miércoles, 20 de octubre de 2021

Resultados cardiovasculares con los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2, frente a otros hipoglucemiantes: CVD-real

Resultados cardiovasculares con los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2, frente a  otros  hipoglucemiantes: CVD-real

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Los clínicos debemos ser cautelosos acerca de generalizar los resultados de los ensayos clínicos (ECA) en nuestra práctica clínica. Los datos del mundo real (RWD), son datos observacionales obtenidos fuera del contexto de ECA generados durante la práctica clínica habitual y la evidencia del mundo real (Real World Evidence -RWE-) desempeñan un papel cada vez más importante en las decisiones de la atención médica.

Analizamos un estudio que realizó un análisis de datos CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium–Glucose Cotransporter-2 Inhibitors), para determinar la asociación entre el inicio de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los resultados cardiovasculares (CV), incluidos análisis de subgrupos para examinar cualquier heterogeneidad en los efectos de tratamiento. Se analizaron los registros de salud en 13 países (incluido España y los 3 continentes) para identificar a los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) que inician el tratamiento con iSGLT2 u otros hipoglucemiantes. 

Los resultados fueron los ratios de riesgo (HR) para la hospitalización de insuficiencia cardíaca (HIC), muerte por todas las causas (MCC), el compuesto de HIC o la MCC, el infarto de miocardio no fatal (IAM) o accidente cerebrovascular no fatal (AVC).

Se identificó un total de 9.631.497 pacientes que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 u otros antidiabéticos durante el período de estudio (2012-2017). Los pacientes que iniciaron iSGLT2 eran más jóvenes, con un mayor uso de estatinas, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y diuréticos. La proporción de inicio de iSGLT2 aumentó del 3% en 2013 a aproximadamente el 15% en 2017. Aunque esta proporción sigue siendo baja a pesar de la evidencia de los beneficios de iSGLT-2. Destacan las grandes variaciones globales en la prescripción de los iSGLT2 en los tres continentes. 

Las puntuaciones de “propensy score” fueron con una coincidencia 1:1. Tras el emparejamiento hubo 440.599 nuevos usuarios de iSGLT2 ( dapagliflozina 60%, canagliflozina 20% y empagliflozina 14%) y de otro antidiabéticos (Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 –iDPP4- contribuyó al 25%,   insulina –INS- el 18%, sulfonilureas –SU- el18%, metformina –MET- el 13% y glitazonas –GTZ-  el 11%; otras clases contribuyeron menos del 10%). La edad media fue de 58 años, el 44% eran mujeres y el 31% tenía una enfermedad cardiovascular  (ECV) establecida. El 65% de los pacientes recibieron estatinas, el 69% antihipertensivos y el 76% MET. El tiempo de seguimiento promedio fue de 396 días para la iniciación iSGLT2  y 406 días para la iniciación de otros antidiabéticos. 

Durante el seguimiento hubo 9.121 eventos de HIC. El inicio de iSGLT2 se asoció con un menor riesgo de HIC , un HR 0,66 (IC 95%; 0,58-0,75; p inferior a 0,001). Además 10.252 eventos de MCC, con un HR 0,52 (IC 95%; 0,45 a 0,60; p inferior a 0,001). Para el resultado compuesto de HIC o MCC hubo 17.207 eventos, con un HR 0,60 (IC 95%; 0,53-0,68; p inferior a 0,001). En todos ellos hubo heterogeneidad y hubo asociaciones consistentes en los 13 países.
Para el IAM , hubo 4.880 eventos , un HR 0,85 (IC 95% ; 0,78-0,92; p inferior a 0,001) .
Para el ACV, hubo 9.111 eventos, un HR 0,78 (IC 95%; 0,72 a 0,85; p inferior a 0,001).
No hubo evidencia de heterogeneidad de tratamiento entre países para los resultados de IAM o ACV (p para la interacción superior a 0,07). Independientemente de las características del paciente, incluida la ECV establecida, o región geográfica.

Los puntos fuertes del estudio: es el estudio de efectividad comparativa más grande de fármacos hipoglucemiantes hasta la fecha con más de 880.000 pacientes con propensión emparejada de una población combinada de 13 países con diferentes sistemas de salud. A pesar de representar una población de menor riesgo CV (un 30% con ECV ), se analizaron una gran cantidad de eventos (no sería factible en un ECA) en vista del tamaño de la cohorte del estudio, lo que permitió un poder estadístico adecuado para múltiples análisis de subgrupos. Sin heterogeneidad geográfica en los resultados de los 13 países.

Las limitaciones: a pesar de utilizar técnicas estadísticas sólidas, no se puede excluir la posibilidad de confusión residual no medida (control de factores de riesgo o datos completos de comorbilidad al inicio del estudio, etc.).Los países incluidos en este estudio eran todos de ingresos altos y  por lo tanto, estos hallazgos pueden no ser aplicables a todas las poblaciones de pacientes. En nuestro análisis no se evaluó la seguridad de los fármacos. El seguimiento general fue relativamente corto (poco más de 12 meses) dada la introducción relativamente reciente de iSGLT2. 

Los resultados de este gran estudio de efectividad comparativa con una población más amplia y diversa a nivel mundial complementan y respaldan aún más los beneficios del iSGLT2 para mejorar los resultados CV en una amplia población de pacientes. 

Este estudio fue financiado por AstraZeneca.

Khunti K, Kosiborod M, Kim DJ, Kohsaka S, Lam CSP, Goh SY, Chiang CE, Shaw JE, Cavender MA, Tangri N, Franch-Nadal J, Holl RW, Jørgensen ME, Norhammar A, Eriksson JG, Zaccardi F, Karasik A, Magliano DJ, Thuresson M, Chen H, Wittbrodt E, Bodegård J, Surmont F, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group. Cardiovascular outcomes with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors vs other glucose-lowering drugs in 13 countries across three continents: analysis of CVD-REAL data. Cardiovasc Diabetol. 2021 Jul 31;20(1):159. doi: 10.1186/s12933-021-01345-z. PMID: 34332558; PMCID: PMC8325810.


2 comentarios:

manel dijo...

No quiero ser agorero pero no hay ninguna intervención que reduzca la mortalidad por cualquier causa en un 50% en solo un año. Además en la mayor parte de estudios CVOT (excepto en el empareg) no hubo reducción de la mortalidad .....
Para mi la lectura es que se les prescribió a pacientes más robustos, con una mayor esperanza de vida ya que no se puede controlar por indicación. Por mucho propensity que se utilice nunca sabrás que es lo que hace que un médico de un fármaco u otro y en este caso un fármaco que puede dar hipotensión,deplección hídrica, poliuria, probablemente se prescriba a pacientes más robustos que a los que se les prescribe un IDPP4, por ejemplo...

En fin, que me creo a pies juntillas la reducción de hospitalización por IC pero tengo mis dudas sobre la mortalidad. La RWE nunca podrá sustituir a los ensayos clínicos.
un saludo.

Mateu Seguí Díaz dijo...

Interesante apreciación Manel.
Realmente en los estudios en la práctica habitual siempre nos queda la duda de si los resultados se deben al fármaco en si o a la población que para la indicación de dichos fármacos selecciona. De ahí que el emparejamiento a partir de ciertas características de la población tienda a minimizar estos riesgos. Ciertamente, y tu eres un experto en esto, el “Propensity scores –PS- no puede llegar a identificar y seleccionar el 100% de las características que permitan que dos personas sean idénticas, pero a nivel estadístico hace mucho.
Por otro lado, los resultados entre los ECA y la práctica habitual no tiene por que ser coincidentes, pues la población no es la misma y el entorno (cumplimiento terapéutico) tampoco, ya vimos, y nos recuerdas como el Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME) demostró los efectos beneficiosos de la empagliflozina que redujo en un 38% la MCV y un 32% la muerte por cualquier causa (MCC) en pacientes con DM2 y alto RCV. El CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS), y el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58) ambos poblaciones distintas no lo ratificaron y a cierta distancia el eValuation of ERTugliflozin EffIcacy and Safety CardioVascular Outcomes Trial (VERTIS CV) menos.
Sin embargo, la realidad es tozuda y la estadística también, tanto el CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors), original, el del 2017, que ya mostró una MCC en cada país (1.334 fallecimientos) de HR 0,49 (IC 95% 0,41–0,57; p inferior a 0,001) fue coincidente con el CVD-REAL-2 (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors) un HR de 0,49 (IC95% 0,41–0,57; p inferior a 0,001), aún no siendo la empagliflocina el iSGLT2 el fármaco más prescrito.
Y es que tanto, los fármacos utilizados como el entorno (menor cumplimiento) deberían ir en contra de presentar unos resultados mejores que los ECA. ¿Qué ocurre?
Será que aún no creyendo en las meigas “ Haberlas haylas”
Gracias por tu comentario

Mateu Seguí Díaz
Editor del blog de la redGDPS