrágico.

Informaron como el riesgo de hemorragia se manifiesta precozmente tras el inicio con la AAS,  no encontrando diferencias según edad, sexo, raza,  antecedentes de DM o de mayor RCV, aunque si dieron cuenta que este riesgo aumenta en términos absolutos (no en relativos) con la edad, sobre todo en mayores de 60 años.

A partir de esta revisión el  modelo diseñado ad hoc mostró como la AAS en adultos de ambos sexos entre 40-59 años con un RCV a los 10 años ≥ 10% es capaz de producir un beneficio modesto según años de vida ganados ajustados según calidad de vida. En este sentido, entre 60-69 años los beneficios en calidad de vida por años de vida ganados variaron de  ligeramente negativos a ligeramente positivos dependiendo del RCV. Sin embargo, por encima de esta edad, entre 70-79 años la prescripción de AAS se tradujo en una pérdida de años de vida ganados por calidad, independientemente del RCV (incluso por encima del 20%).

Se concluye que la AAS tendría un pequeño beneficio en individuos entre 40-59 años con un RCV  ≥ 10%  que desaparece por encima de esta edad.

Estas recomendaciones están disponibles via on line hasta el 8 de noviembre para que sobre ellas se puedan hacer comentarios o réplicas a las mismas. Tras este período éstas reemplazarán a las recomendaciones que sobre la AAS en prevención de la ECV y del CC hizo el  USPSTF en el 2016.

Draft  Recommendation StatementAspirin Use to Prevent Cardiovascular Disease: Preventive Medication October 12, 2021. Recommendations made by the USPSTF are independent of the U.S. government. 

Sue Hughes. USPSTF Rules Out Aspirin for Over 60s in Primary CVD Prevention. News- Medscape Medical News. October 12, 2021

De Caterina R, Aimo A, Ridker PM. Aspirin Therapy for Primary Prevention: The Case for Continuing Prescribing to Patients at High Cardiovascular Risk-A Review. Thromb Haemost. 2020 Feb;120(2):199-206. doi: 10.1055/s-0039-3400294. Epub 2019 Dec 30.

McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, Lockery JE, Wolfe R, Reid CM, et al; ASPREE Investigator Group. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1803955. [Epub ahead of print].

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60.

Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, Howard G, Pearson TA, Rothwell PM, Ruilope LM, Tendera M, Tognoni G; ARRIVE Executive. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X. [Epub ahead of print]


miércoles, 20 de octubre de 2021

Resultados cardiovasculares con los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2, frente a otros hipoglucemiantes: CVD-real

Resultados cardiovasculares con los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2, frente a  otros  hipoglucemiantes: CVD-real

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Los clínicos debemos ser cautelosos acerca de generalizar los resultados de los ensayos clínicos (ECA) en nuestra práctica clínica. Los datos del mundo real (RWD), son datos observacionales obtenidos fuera del contexto de ECA generados durante la práctica clínica habitual y la evidencia del mundo real (Real World Evidence -RWE-) desempeñan un papel cada vez más importante en las decisiones de la atención médica.

Analizamos un estudio que realizó un análisis de datos CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium–Glucose Cotransporter-2 Inhibitors), para determinar la asociación entre el inicio de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los resultados cardiovasculares (CV), incluidos análisis de subgrupos para examinar cualquier heterogeneidad en los efectos de tratamiento. Se analizaron los registros de salud en 13 países (incluido España y los 3 continentes) para identificar a los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) que inician el tratamiento con iSGLT2 u otros hipoglucemiantes. 

Los resultados fueron los ratios de riesgo (HR) para la hospitalización de insuficiencia cardíaca (HIC), muerte por todas las causas (MCC), el compuesto de HIC o la MCC, el infarto de miocardio no fatal (IAM) o accidente cerebrovascular no fatal (AVC).

Se identificó un total de 9.631.497 pacientes que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 u otros antidiabéticos durante el período de estudio (2012-2017). Los pacientes que iniciaron iSGLT2 eran más jóvenes, con un mayor uso de estatinas, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y diuréticos. La proporción de inicio de iSGLT2 aumentó del 3% en 2013 a aproximadamente el 15% en 2017. Aunque esta proporción sigue siendo baja a pesar de la evidencia de los beneficios de iSGLT-2. Destacan las grandes variaciones globales en la prescripción de los iSGLT2 en los tres continentes. 

Las puntuaciones de “propensy score” fueron con una coincidencia 1:1. Tras el emparejamiento hubo 440.599 nuevos usuarios de iSGLT2 ( dapagliflozina 60%, canagliflozina 20% y empagliflozina 14%) y de otro antidiabéticos (Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 –iDPP4- contribuyó al 25%,   insulina –INS- el 18%, sulfonilureas –SU- el18%, metformina –MET- el 13% y glitazonas –GTZ-  el 11%; otras clases contribuyeron menos del 10%). La edad media fue de 58 años, el 44% eran mujeres y el 31% tenía una enfermedad cardiovascular  (ECV) establecida. El 65% de los pacientes recibieron estatinas, el 69% antihipertensivos y el 76% MET. El tiempo de seguimiento promedio fue de 396 días para la iniciación iSGLT2  y 406 días para la iniciación de otros antidiabéticos. 

Durante el seguimiento hubo 9.121 eventos de HIC. El inicio de iSGLT2 se asoció con un menor riesgo de HIC , un HR 0,66 (IC 95%; 0,58-0,75; p inferior a 0,001). Además 10.252 eventos de MCC, con un HR 0,52 (IC 95%; 0,45 a 0,60; p inferior a 0,001). Para el resultado compuesto de HIC o MCC hubo 17.207 eventos, con un HR 0,60 (IC 95%; 0,53-0,68; p inferior a 0,001). En todos ellos hubo heterogeneidad y hubo asociaciones consistentes en los 13 países.
Para el IAM , hubo 4.880 eventos , un HR 0,85 (IC 95% ; 0,78-0,92; p inferior a 0,001) .
Para el ACV, hubo 9.111 eventos, un HR 0,78 (IC 95%; 0,72 a 0,85; p inferior a 0,001).
No hubo evidencia de heterogeneidad de tratamiento entre países para los resultados de IAM o ACV (p para la interacción superior a 0,07). Independientemente de las características del paciente, incluida la ECV establecida, o región geográfica.

Los puntos fuertes del estudio: es el estudio de efectividad comparativa más grande de fármacos hipoglucemiantes hasta la fecha con más de 880.000 pacientes con propensión emparejada de una población combinada de 13 países con diferentes sistemas de salud. A pesar de representar una población de menor riesgo CV (un 30% con ECV ), se analizaron una gran cantidad de eventos (no sería factible en un ECA) en vista del tamaño de la cohorte del estudio, lo que permitió un poder estadístico adecuado para múltiples análisis de subgrupos. Sin heterogeneidad geográfica en los resultados de los 13 países.

Las limitaciones: a pesar de utilizar técnicas estadísticas sólidas, no se puede excluir la posibilidad de confusión residual no medida (control de factores de riesgo o datos completos de comorbilidad al inicio del estudio, etc.).Los países incluidos en este estudio eran todos de ingresos altos y  por lo tanto, estos hallazgos pueden no ser aplicables a todas las poblaciones de pacientes. En nuestro análisis no se evaluó la seguridad de los fármacos. El seguimiento general fue relativamente corto (poco más de 12 meses) dada la introducción relativamente reciente de iSGLT2. 

Los resultados de este gran estudio de efectividad comparativa con una población más amplia y diversa a nivel mundial complementan y respaldan aún más los beneficios del iSGLT2 para mejorar los resultados CV en una amplia población de pacientes. 

Este estudio fue financiado por AstraZeneca.

Khunti K, Kosiborod M, Kim DJ, Kohsaka S, Lam CSP, Goh SY, Chiang CE, Shaw JE, Cavender MA, Tangri N, Franch-Nadal J, Holl RW, Jørgensen ME, Norhammar A, Eriksson JG, Zaccardi F, Karasik A, Magliano DJ, Thuresson M, Chen H, Wittbrodt E, Bodegård J, Surmont F, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group. Cardiovascular outcomes with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors vs other glucose-lowering drugs in 13 countries across three continents: analysis of CVD-REAL data. Cardiovasc Diabetol. 2021 Jul 31;20(1):159. doi: 10.1186/s12933-021-01345-z. PMID: 34332558; PMCID: PMC8325810.


domingo, 17 de octubre de 2021

El “efecto legado”, una revisión

El “efecto legado”, una revisión

El “efecto legado” o efecto herencia, más apropiado en español, es aquel fenómeno por el cual un control estricto glucémico además de prevenir las complicaciones micro y macrovasculares durante el tiempo que se hace el tratamiento intensivo, se prolonga más allá cuando este ya no se aplica; serían unos beneficios a largo plazo, unos réditos que nos depara unos objetivos y un tratamiento ad hoc en el momento que este ya no se aplica.

El documento que comentamos escrito por dos conocidos investigadores Rachel Folz y Neda Laiteerapong resume todas las evidencias al respecto, fueran ensayos clínicos aleatorizados (ECA), estudios caso-control o cohortes en la vida real (estudios observacionales); intentando, sin conseguirlo, elucubrar cuales son las causas fisiopatológicas responsables de este fenómeno.

Este fenómeno surgió al investigar, al hacer un seguimiento, de aquellos pacientes de estudios sobre el control metabólico una vez que éstos habían finalizado, y a partir del momento en el que  su HbA1c era idéntica en aquellos que recibieron la intervención en los que se encontraban entre los controles, o sin intervención.

Los datos iniciales provienen de los principales ECA tanto en pacientes recién diagnosticados de  diabetes tipo 1 (DM1) como diabetes tipo 2 (DM2). El primero fue el  Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) iniciado en el 1983 hasta el 1989 y seguido a su vez por el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study; de los que hemos hablado en diversos post.

Se trato de un ECA en el que se aleatorizaron a 1.441 pacientes a recibir un tratamiento insulínico (INS) intensivo según objetivo de HbA1c o un control INS habitual. En este se demostró como el control intensivo reducía las tasas de complicacioines microvaculares pero no, o no significativas, las macrovasculares. Unas diferencias que se mantuvieron una vez finalizado el ECA y al año de converger los objetivos metabólicos de las dos ramas estudiadas. Las complicaciones macrovasculares sin embargo tuvieron una reducción del riesgo relativo (RRR) del 42% (IC 95% 9-63,  p = 0,02)] en la enfermedad cardiovascular (ECV), que persistieron 17 años y algo menos hasta los 30 años RRR 30% (IC 95% 7- 48). 

El otro estudio importante, pero en pacientes recién diagnosticados de DM2 es el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), un ECA realizado sobre  4.209 pacientes (edad media 53 años) aleatorizados a un tratamiento intensivo frente a uno convencional que alcanzó al finalizar el mismo  una RRR  del 25% (IC 95% 7-49, p 0,0099) en las complicaciones microvasculares y un RRR del 16% en las macrovasculares sin alcanzar la significación estadística (p 0,052). Al año los HbA1c en ambos brazos eran similares sin embargo, la RRR del 24% (p  0,001) a los 10 años tras su finalización se mantuvo a nivel microvascular, un RRR del 15% en el infarto de miocardio (IAM) (p  0,01) y un RRR del 13% en la mortalidad por cualquier causa (MCC) (p  0,007).

Otro clásico de intervención multifactorial como es el clásico Steno-2 (Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes) con 160 individuos con albuminuria (edad media de 55 años) seguidos durante 13,3 años; tras la finalización se mantuvo un menor riesgo cardiovascular (RCV) hazard ratio (HR) 0,41 (IC 95% 0,25-0,67; p = 0,02) y menor mortalidad cardiovascular (MCV)  HR 0,43 (IC 95% 0,19-0,94; p = 0,04) y MCC HR 0,54 (IC 95% 0,32-0,89; p = 0,02).

El tema cambia cuando este fenómeno se aplica a pacientes con una DM ya consolidada, con FRCV y/o comorbilidad previa; si bien es cierto que los resultados son variados; así, el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) en 11.140 participantes (edad media de 66 y una DM2 de 8 años de media) contrastando un control intensivo (HbA1c de 6,5%) frente a uno convencional fue capaz de reducir las  complicaciones microvasculares o un HR 0,86 (IC 95% 0,77-0,97; p  0,01), básicamente debido a las tasas de nefropatía HR 0,79 (IC 95% 0,66-0,97; p  0,006). En este sentido, se mantuvieron las tasas de enfermedad renal terminal (ERCT) tras finalizar aún siendo la HbA1c  pareja entre las ramas, siendo el HR 0,54 (IC 95% 0,34-0,85; p 0,007).

El Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), sin embargo, con  10.251 individuos (edad media de 62,2 años con una duración media de la DM2 de 10 años) y un brazo de control intensivo con un objetivo de HbA1c de  6 % tuvo que ser interrumpido precozmente (3,5 años) al aumentar las tasas de fallecimientos en el grupo de intervención, no existiendo diferencias en los objetivos CV HR 0,95 (IC 95% 0,87-1,04; p  0,27).  Si que es cierto, ya lo comentamos en otros post, que en un análisis por subgrupos posterior a la finalización (ACCORD Follow-on [ACCORDION] eye study), se demostró una reducción en un 45% en la progresión de la retinopatía diabética (RTDM) odds ratio ajustado (OR) 0,42 (IC 95% 0,28-0,63; p inferior a  0,0001), demostrando un cierto efecto legado microvascular.

El estudio Veterans Affair Diabetes Trial (VADT), por su parte, que ya comentamos,  en 1.791 individuos aleatorizados con DM evolucionada y también en dos ramas demostró una reducción significativa de los EvCV  en un HR 0,83 (IC 95% 0,70-0,99; p = 0,04) en la rama de control intensivo tras 10 años de seguimiento; pero a los 15 años no se encontraron diferencias en las complicaciones macrovasculares HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06; p = 0,23).

Con esto muestran como el efecto legado tras el seguimiento de ECA tras su finalización estaría relacionado con la duración de la DM y a su vez  más con las complicaciones microvasculares que con las macrovasculares.
En cuanto a los estudios en la vida real no hay muchos pero se destaca uno liderado por una de las autoras de esta revisión, un estudio de cohorte retrospectivo de Laiteerapong  et al (2017) encontraron que los pacientes con una DM recién diagnosticada y una trayectoria inicial de HbA1c inestable de 10 años tenían un mayor riesgo de futuros eventos microvasculares, incluso después de ajustar la HbA1c exposición. 

Se trató del seguimiento de una  cohorte (1997 al 2003) de aseguradora americana Kaiser Permanente Northern California (KPNC) de pacientes con DM durante al menos 2 años antes del diagnóstico y al menos 10 años de supervivencia después del diagnóstico, con el objeto de evaluar los efectos de varios períodos de exposición temprana a la HbA1c sobre los resultados. Todos los pacientes recibieron una atención estándar.  Se incluyeron a  34.737 pacientes en el estudio con un seguimiento medio fue de 13 años (desviación estandard -DE- 1,9 años). La edad  media al diagnóstico fue de 56,8 años (DE 11 años). Según éste  entre  pacientes con 10 años de evolución se demostró que la duración y la intensidad del control glucémico  temprano estuvieron estrechamente asociados con los resultados obtenidos. Los niveles de HbA1c ≥ 6,5% en el primer año después del diagnóstico se asociaron con un mayor riesgo de eventos microvasculares y macrovasculares, y los niveles de HbA1c ≥ 7% se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad.  Estudios parecidos en otros ámbitos (Japón, 1.547 individuos, 56 años y DM de 5,9 años de media, seguidos durante 22 años) llegaron a resultados parecidos (Takao T et al, 2019).

En fin, una revisión interesante sobre un tema que no deja lugar a dudas, y con la que tener una idea global de esta cuestión. De recomendable lectura.

Rachel Folz, Neda Laiteerapong. The legacy effect in diabetes: are there long-term benefits? Diabetologia 2021; 64, 2131–2137 


miércoles, 13 de octubre de 2021

Estudio CVD-Real Catalonia: Resultados con iSGLT2 en nuestro medio (real-world data)

Estudio CVD-Real Catalonia: Resultados con iSGLT2 en nuestro medio (real-world data)

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Desde hace al menos 5 años estamos asistiendo a una vasta exposición de resultados en cuanto a los beneficios de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa2 (iSGLT2) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). La mayoría de ellos son mostrados en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) muy controlados y con pacientes seleccionados de acuerdo a unos criterios de inclusión.

En contraposición, los estudios en vida real (real-world data) nos permiten analizar los objetivos expuestos en los ECA previos, así como sus resultados, en “nuestra población real” de forma observacional.  Los estudios CVD-Real CVD-Real (Comparative  Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2 Inhibitors) han permitido conocer hasta la fecha, el efecto de los iSGLT2 en pacientes de muy diversos países. El estudio que hoy trabajamos desde el blog es el CVD-Real Catalonia, perteneciente a este conjunto de investigaciones con datos en vida real, en este caso de una población del Sur de Europa. Varios de los autores son miembros de la RedGDPS (Red de Grupos de Estudio de la Diabetes en Atención Primaria de la Salud.).

Se trata de un estudio de cohortes retrospectiva entre los años 2013 y 2016 con datos obtenidos de las bases SIDIAP (Information System for the development of Primary Care Research) y el registro CMDB (Hospital Discharge Records in the National Health System) del Instituto Catalán de Salud (ICS). Se trata de una comparación entre una primera cohorte en tratamiento con iSGLT2 y otra cohorte en tratamiento con otro hipoglucemiante. 

Se incluyeron en cada cohorte 12.917 pacientes con una ratio 1:1. Los iSGLT2 que iniciaron los pacientes fueron dapagliflozina (DAPA) en un 60%, empagliflozina (EMPA) en un 26% y canagliflozina (CANA) en un 14%. -Recordemos que la ertugliflozina (ERTU) aún no estaba comercializada en España para esas fechas-. En la segunda cohorte, se observó que la mayoría del peso del tiempo analizado lo soportaban los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4), la metformina (MET) y la insulina (INS) en torno a un 20-21% cada una.

El paciente tipo analizado fue un varón de 63 años con más de 5 años de evolución de la DM2, una HbA1c de 8,69% y bajo tratamiento con antihipertensivos y estatinas. El 27% de los pacientes incluidos presentaban algún evento cardiovascular (EvCV) previo al iniciar el fármaco y por tanto eran analizados en prevención secundaria. Además, el 6,6% de ellos presentaban enfermedad renal crónica (ERC).

Los resultados observados mostraron beneficios claros en la cohorte de los iSGLT2, mostrando una disminución de la incidencia de los eventos clásicamente estudiados. Se observó una disminución del 41% del riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (HIC) con un hazard ratio (HR) 0,59 (IC 95% 0,47-0,74). Igualmente se observaron mejoras en cuanto a la incidencia de eventos mayores cardiovasculares (MACE-3) HR 0,62 (IC 95% 0,52-0,74), pero sin alcanzar una mejora significativa para el infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal ni el ictus (ACV) no fatal de forma individual. Tampoco se observó una mejora en cuanto a la incidencia de fibrilación auricular (FA).

La variable compuesta por mortalidad cardiovascular (MCV) o IC obtuvo una mejora en el riesgo relativo del 45% con un HR 0,55 (0,47-0,63). Nos faltó, esta vez, el dato aislado de MCV. Asimismo, se alcanzó una mejora de la incidencia de ERC en la cohorte de los iSGLT2, HR 0,66 (IC 95% 0,54-0,80)

El dato quizá más sorprendente se obtuvo en la mejora en cuanto a la mortalidad por cualquier causa (MCC) con un HR 0,41 (IC 95% 0,31-0,54). Poco más que añadir…
Aunque los autores señalan que la principal limitación del estudio es que se trata de un análisis observacional, esto debe ser así y es intrínseco a los estudios en vida real. En opinión de este redactor, no es una limitación, sino una característica de los mismos. Por un lado, nos aportan mucha información, pero matemáticamente es difícil justificar las mejoras obtenidas con la variable en cuestión (uso de iSGLT2). Señalan igualmente que sería interesante realizar estudios más extensos dado que ahora las guías de práctica clínica (GPC) recomiendan de forma activa el uso de iSGLT2.

En conclusión, los pacientes con DM2 de nuestro medio (real-world data) se benefician de los iSGLT2 al presentar mejoras en cuanto a la MCC, la HIC, la incidencia de ECR y los objetivos compuestos MACE-3 y MCV o IC. Estos resultados expanden los ya observados en estudios previos y apoyan el uso de iSGLT2 en nuestro medio.

Cuídense. 

Real J, Vlacho B, Ortega E, Vallés JA, Mata-Cases M, Castelblanco E, Wittbrodt ET, Fenici P, Kosiborod M, Mauricio D, Franch-Nadal J. Cardiovascular and mortality benefits of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus: CVD-Real Catalonia. Cardiovasc Diabetol. 2021 Jul 9;20(1):139. DOI: 10.1186/s12933-021-01323-5.


domingo, 10 de octubre de 2021

La bomba de insulina reduce el riesgo de retinopatía diabética en la diabetes tipo 1

La bomba de insulina reduce el riesgo de retinopatía diabética en la diabetes tipo 1

La retinopatía diabética (RTDM) es la complicación definitoria de la diabetes mellitus (DM) de modo que está relacionada íntimamente con el control  metabólico y el tiempo desde el inicio de la enfermedad. En el paciente con diabetes tipo 1 (DM1) este tiempo empieza desde el momento que la hiperglucemia da la cara dado su comienzo abrupto, pero en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) por lo general antes de su diagnóstico, dado su evolución lenta y progresiva. De ahí que  las recomendaciones en éstos es el cribado de fondo de ojo (FO) al diagnóstico con controles anuales o bianuales y que en el paciente con DM1, en cambio, su inicio se demore.

Los resultados del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) ya demostraron en el paciente con DM1 como un tratamiento intensivo con insulina (INS) generaba reducciones superiores al 76% en la incidencia de complicaciones microvasculares. Y es que hoy hablamos de la RTDM pero en el paciente joven y básicamente con DM1, un tema que aunque se piense que está muy estudiado no es así. 

En este estudio se estima la carga de RTDM entre los niños, adolescentes y jóvenes adultos en Estados Unidos (EEUU) en el momento de realizar el cribado retinográfico con el objetivo de identificar los factores asociados con la RTDMa partir de la combinación de datos de dos importante redes de hospitales pediátricos con programas consolidados e importantes de cribado de la RTDM .

La combinación de los datos de ambos consorcios hospitalarios permite extraer conclusiones del grupo más importante en este estrato de edad con diversos grupos raciales con DM1 y DM2 de EEUU. Esta investigación siguió los postulados de la Guía de Práctica Clínica (GPC) del  Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) para estudios transversales. El programa de cribado de RD del  Johns Hopkins University (JHU) Pediatric Diabetes Center se trató de un programa multidisplinar localizado en Baltimore (Maryland).  

Las visitas rutinarias del programa de cribado del JHU Pediatric Diabetes Center se realizaron entre el 3 de diciembre del 2018 y el 1 de noviembre del 2019 en un caso;  y entre 1 junio del 2016 y 31 de mayo 2019 en las 6 clínicas del Baylor College of Medicine (BCM)/Texas Children’s Hospital (TCH) Diabetes and Endocrine Care Center en el otro.

Se realizaron dos imágenes de color por ojo (una en mácula y la otra descentrada) utilizando una cámara retinográfica no midriática (TRC NW400; Topcon Corp en un caso y el AFC-230; NIDEK en el otro).
Se analizaron las imágenes del cribado de 1.610 individuos entre 5-21 años con DM1 y DM2 (308 del centro JHU y 1332 del BCM/TCH center), determinando las imágenes de RTDM y los factores asociados. 

Los 1.640 tenían una edad media de 15,7 (DE 3,6) años, el 52,9% eran del sexo femenino, 1216 (74,1%) tenían DM1 y 416 (25,4%) DM2. De éstos 30,9% eran hispanos, 23,4%  negros no hispanos o Africanos-americanos, 39,5% blancos no hispanos y un 6,3% otras razas. A su vez 558 (45,9%) de los pacientes con DM1  utilizaban bomba de INS mientras solo el 1,2% (5) de los DM2. La RTDM se encontró en 57 de los 1.640 (3,5%).

Los pacientes con RTDM frente a los sin RTDM tuvieron una duración de la DM más larga (como era de esperar) de 9,4 (DE 4,4) años frente a 6,6 (DE 4,4) años (p inferior a 0,001) y una HbA1c media más alta (idem) 10,3% (DE 2,4) frente a 9,2% (DE 2,1)%  (p inferior a 0,001). Hasta aquí nada nuevo.

Sin embargo, lo nuevo y que entronca con la importancia de la variabilidad glucémica en la génesis de la RD,  es que aquellos que utilizan la bomba de INS tuvieron menores tasas de RD una vez ajustada variables como edad, raza, aseguramiento, duración de la DM, y niveles de HbA1c, siendo la tasa de riesgo aleatorio, odds ratio (OR) de 0,43 (IC 95%  0,20-0,93; p  0,03).

En otro sentido, la probabilidad de presentar una RD fue 2,1% más alta en los negros comparada con los blancos, siendo el OR 2,12 (IC 95% 1,12-4,01; p 0,02); sin embargo, esta diferencia no fue significativa al ajustar por variables como la duración de la DM, aseguramiento,  la utilización de bomba de INS o el nivel medio de HBA1c.

Concluyen que aunque la duración de la DM y el  mal control glucémico, algo conocido, estarían asociadas con la RTDM, la utilización de la bomba de INS (en aquellos con DM1) lo estaría a su vez de manera independiente con un  menor riesgo de presentar RTDM; este hecho lo achacan a la reducción de la variabilidad glucémica y un  mayor tiempo en rango euglucémico (porcentaje de tiempo que la glucemia se encuentra entre 70-180 mg/dl).

Aunque en este estudio no se ha demostrado diferencias entre el tiempo desde el diagnóstico entre los DM1 y DM2 en la RTDM; en el SEARCH for Diabetes in Youth study, que comentamos hace algún tiempo, si que se demostró achacándolo en su caso al lapsus de tiempo en el diagnóstico de la DM2 frente al de  la DM1, algo que en este estudio comentado no se dio.

Con todo, lo sorprendente de este estudio fue mostrar como con HbA1c en rango de buen control la utilización de bomba de INS mostraría diferencias en las tasas de RTDM, no así sin embargo se demostró con la utilización de los sistemas de monitorización continua de la glucosa. A su vez se mostró como efecto colateral que aquellos con bombas de INS tuvieron menos ingresos por cetoacidosis.

Michael L Ferm, Daniel J DeSalvo, Laura M Prichett, James K Sickler, Risa M Wolf, Roomasa Channa.Clinical and Demographic Factors Associated With Diabetic Retinopathy Among Young Patients With Diabetes. JAMA Netw Open . 2021 Sep 1;4(9):e2126126. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.26126. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.26126

miércoles, 6 de octubre de 2021

¿Aprovechamos el diagnóstico de prediabetes para prevenir la diabetes?

¿Aprovechamos el diagnóstico de prediabetes para prevenir la diabetes?

Clasificación y comunicación de riesgos en la prediabetes según la glucemia y/o la hemoglobina glicada: estudio de cohorte PREDAPS

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

El término prediabetes (PRED) se refiere a situaciones en las que la glucemia o la hemoglobina glicada (HbA1c) son más altas de lo normal pero inferiores al punto de corte para el diagnóstico de diabetes (DM). Las personas con PRED presentan un mayor riesgo de desarrollar DM que las que no la padecen, pero algunas pueden revertir a normoglucemia. Identificar a los pacientes con PRED podría ser útil para disminuir el riesgo de DM o aumentar la probabilidad de volver a niveles normales de glucemia.

Existe controversia con respecto al límite inferior de la glucosa plasmática en ayunas (GPA) y la HbA1c para definir la PRED. Los criterios de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) para la PRED son: niveles de GPA de 100 mg/dL a 125 mg/dL y/o rango de HbA1c de 5,7% a 6,4%.
El Estudio de Atención Primaria sobre la Evolución de los Pacientes con Prediabetes  (Estudio PREDAPS -PREDiabetes en Atención Primaria de Salud-)  realizó un seguimiento de una cohorte de personas con PRED y otra sin trastornos del metabolismo de la glucosa. El estudio lo realizaron médicos de familia de toda España en el contexto de su práctica clínica diaria. En 2012, se inscribieron 1.184 personas con PRED; 831 completaron los cinco años de seguimiento, finalizado en el 2017. El seguimiento medio fue de 4,2 años.

Hoy comentamos un estudio realizado en la cohorte prospectiva de personas con PRED del estudio PREDAPS cuyo objetivo fue estimar valores que pronosticasen la evolución a DM o normoglucemia en estos pacientes.
Para este estudio, los participantes se dividieron en ocho categorías en función del diagnóstico inicial de PRED. Para cada categoría de PRED las principales medidas de resultado fueron: tasa de incidencia de DM ajustada por sexo y edad y tasa de incidencia de regresión a la normoglucemia ajustada por sexo y edad por cada 1000 personas-año, con intervalos de confianza (IC) del 95%. A partir de estas tasas de incidencia, se calculó la probabilidad de aparición de DM o de reversión a la normoglucemia durante el seguimiento. Asimismo, se calculó el número de participantes que desarrollaron DM, revirtieron a la normoglucemia y continuaron en los niveles de PRED.

Las tasas de incidencia global de DM y de reversión a la normoglucemia fueron de 42,8 por 1000 personas-año (IC 95%: 37,0-48,6) y 43,9 por 1000 personas-año (IC 95%: 38,1-49,8), respectivamente.
Llama la atención que la evolución de los participantes con PRED a lo largo de los cinco años de seguimiento fue bastante heterogénea, en función de los niveles basales de GPA y HbA1c.
La tasa de incidencia de DM más baja se observó en la categoría de PRED para la GPA de 100-109 mg/dL; y la más alta, en individuos con GPA de 110-125 mg/dL más HbA1c de 6,0-6,4%(6,2%, IC del 95%: 1,4-10,0). 

La probabilidad de reversión a la normoglucemia fue del 31,2% (IC 95%: 24,0-39,6) en aquellos con GPA aislada de 100-109 mg/dL y del 6,2% (IC 95%: 1,4-10,0) en aquellos con GPA de 110-125 mg/dL más HbA1c de 6,0-6,4%.  Como resultado, las probabilidades contra la aparición de la DM oscilaron entre 29:1 en individuos con GPA aislada de 100-109 mg/dL y 1:1 en individuos con GPA de 110-125 mg/dL más HbA1c de 6,0-6,4%.

De estos resultados podemos concluir que el pronóstico de los sujetos con PRED es muy heterogéneo, lo cual aporta bastante incertidumbre, pero no por ello podemos menospreciar nuestra labor con estos pacientes con PRED. Está demostrado que es muy importante realizar intervenciones preventivas en los pacientes con PRED que presenten altas probabilidades de evolucionar a una DM. 


Regidor E, Cea-Soriano L, Ruiz A, Goday A, Carabantes D, Díez-Espino J, Artola S, Franch-Nadal J; PREDAPS Study Group. Classifying and communicating risks in prediabetes according to fasting glucose and/or glycated hemoglobin: PREDAPS cohort study. Scand J Prim Health Care. 2021 Aug 4:1-9. doi: 10.1080/02813432.2021.1958497. Epub ahead of print. PMID: 34348071. 



martes, 5 de octubre de 2021

EASD virtual 2021: la Finerenona, una nueva herramienta en la protección renal del paciente con DM

#EASD virtual 2021: la Finerenona, una nueva herramienta en la protección renal del paciente con DM

Los  antagonistas no-esteroideo del receptor mineralcorticoide (ANEMC) como la espironolactona y la eplerenona están asentados en nuestro hábito prescriptor habida cuenta que sabemos de las propiedades de  estos fármacos. Sus acciones sobre la enfermedad renal crónica (ERC) y sobre la insuficiencia cardíaca (IC) al actuar sobre el hiperaldosteronismo primario y la hipertensión arterial (HTA) han tenido consecuencias beneficiosas en forma de la reducción de la mortalidad.

La acción de los ANEMC se encontraría en contrarrestar los efectos producidos por una sobreactivación de los receptores mineralcorticoides, que mediados por niveles elevados de aldosterona, son capaces de producir una inflamación y fibrosis a  nivel renal, cardíaco y vascular. Todo ello alienta la progresión de la ERC y la enfermedad cardiovascular (ECV). 

La acción de la finerenona, por tanto como comentó el Dr DeFronzo en esta mesa del  European Association for the Study of Diabetes (EASD), se fundamentaría en bloquear la transcripción de diversos genes proinflamatorios y profibróticos a estos niveles promoviendo acciones antiinflamatorias,  antifibróticas y homeostáticas.

La finerenona es un nuevo ANEMC del que se presentaron los últimos estudios en la última reunión de la EASD virtual, que contó con ponentes tan conocidos como el Dr Ralph DeFronzo (USA), George Bakris (USA), o el español Luis M Ruilope (ES) entre otros.
Se mencionaron los estudios ya concluidos en fase 2 el ARTS (Mineralocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study) (n 458), el ARTS-DN (ARTS- Diabetic Nephropathy) (n 823) y el ARTS-HF[1] (ARTS-Heart Failure) (n 1066)  en comparación con la espirolactona, en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y albuminuria y en el ultimo en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyeccion reducida (ICFER) y enfermedad renal crónica (ERC) con o sin DM2.

En esta reunión se desarrollaron los resultados de la fase III,  el estudio FIDELIO-DKD  (Efficacy and Safety of Finerenone in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus and Diabetic Kidney Disease) y el FIGARO-DKD (Efficacy and Safety of Finerenone in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus and the Clinical Diagnosis of Diabetic Kidney Disease), en un caso evaluando la ERC en el paciente con DM2 y en el otro la morbimortalidad cardiovascular (CV) en pacientes con ERC.

FIDELIO-DKD, presentado por el Dr George Bakris, es un estudio que evaluó  la efectividad de la finerenona sobre el rinón y el corazón en pacientes con ERC y DM2. El 45,9% de los pacientes eran de prevención secundaria habida cuenta que ya presentaban enfermedad CV  (ECV) al inicio del estudio.
En éste se mostró como la finerenona fue capaz de mejorar un objetivo renal combinado que incluía el tiempo hasta el fallo renal, el descenso sostenido del FGe ≥ 40% a las 4 semanas, o muerte renal;   y otro secundario CV, en el que se incluía muerte CV (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculocerebral no fatal (AVC) y hospitalización por IC (HIC).
Se trató de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) sobre pacientes con DM2  y ERC dentro de rangos de cociente albúmina creatinina de 30-5.000 mg/g y tasa de filtrado glomerular estimada (FGe) entre 25-75 ml/min/1,73 m2, en tratamiento con inhibidores del sistema renina angiotensina (IECA).

Los 5.674 pacientes introducidos fueron aleatorizados  a recibir finerenona o placebo. 
Durante un seguimiento de 2,6 años la finerenona redujo el riesgo del objetivo CV combinado en un 14% o un hazard ratio [HR] 0,86 (IC 95%  0,75-0,99, p = 0,034), sin diferencias según existiera ECV previa, así el HR fue de 0,85 (IC 95% 0,71-1,02) cuando existía la ECV  y de 0,86 (IC 95% 0,68-1,08) sin ella. En cada uno de los objetivos,  la MCV fue inferior HR 0,86 (IC 95% 0,68-1,08), el IAM también HR 0,80 (IC 95%: 0,58-1,09), y la HIC HR 0,86 (IC 95% 0,68-1,08), aunque no en el AVC, que repuntó  HR 1,03 (IC 95% 0,76-1,38).

En cuanto a los objetivos renales compuestos fue capaz de reducirlos hasta en 18 % frente a placebo, y lo  más importante que fue capaz de reducir la proteinuria independientemente del tratamiento concomitante, fuera con  análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1) o inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) (-36% y -25% respectivamente).

Los efectos adversos entre los grupos no fueron muy distintos; la hiperpotasemia, como cabría esperar fue algo más frecuente en el grupo de la finerenona.
Según este estudio, la finerenona en pacientes con DM2 y ERC con PA bien controlada y buen control metabólico y con dosis adecuadas de inhibidores del sistema angiotensina aldosterona sería capaz de reducir el objetivo combinado CV (14%) independientemente que fueran de prevención primaria o secundaria y un 18% la progresión de la ERC 

FIGARO-DKD, presentado por el Dr Luis M Ruilope (ES) en este caso con 7.437 pacientes aleatorizados a la finerenona 10 o 20 mg o placebo y unos criterios de inclusión parecidos al anterior evaluó el tiempo requerido hasta conseguir el objetivo CV compuesto del FIDELIO-DKD y el renal de ≥ 40% o del 57% de reducción de la FGe del inicio o muerte renal.

Según éste ≥ del 62% de los pacientes tuvieron una reducción de la albuminuria con un FGe mantenido (≥ 60 ml/min/1.73 m2), lo que nos informa de que la finerenona previene el daño renal. En cuanto a los beneficios CV el HR de objetivo primario se consiguió con un 0,87 (IC 95% 0,76-0,98), y dentro de éste la HIC con un 0,71 (IC 95% 0,56-0,90).

Concluyen que en pacientes con ERC en estadios 1-4 y albuminuria elevada con PA y HbA1c  bien controlados y  con un bloqueo del sistema renina angiotensina aldosterona  la finerenona redujo el riesgo de morbilidad CV un 13% y redujo, aunque no de manera significativa, la incidencia de la ERC y del ≥ 57% de reducción de la FGe de un objetivo compuesto renal.

De estos dos se ha realizado un análisis conjunto el FIDELITY  con 13.171 pacientes que muestran como  la finerenona es un tratamiento efectivo para la protección renal del los pacientes con ERC en grado moderado a grave y con DM2.

Rome Hall 11:15-12:45 Finerenone: a new approach to kidney protection in patients with type 2 diabetes.  Chairs:Anna Solini (IT)

Gerasimos Filippatos , Stefan D. Anker , Rajiv Agarwal , Bertram Pitt , Luis M. Ruilope , Peter Rossing , Peter Kolkhof , Patrick Schloemer , Ingo Tornus , Amer Joseph , and George L. Bakris on behalf of the FIDELIO-DKD Investigators. Finerenone and Cardiovascular Outcomes in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes . Circulation 2021: 143: 540-552 doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051898.

Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope L, Rossing P, Kolkhof P, Nowack C, Schloemer P, Joseph A et al. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2025845.


lunes, 4 de octubre de 2021

EASD virtual 2021: Resultados del EMPEROR PRESERVED

#EASD virtual 2021: Resultados del EMPEROR PRESERVED

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

 No nos ofrece muchas novedades el congreso EASD sobre el estudio EMPEROR-Preserved  (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction) (E Preserved), respecto a lo ya publicado en el ESC 2021,que ya hemos tratado esta presentación en post anteriores de este blog.

E PRESERVED estudió  la eficacia y seguridad de empagliflozina, un inhibidor del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2)  en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) y con fracción de  eyección preservada (ICFEP) con o sin diabetes tipo 2 (DM2).
El objetivo primario fue el compuesto muerte cardiovascular (MCV) y primer ingreso por insuficiencia cardiaca (HIC) donde se obtuvieron reducciones del 21% con empagliflozina.

El primer objetivo secundario fue la reducción del número total de HIC, se redujo un 27%, p=0,0009 y también se mejoró el siguiente objetivo secundario  la reducción del deterioro del filtrado glomerular (FGe), p inferior  0,0001.
El objetivo primario compuesto presentaba con empagliflozina 6,9 eventos cada 100 pacientes frente a 8,8 eventos con placebo.Desgranando los componentes del objetivo primario, la primera o la  HIC mostró con  empagliflozina  4,3 eventos cada 100 pacientes frente a 6,0 eventos con placebo y la MCV con empagliflozina 3,4 eventos cada 100 pacientes frente a 3,8 eventos con placebo.

En una comparativa entre diferentes estudios E PRESERVED presento con empagliflozina mayores reducciones del compuesto MCV+HIC, el 21%, comparado con una reducción del 13 % en  PARAGON-HF (Efficacy and Safety of LCZ696 Compared to Valsartan, on Morbidity and Mortality in Heart Failure Patients (NYHA Class II-IV) With Preserved Ejection Fraction), sacubitrilo-valsartan frente a valsartan, en TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist), espironolactona frente a placebo, ofreció reducciones del 11%, I-PRESERVE (Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Study) con irbesartan frente a placebo ofreció reducciones de 5%, PEP-CHF (perindopril in elderly people with chronic heart failure)  con perindoprilo frente a placebo presentó reducciones de 8 % y el CHARM-Preserved CHARM-Preserved (Candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction)  con candesartan frente a placebo alcanzó reducciones del 14 %.

Hasta ahora todo conocido.
Ahora viene lo nuevo. Recordamos que en este estudio se incluyeron pacientes con y sin DM2 y este es el matiz que ahora desgranamos: Es sabido que la DM2 pero no la prediabetes (PRED) aumenta el riesgo de un evento ya sea MCV u HIC.

En EMPEROR REDUCED  (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction)  (E Reduced) el objetivo primario (MCV + HIC) se redujo de forma muy similar tanto en pacientes con DM2, hazard ratio (HR) de  0,79 (IC 95% 0,69 a 0,90; p inferior a 0,001) como en pacientes sin DM2, HR de  0,78 (IC 95% 0,64 a 0,95; p inferior a 0,001).Es decir, se reduce el tiempo hasta la primera HIC o MCV de forma similar en pacientes con DM2 en un 21 % y 22% en pacientes sin DM2.

Respecto a la reducción del número total de HIC también el comportamiento resulto muy parecido en pacientes con DM2, HR de  0,73 (IC 95% 0,57 a 0,94; p inferior a 0,001) como en pacientes sin DM2, HR de  0,74 (IC 95% 0,56 a 0,97; p inferior a 0,001).Esto es, también reduce el número total de HIC (primera y recurrentes) de forma similar en pacientes con y sin DM2 (27 vs 26%).
Curiosamente el control glucémico basal medido con la hemoglobina glicada (HbA1c) no influyo en el comportamiento de la empagliflozina respecto al pronóstico de MCV o HIC.

Empagliflozina enlentece la tasa de disminución de FGe en pacientes con y sin DM2 pero en mayor magnitud en los pacientes con DM2,  retrasa la necesidad de la iniciación sostenida de insulina (INS)  en pacientes con DM2 o PRED y  reduce la HbA1c en pacientes con DM2, pero no en pacientes sin DM2.

 En EMPEROR Pooled (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure pooled) se realizó un pooled analysis (análisis conjunto) del  E REDUCED+E PRESERVED. Con intención de hacer este análisis conjunto se aglutinaron los pacientes del E Reduced y del E Preserved pues ambos estudios tuvieron el mismo diseño, objetivos y protocolos muy parecidos.

Los resultados de E Preserved y E Reduced sobre la HIC fueron concordantes, hay una reducción significativa de HIC totales, pero en el E Preserved parece que estos beneficios se ven atenuados con fracciones de eyección altas. En otros estudios como el PARAGON-HF se indica un efecto parecido, no obstante, los HR para cada uno de los objetivos (MCV, HIC, tiempo para la primera HIC y HIC recurrentes) son mucho más favorables para EMPEROR Pooled.

En el EMPEROR Pooled, el objetivo primario fue estudiar resultados renales adversos mayores (reducción sostenida del FGe  > 40% o reducción de 10-15 ml/m2/1,732 del filtrado glomerular o diálisis). Es interesante resaltar que los resultados renales fueron muy dispares, el E Reduced presentó HR de 0,51 (IC 95% 0,33 a 0,79 mientras en E Preserved HR de  0,95 (IC 95% 0,73 a 1,24. p de interacción 0,016. Es decir, en E Reduced se reduce ese compuesto renal en un 50%, mientras que en el E Preserved no se reduce (solo un 5%). La explicación a estos hallazgos tan dispares parece también ser la fracción de eyección basal.

Stefan D Anker, Javed Butler, Gerasimos Filippatos, João P Ferreira, Edimar Bocchi, Michael Böhm, et al, EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med . 2021 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Online ahead of print.  DOI: 10.1056/NEJMoa2107038.


domingo, 3 de octubre de 2021

EASD 2021 virtual: Principales resultados del Estudio GRADE

#EASD 2021 virtual: Principales resultados del Estudio GRADE 

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

En el ADA virtual 2021 la presentación del estudio por David M. Nathan nos dejó un regusto amargo con cierta desilusión como ya hemos comentado previamente en el blog. Los resultados macrovasculares se quedaron en el tintero aportando unos resultados parciales poco “justificados”, en mi opinión.

El mercado de los fármacos hipoglucemiantes nunca ha evolucionado tan rápida y profundamente como en los últimos años. En los últimos 15 años han aparecido con fuerza 9 magníficos “actores”. La falta de estudios comparativos head-to-head entre fármacos para asociar a la metformina (MET) y la falta de medicina personalizada justifican el diseño del estudio pragmático GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A comparative Effectiveness Study). 

Analizaron 5.047 sujetos tratados sólo con MET. Los grupos terapéuticos son: sulfonilureas (SU/glimepirida), inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (IDPP-4/sitagliptina), agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP1/liraglutida ) e insulina basal glargina (INSG) y se asignaron al azar en combinación con la MET (mínimo-máximo 1.000-2.000 mg/día). 
El repaso de los resultados metabólicos, las complicaciones microvasculares no aportan novedades sobre lo presentado en el ADA virtual 2021 (blog 4 de julio de 2021) pero han presentado el análisis final de los efectos en la enfermedad cardiovascular (ECV) (faltaban por analizar un 10% de eventos). 

Los resultados del estudio: 

1. La INSG fue la más efectiva en mantener el control glucémico inferior o igual a 7,5% seguido de Liraglutida. 
La reducción de la hemoglobina glicada (HbA1c) es más temprana y marcada con SU y Sitagliptina en el primer año. Mientras que al final del estudio peor control con SU y Sitagliptina ( p inferior 0,001).

2. La incidencia acumulada de los objetivos microvasculares fue: un incremento moderado de la albuminuria 12%, severa albuminuria  5%, la polineuropatía distal 72% y una tasa de Filtración Glomerular estimada (FGe) inferior a 60 ml/min/1.73m2 sin diferencias significativas entre los grupos. 

3. La población de base presenta: cardiopatía isquémica o accidente cerebrovascular (ACV) un 6,5%, hipertensión(HTA) 66,6%, medicación para la presión arterial (PA) 69%, la lipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-col) superior a 100 mg/dl 33,7% , medicación para la dislipemia 65,7% y un 13,8% de fumadores. Sin diferencias significativas entre los grupos en el desarrollo de HTA o dislipemia. 

4. Los objetivos cardiovasculares (CV): MACE (Major Adverse Cardiovascular Event): infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebrovascular (ACV) no fatal o Muerte de causa CardioVascular (MCV); objetivos no MACE  hospitalización por IC (HIC), angina inestable que requiere hospitalización o revascularización y MCV y mortalidad total (MCC). Presentan un porcentaje bajo y similar en el desarrollo de ECV (un seguimiento cercano a los 5 años). En cualquier ECV; Liraglutida redujo los eventos de manera significativamente frente a Sitagliptina (reducción 32% , p=0,036 ) y SU ( 29% , p=0,048). 

 5. Los MACE (p= 0,534), la MCV ( p= 0,136), la MCC (p=0,225) o la HIC (p= 0,075), No fueron significativos entre los grupos. Parece no  probarse la reducción de riesgo CV de Liralgutida como si se demuestra en estudios previos aunque en cada uno de ellos, el aGLP1 fue mejor que los otros. 

6. No hay diferencias significativas en los efectos adversos graves. La hipoglucemia severa fue más común con SU (2 a 3 veces más que Liraglutida y Sitagliptina) aunque con pocos casos y sin diferencias significativas entre los grupos. 

7. La pérdida de peso fue mayor con Liraglutida (4 Kg) y Sitagliptina. Los efectos adversos gastrointestinales con Liraglutida ya conocidos.

8. La calidad de vida fue significativamente diferente entre los grupos al primer año pero sin diferencias al final del estudio. Liraglutida obtenía mejores scores al primer año. 

David Matthews repite la felicitación al grupo que ya destacó en el ADA virtual 2021. Persiste la crítica por la falta de los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) aunque parece analizarse un subgrupo post estudio. 

Esperemos que nuevos estudios con diseños parecidos aporten luz a nuestra práctica clínica. Necesitamos estamos…

https://virtualcongress.easd.org/program/easd/easd2021/en-GB

Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Staten M, Wexler D, Lachin JM; GRADE Study Research Group. Rationale and design of the glycemia reduction approaches in diabetes: a comparative effectiveness study (GRADE). Diabetes Care. 2013 Aug;36(8):2254-61. doi: 10.2337/dc13-0356. Epub 2013 May 20. PMID: 23690531; PMCID: PMC3714493.

sábado, 2 de octubre de 2021

EASD virtual 2021: Resultados de los ensayos clínicos SURPASS con Tirzepatida

#EASD virtual 2021: Resultados de los ensayos clínicos SURPASS con Tirzepatida

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Ya hemos hablado en ocasiones anteriores en este blog de la Tirzepatida (TZP) que es un agonista dual glucose-dependent insulino tropicpeptido  (GIP) y análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) de administración semanal, que presenta prometedores resultados en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

Hoy actualizamos las últimas novedades sobre esta molécula comentadas en varias comunicaciones realizadas en el congreso virtual EASD 2021. Las presentaciones han desgranado resultados del programa de ensayos clínicos SURPASS realizado con tirzepatida, las más llamativas han sido los SURPASS-3 CGM, SURPASS-3 MRI y SURPASS.4, aunque vamos a hacer un somero repaso de todos los mencionados durante el congreso. 

El programa de ensayos clínicos SURPASS ha demostrado mejoras clínicamente significativas en la hemoglobina glicada (HbA1c) y el peso corporal con el tratamiento TZP 5 mg, 10 mg y 15 mg en adultos con DM2 frente a diferentes fármacos comúnmente usados en el tratamiento de la DM2.

Los efectos secundarios detectados son similares a los de aGLP-1: vómitos, diarrea y nauseas. No hay mayor riesgo de hipoglucemias, estas se observan más en los tratamientos con INS basal o sulfonilureas (SU). 

SURPASS-1: Demostró que TZP 5 mg, y/o 10 mg, y/o 15 mg una vez a la semana son superiores al placebo en el cambio de HbA1c y peso corporal.

SURPASS 2: Demostró que TZP 10 mg y/o 15 mg una vez a la semana vs semaglutida 1 mg una vez a la semana es superior en la reducción de HbA1c y peso corporal a las 40 semanas. Con TZP reducción HbA1c 5.82%  vs semaglutida 6.42%. El 51% de los sujetos con TZP 15 mg alcanzaron la normoglucemia.

SURPASS Clamp study: Estudió con la técnica clamp el mecanismo de acción de la TZP: los efectos sobre la función endocrina y la resistencia a la insulina (INS) en pacientes con DM2. El objetico fue medir a las 28 semanas TZP vs semaglutida y placebo. LaTZP conduce a mejoras clínicamente relevantes en la secreción de  INS, la función postprandial de la célula alfa, y la sensibilidad a INS. Estos efectos pueden explicar porque se alcanza normoglucemia con TZP en SURPASS 2. 

SURPASS-3 CGM (Continuous Glucose Monitoring): El objetivo fue comparar TZP vs INS degludec a las 52 semanas en el control glucémico medido según el porcentaje de tiempo que los valores de monitorización continua de glucosa (MCG)  están dentro del rango optimo: 71-140 mg / dL. Los resultados indican mejoras significativas con TZP en el porcentaje de tiempo dentro del rango objetivo ajustado de 71-140 mg/dL y del rango objetivo de 71-180 mg/dL en comparación con la INS degludec. Es llamativo que con TZP  permanecen menos tiempo en rango hipoglucémico.

SURPASS-3 MRI: El objetivo primario fue comparar el efecto de TZP frente a la INS degludec en el contenido de grasa hepática y tejido adiposo abdominal a las 52 semanas. El contenido en grasa del hígado, liver fat content (LFC) se midió con RNM-PDFF (resonancia nuclear magnética – proton density fat fraction). Los objetivos secundarios fueron evaluar la grasa hepática, la grasa abdominal y los biomarcadores séricos. El tratamiento con TZP es eficaz en la reducción del contenido de grasa hepática y los volúmenes de tejido adiposo abdominal visceral y subcutáneo. Induce cambios en la LFC en los brazos de TZP (-8,09%) vs INS degludec (-3,385) que también se ve reflejado en la RNM: de una proporción de grasa del 27,3% pasa a 2,6%.  Además se detectan reducciones significativas de alanina amino trasnferasa (ALT) y aspartatotaminotransferasa (AST). Es interesante resaltar que existe una correlación entre el cambio en la concentración de grasa y el cambio en la HbA1c.

SURPASS 4: Eficacia y seguridad de TZP una vez a la semana vs INS glargina en pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular. Es el estudio más largo del programa SURPASS, más de 2 años. Más del 85% de los pacientes tenía historia de evento cardiovascular (ECV) y usaban desde monoterapia hasta triple terapia. La reducción en HbA1c y de peso fue mucho mayor con TZP en comparación con INS glargina. Con TZP el 91% de los pacientes alcanzó una HbA1c menor de 7% y el 43%, HbA1c menor del 5.7%. Con TZP se alcanzan reducciones de peso de 11.7 kg mientras tanto con INS glargina aumenta el peso en 2 kg. 

SURPASS 5: estudia la eficacia y seguridad de TZP cuando se añade a la INS glargina. Demostró que TZPcuando se añade a INS glargina es superior a placebo en el cambio de HbA1c, reduce el peso corporal, sin detectarse diferencias significativas en la aparición de hipoglucemias.

SURPASS-5 de patient related outcomes:  : Evaluó el efecto de TZP frente a placebo como complemento a la INS glargina en los resultados comunicados por los pacientes mediante cuestionarios que miden el estado de salud y la calidad de vida, las autopercepciones afectadas por el peso corporal, la satisfacción con el tratamiento y la capacidad para realizar actividades de la vida diaria. Se evaluaron con el cuestionario EQ-5D-5L (European Quality of Life-5 Dimensions -3 Life), el cuestionario de impacto del peso en la autopercepción (IW-SP), el cuestionario de Satisfacción con el Tratamiento de la Diabetes (DTSQ) y cambio (DTSQc) y el cuestionario de capacidad para realizar actividades físicas de la vida diaria (APPADL). Las puntuaciones más altas se mostraron con TZP lo cual indica mejores resultados para todas las medidas, excepto para las puntuaciones del DTSQ Hiperglucemia e Hipoglucemia, donde las puntuaciones más bajas indican mejores resultados.

Con este fármaco existen más programas en desarrollo: SURMOUNT (Study of Tirzepatide in Participants With Obesity or Overweight)   orientado a demostrar la eficacia en obesidad y otro enfocado en esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

Tadej Battelino, Richard Bergenstal, Angel Rodríguez, Laura Fernández Landó, Ross Bray, ZhentaoTong, Katelyn Brown. Effect of Tirzepatide Versus Insulin Degludec on Glycemic Control Captured With Continuous Glucose Monitoring in Patients With Type 2 Diabetes (SURPASS-3 CGM).

Amalia Gastaldelli, Kenneth Cusi, Laura Fernández Landó, Ross Bray, BramBrouwers, Ángel Rodríguez. Effect of TirzepatideVersus Insulin Degludec on Liver Fat Content and Abdominal Adipose Tissue in Patients With Type 2 Diabetes (SURPASS-3 MRI).

Stefano Del Prato. SURPASS-4, Efficacy and Safety of Tirzepatide Once Weekly Versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes and Increased Cardiovascular Risk.


 

viernes, 1 de octubre de 2021

EASD 2021 virtual: Resultados de TriMASTER: un ensayo cruzado de la terapia de segunda / tercera línea en la diabetes tipo 2

#EASD 2021 virtual: Resultados de TriMASTER: un ensayo cruzado de la terapia de segunda / tercera línea en la diabetes tipo 2

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

En un mundo incierto y cambiante los antiguos paradigmas del tratamiento de la Diabetes (DM) se han visto modificados por los nuevos retos actuales. La medicina de precisión corresponde a la adaptación del tratamiento de la DM a las características individuales del paciente. ¿Podemos adaptar el tratamiento de segunda y tercera línea después de la metformina (MET) utilizando características clínicas comunes?

En nuestra práctica clínica diaria la elección terapéutica se adapta a evitar efectos adversos (EA), beneficios no glucémicos y no se altera por la probabilidad de reducir la glucemia en nuestros pacientes. Ante las evidencias de los ensayos clínicos (ECA) asociados a la respuesta glucémica diferencial de los Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (IDPP4), inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2
(iSGLT2) y tiazolidinedionas (GTZ) se analizan y estratifican las características identificativas (sexo, obesidad y función renal) y su respuesta en mayor o menor grado (con respecto a cambio glucémico) entre ellos .

Andrew Hattersley (Universidad de Exeter, Reino Unido) presenta el estudio TriMaster que tiene como objetivo probar una posible terapia glucémica estratificada. Ensayo cruzado, a doble ciego  que se realiza en Inglaterra, Escocia y Gales. Participaron 520 personas con Diabetes tipo 2 (DM2), con una hemoglobina glicada (HbA1C) entre 7,5% y 12,2%, tratados con MET sola (48%), o combinada (52%) a una sulfonilurea (SU) aleatorizados a recibir 16 semanas cada una de las tres opciones terapéuticas.

Objetivos primarios:
1. Los pacientes con un índice de masa corporal (IMC) superior a 30 kg/m2 , en comparación con los no obesos ¿consiguen una HbA1c más baja con Pioglitazona en lugar de la Sitagliptina?

2. Los pacientes con una tasa de filtración glomerular (FGe) 60-90 mL/min/1,73m2 ¿consiguen una HbA1c mas baja, en comparación a los pacientes con un FGe superior a 90 mL/min, cuando se asigna a Sitaglitina en lugar de la Canagliflozina?

Objetivos secundarios: determinar las preferencias de los pacientes, prevalencia de efectos adversos (aumento de peso, hipoglucemia, edema, infección del tracto genital y suspensión de terapia) y tolerancia. 

Las características de la población de estudio: 73% hombres, edad media de 61,9 años de edad, una HbA1c promedio de 8,5%, un IMC 31,7 Kg/m2 y una FGe 87,9 mL/min. Escoger el tratamiento acorde los estratos supondría una reducción de HbA1c aproximadamente de 3 mmol/mol .

Los participantes con un IMC inferior a 30 Kg/m2 tuvieron una HbA1c menor con Sitagliptina mientras que los participantes con un IMC mayor a 30 Kg/m2 corresponde a la Pioglitazona. Estos hallazgos equivalen a una diferencia promedio significativa de 2,86 mol/mol  (IC 95%; 0,99-4,86)  entre estratos. Sin diferencias significativas en la tolerancia de los fármacos ni en hipoglucemias. Una diferencia de peso 0,93 Kg (IC 95%; 0,37-1,48 Kg) por estrato.

Los participantes con FGe 60-90 mL/min tienen una HbA1c promedio más baja con Sitagliptina mientras que los participantes con FGe superior a 90 mL/min corresponde a la Canagliflozina. Una diferencia global entre estratos 2,83 mmol/mol  (IC 95%; 1,09-4,55). Sin diferencias en el peso ni en hipoglucemias. Una pequeña diferencia en la tolerancia con Canagliflocina.

En las preferencias del paciente la Pioglitazona un 25,8% (mayor ganancia de peso y el menos tolerado), la Sitagliptina un 34,8% (menos EA) y la Canagliflozina un 38,7% (la menor ganancia de peso, mayor EA). Los participantes prefirieron el fármaco con los mejores resultados glucémicos y la menor cantidad de EA para ellos, sin "una clara influencia del peso" en la elección del tratamiento.

Este es el primer ECA que prueba directamente un enfoque estratificado en la DM2. La Medicina de precisión proporciona la terapia adecuada, para el paciente adecuado en el momento adecuado. Hemos vivido tantas revoluciones que la medicina asoma a un futuro asombroso… 

https://virtualcongress.easd.org/program/easd/easd2021/en-GB


Angwin C, Jenkinson C, Jones A, Jennison C, Henley W, Farmer A, et al. MASTERMIND consortium. TriMaster: randomized double-blind crossover study of a DPP4 inhibitor, SGLT2 inhibitor and thiazolidinedione as second-line orthird-line therapy in patients with type 2 diabetes who have suboptimalglycaemic control on metformin treatment with or without a sulfonylurea-a MASTERMIND study protocol. BMJ Open. 2020 Dec 21;10(12):e042784. doi: 10.1136/bmjopen-2020-042784. PMID: 33371044; PMCID: PMC7754630.


EASD 2021 virtual. - EMPA vs DAPA en pacientes con una cuádruple terapia oral.

#EASD 2021 virtual. - EMPA vs DAPA en pacientes con una cuádruple terapia oral.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

La comparación face to face (cara a cara) entre dos fármacos siempre suscita interés entre los sanitarios. Este interés es incluso mayor cuando esas dos moléculas corresponden a un mismo grupo farmacológico. Y si ese grupo farmacológico es unos de los que más está dando que hablar en los últimos años, la expectación es unánime. 

Y es que el Congreso de #EASD 2021, que está celebran de forma virtual, nos está dejando interesantes resultados. Así, el día 28 de septiembre, en la sesión “OP 09 SGLT2 inhibitor trials” pudimos disfrutar de una “velada de combate” entre dos Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2). Formaba parte de una ecléctica sesión sobre iSGLT2 moderada por el profesor sueco Jan Eriksson de la que ya hemos comentado previamente en el blog alguna otra ponencia.  Esta vez, la sesión enfrentaba a empagliflozina (EMPA) con dapagliflozina (DAPA) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y mal control tras una triple terapia con antidiabéticos orales. -Para alcanzar un mejor entendimiento de los resultados obtenidos, este redactor ha decidido complementar la ponencia con el estudio original publicado en abril de 2019.-

La sesión, impartida por la Dra. Eu JeongKu del Hospital Universitario de Chungbuk (República de Corea), mostraba los resultados del estudio “Empagliflozin versus dapagliflozin for type 2 diabetes in combination with metformin, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and sulfonylurea: 3-year prospective study”.  Se trata de un estudio prospectivo observacional sobre 430 pacientes con DM2 y mal control glucémico tras haber sido tratados con metformina (MET) (2000mg diarios o la máxima dosis tolerada), glimepirida (más de 6mg diarios) y un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-4 (iDPP4) (a dosis plenas). Las dosis empleadas de iSGLT2 fueron EMPA 25mg diarios y DAPA 10mg diarios.

El seguimiento del estudio fue de 3 años, habiendo obtenido ya previamente los datos del seguimiento a 6 meses y a 12 meses. Estos dos primeros resultados ofrecían una ligera ventaja no significativa de EMPA 25 mg frente a DAPA 10 mg en cuanto a control de la HbA1c y el peso. Tras los 36 meses de seguimiento, EMPA 25 mg obtuvo una mejoría en cuanto a la disminución de la HbA1c frente a DAPA 10mg  (-1,6 ± 1,4% frente a -1,2 ± 1,3%) (p  inferior a 0,001). El distanciamiento entre ambos grupos ocurrió tras un año y medio de seguimiento y se mantuvo en el tiempo al menos hasta el tercer año. 

La mejoría encontrada en el peso de los pacientes también fue mayor para el grupo con EMPA, disminuyendo de media -3± 7,5 Kg frente a -1,5± 2,7 Kg de DAPA (p inferior a  0.001). Igualmente, el grupo de EMPA obtuvo una mejora de LAS  lipoproteínas de baja densidad-colesterol (LDL-col) bajándolas hasta 9 mg/dl frente a DAPA que de media aumentó 3 mg/dl (p= 0,003). No se obtuvieron diferencias significativas en cuanto a la función renal.

Durante los 3 años de seguimiento de los pacientes, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de eventos cardiovasculares (EvCV)

En cuanto a los inconvenientes derivados del uso de iSGLT2, no existieron diferencias significativas salvo en los síntomas de depleción de volumen (más frecuentes en DAPA) y en la incidencia de bacteriuria asintomática (más frecuente en EMPA).

La Dra. Ku concluía su ponencia insistiendo que los iSGLT2 son una buena opción para intensificar de forma oral tras una triple terapia en pacientes con DM2 obteniendo claros beneficios en cuanto a HbA1c y peso. Y terminó con el titular que todos esperábamos tras ver los resultados: “En líneas generales EMPA funcionó mejor que DAPA para el control de estos pacientes”

La primera (y casi única) pregunta del moderador parecía obligada. ¿Por qué habían empleado EMPA a dosis de 25mg en vez de 10 mg diarios? La doctora respondió que habían decidido emplear el iSGLT2 a la máxima dosis posible dado que estos pacientes partían de un mal control glucémico tras una triple terapia oral y no deseaban fármacos inyectables. El moderador pareció conforme con la explicación.

Un estudio sin duda muy interesante que viene a comparar dos “grandes” de la DM2 de forma directa. Aunque siguiendo con los términos pugilísticos, la EMPA ha ganado el combate por K.O. técnico, no podemos olvidar que se trata de un estudio observacional, no aleatorizado y con escasos pacientes. Ojalá podamos ver en un futuro este mismo “combate” en un “ring” perfecto, en un ensayo clínico aleatorizado (ECA). Ojalá…

Eu Jeong Ku. Empagliflozin versus dapagliflozin for type 2 diabetes in combination with metformin, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and sulfonylurea: 3-year prospective study. 57th EASD Congress 2021. 29 septiembre 2021.

Ku EJ, Lee DH, Jeon HJ, Oh TK. Empagliflozin versus dapagliflozin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin, glimepiride and dipeptidyl peptide 4 inhibitors: A 52-week prospective observational study. Diabetes Res ClinPract. 2019 May;151:65-73. DOI: 10.1016/j.diabres.2019.04.008.