Riesgo cardiovascular en DM2 vs DM1: evidencias de una cohorte nacional sueca

Comentario del Dr. Joan Barrot de la Puente (@JoanBarrot)

La diabetes constituye un problema global creciente, con una prevalencia del 10,5% en 2021 y una proyección del 12,2% para 2045. Tanto la DM1 como la DM2 incrementan de forma significativa el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y de mortalidad prematura. La DM2, mayoritaria, se asocia a infarto, ictus e insuficiencia cardiaca, aunque en Suecia se ha observado una mejoría sostenida en incidencia y supervivencia cardiovascular. Entre los principales determinantes del riesgo destacan la dislipidemia, la hipertensión, el tabaquismo, el control glucémico, la función renal y la duración de la enfermedad.

Son escasos los estudios comparativos entre DM1 y DM2 (p. ej., Ducluzeau PH et al.). Datos europeos previos apuntan a un mayor riesgo relativo en DM1 en edades avanzadas, aunque sin información clínica suficiente para su interpretación. Este estudio analizó el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en adultos con DM1 y DM2 en Suecia, evaluando además la contribución de los principales factores de riesgo. (Sigue leyendo...)

EASD 2024.- Vooolare, ¡oh!, ¡oh!. La odisea de volar con diabetes

Comentario del Dr. Javier Díez Espino (@DiezEspino)

¿Puede una persona con diabetes tipo 1 (DM1) ser piloto privado o comercial? ¿Debe tomar alguna precaución especial el piloto, personal de cabina, el viajero con DM que use un infusor?

Bajo el título de “The sky is the limit” se celebró una interesante mesa dentro del 60º Congreso EASD, uno de cuyos moderadores, Christian Collin, es piloto y padece DM. Se desarrolló un tema que tiene una especial trascendencia tanto para el control glucémico de los viajeros y pilotos con DM1 que usan estos dispositivos y su seguridad, como para derribar barreras y la ampliación del espectro profesional de los pacientes con DM1 limitado en muchas reglamentaciones que restringe el acceso de estas personas a determinados puestos como es el caso de los pilotos de aviación. (Sigue leyendo...)

Prevención cardiovascular en el paciente con DM1. Falta de estudios específicos y acuerdo en las recomendaciones de las sociedades

 

Comentario de Javier Díez Espino (@DiezEspino)

El artículo, magnífico, nos expone una panorámica de la situación actual de la prevención cardiovascular (CV) primaria y secundaria en diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Lamenta la falta de estudios específicos en casi todos los aspectos de la enfermedad y la falta de acuerdo en las recomendaciones por parte de las sociedades científicas. 

Recoge datos que reflejan que más de la mitad de los casos de DM1 se diagnostican en adultos; el 62% de los casos diagnosticados en 2021 lo fueron en personas mayores de 20 años. Como resultado del diagnóstico en una edad más avanzada y una esperanza de vida más larga, la edad media de una persona que vive con DM1 es ahora de 40 años. Esto condiciona la mayor presencia asociada de resistencia a la insulina (RI), obesidad, hipertensión (HTA), hipercolesterolemia y síndrome metabólico, que son frecuentes entre los pacientes con DM1 adultos y exige que les prestemos mayor atención, ya que la enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de morbilidad y mortalidad (con un acortamiento en la expectativa de vida de casi 13 años) en pacientes con DM1, pero también presentan altas prevalencias de enfermedad renal (ERC) e insuficiencia cardiaca (IC). (Sigue leyendo...)

¿Un paso adelante en el uso más seguro de los iSGLT2 en diabetes tipo 1? Tratamiento combinado con un iSGLT2 y un antagonista del receptor de glucagón (volagidemab).

 

Comentario de Javier Díez Espino (@DiezEspino)

Para un paciente con diabetes tipo 1 (DM1) conseguir el control glucémico óptimo supone un reto en muchas ocasiones difícil de alcanzar, a pesar de los avances tecnológicos y en el tratamiento con insulina (INS). A su vez, en muchas ocasiones deben enfrentarse a las complicaciones agudas como la cetoacidosis o a la hipoglucemia. Por todo ello, es lógica la búsqueda de otras opciones terapéuticas adicionales que permitan alcanzar los objetivos terapéuticos y reducir el riesgo de complicaciones.

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) que tan buenos resultados están dando en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2), de la insuficiencia cardíaca (IC) y de la enfermedad renal crónica (ERC), se topan, para su empleo en DM1, con un incremento del riesgo (3-4 veces) de presentar cetoacidosis. Teniendo en cuenta que estos pacientes, además de la dificultad del control glucémico, presentan también un riesgo elevado de IC y ERC, la limitación del tratamiento con iSGLT2 supone privarles de sus beneficios. Evitar la cetoacidosis es, pues, fundamental para que los pacientes con DM1 puedan acceder con seguridad a su uso. (Sigue leyendo...)

Uso en vida real de iSGLT2 y arGLP1 en personas con DM1

Comentario de Carlos Hernández Teixidó (@carlos_teixi)

Desde hace un par de años estamos viendo cómo fármacos antidiabéticos se emplean en otras patologías diferentes a la diabetes (DM). El ejemplo más claro lo tenemos con los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa-2 (iSGLT-2) que además de emplearse para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2), han ampliado su ficha técnica para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (IC) y la enfermedad renal crónica (ERC) en personas sin DM2. 

 

Además de ello, se tiene constancia que tanto los iSGLT2 como los agonistas del receptor del péptido similar a glucagón tipo 1 (arGLP-1) son empleados en personas con diabetes tipo 1 (DM1), fuera de ficha técnica, ya sea por control de la glucemia y del riesgo cardiovascular (RCV), como para tratamiento de otras patologías antes citadas. El estudio que hoy comentamos valora el uso offlabel de estos fármacos en personas con DM1, y analiza la incidencia de eventos cardiorrenales en vida real. (Sigue leyendo…)

COVID-19. Más sobre la incidencia de la diabetes en niños durante la COVID-19

Más sobre la incidencia de la diabetes en niños durante la COVID-19

Volvemos a tratar el tema de la diabetes (DM) su relación con el virus SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2). Lo hemos tratado desde diversas ópticas y básicamente en su relación con la DM tipo 2 (DM2), fuera por la insulinorresistencia y menos por la destrucción de las células betapancreáticas; sin embargo, con la DM tipo 1 (DM1) bastante menos, dado la falta de estudios al respecto, que inicialmente eran pequeñas comunicaciones a congresos sobre comportamiento de la epidemia de la COVID-19 (Coronavirus diseases 2019) en la infancia. Comunicaciones en relación a un  aumento en la cantidad de niños que se diagnosticaban de  DM1 en dicho período de tiempo frente a períodos previos.  La explicación que se hacía no era tanto por un mecanismo fisiopatológico relacionado con el virus, sino más bien como el resultado de una detección de la enfermedad más precoz o tardía habida cuenta las condiciones especiales de la epidemia, fuera por detección antes del debut con cetoacidosis diabética (CAD) o por retraso en el diagnóstico. 

Uno de éstos  fue el de Bethany L et al (JAMA Pediatr) en EEUU y otro de Clemens Kamrath et al (Diabetes Care) en Europa, que ya comentamos.  En ambos se desconocían las causas del aumento de la incidencia, pero se argüían efectos indirectos de la pandemia más que un efecto directo del virus SARS-CoV-2.

En un post posterior, ya este año,  comentamos una research letter de Weiss A  et al en JAMA en la que al parecen valoran una relación directa entre la infección por SARS-CoV-2 y la incidencia aumentada de DM1. Analizado el registro del Bavarian Association of Statutory Health Insurance Physicians (BASHIP) de pacientes atendidos hasta diciembre de 2021 se incluyeron a 1.181.878 niños/adolescentes con alrededor de 1000 con DM1. Se constató, se comparó el periodo entre enero 2020 y diciembre 2021 frente al periodo enero 2018-diciembre 2019,  observándose como la incidencia aumentó de 29,9 casos por cada 100.000 pacientes frente a los 19,5 casos por cada 100.000 de los dos años previos (p inferior a 0,001), o un riesgo en forma de hazard ratio (HR) de presentar DM1 tras la infección por SARS-CoV-2 del 1,57 (IC 95% 1,32-1,88); sin embargo, en los pacientes diagnosticados mediante PCR (prueba de reacción en cadena de la polimerasa), este HR aumentó hasta 1,69 (IC 95% 1,31- 2,18).

En metaanalisis posteriores, como el de Rahmati M, et al apuntan que el aumento de las tasas de DM1 antes de la pandemia (3-4%) en Europa y un efecto de recuperación de unas tasas de incidencia más bajas, probablemente debido a retrasos en el diagnóstico, tuvieran algo que ver. El comportamiento de los niños durante los períodos de confinamiento (lockdown) y  cierre de las escuelas también ayudaría a comprender estos cambios.

De ahí que  el objetivo de esta revisión sistemática con metaanálisis sea investigar si realmente hubo un cambio en la incidencia de la DM1 y de la DM2 en los niños y adolescentes durante la epidemia del COVID-19; y como objetivo secundario evaluar las tasas de incidencia de CAD entre los jóvenes con debuts de DM durante la pandemia.

Para ello se recabó información proveniente de Medline, Embase, Cochrane database, Scopus, y Web of Science de estudios publicados entre enero del 2020 y marzo del 2023. Los datos fueron procesado siguiendo las directrices de la Guía de Práctica Clínica para metaanálisis “Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology” (MOOSE)

En total 42 estudios que incluían 102.984 individuos menores de 19  años con DM incidente se incluyeron en el análisis. En pacientes con DM1 se incluyeron 17 estudios o 38.149 jóvenes que tuvieron una más alta incidencia durante el primer año de la pandemia en comparación con el período prepandémico, o una tasa de incidencia (IRR) de 1,14 (IC 95% 1,08-1,21).

En general hubo un incremento de la incidencia de DM entre los 13 y 24 meses de la pandemia frente al período prepandémico IRR 1,27 (IC 95% 1,18-1,37). De éstos 10 estudios (23,8%) informaron de casos de DM2 en ambos períodos.

De los 15 estudios (35,7%) que destacaban la incidencia de CAD se demostraron unas tasas mayores durante la pandemia frente al período previo  IRR 1,26 (IC 95% 1,17-1,36).

Concluyen lo ya conocido de que las tasas de incidencia de DM1 y de CAD en niños aumentaron durante el período de la COVID-19, 1,14 veces más alta el primer año y 1,27 el  segundo año tras el inicio de la pandemia. Y en los estudios que recogieron la variable del CAD 1,26 más alta el primer año de la pandemia.

Dentro las limitaciones destacar que hubieron estudios que no informaron sobre los anticuerpos que permitieran diferenciar una DM1 de otro tipo, lo que pudo crear alguna mala clasificación.

Aún hoy se desconocen si existen mecanismos subyacentes relacionados con la infección que expliquen los cambios temporales

Daniel D’Souza; Jessica Empringham; Petros Pechlivanoglou; Elizabeth M. Uleryk; Eyal Cohen; Rayzel Shulman. Incidence of Diabetes in Children and Adolescents During the COVID-19 Pandemic. A Systematic Review and Meta-Analysis. Meta-Analysis JAMA Netw Open . 2023 Jun 1;6(6):e2321281. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.21281.

Bethany L. Gottesman; Justin Yu; Carina Tanaka; et alChristopher A. Longhurst; Jane J. Kim, Incidence of New-Onset Type 1 Diabetes Among US Children During the COVID-19 Global Pandemic. JAMA Pediatr. Published online January 24, 2022.  doi:10.1001/jamapediatrics.2021.5801

Clemens Kamrath  ; Joachim Rosenbauer; Alexander J. Eckert; Kai Siedler; Heike Bartelt; Daniela Klose; Marina Sindichakis; Silke Herrlinger; Valentina Lahn; Reinhard W. Holl. Incidence of Type 1 Diabetes in Children and Adolescents During the COVID-19 Pandemic in Germany: Results From the DPV Registry Diabetes Care dc210969. https://doi.org/10.2337/dc21-0969             

Weiss A, Donnachie E, Beyerlein A, Ziegler AG, Bonifacio E. Type 1 Diabetes Incidence and Risk in Children With a Diagnosis of COVID-19. JAMA. 2023 Jun 20;329(23):2089-2091. doi: 10.1001/jama.2023.8674

Rahmati M, Keshvari M, Mirnasuri S, et al. The global impact of COVID-19 pandemic on the incidence of pediatric new-onset type 1 diabetes and ketoacidosis: a systematic review and meta-analysis.J Med Virol. 2022;94(11): 5112-5127. doi:10.1002/jmv.27996

Discordancias entre las cifras de hemoglobina glucosilada frente a la monitorización continua de glucosa.

Discordancias en las cifras de hemoglobina glucosilada durante el primer año desde el diagnóstico en personas con diabetes mellitus tipo 1 que utilizaron monitorización continua de glucosa.

Fátima Victoria Villafañe Sanz; @FatimaVillaf

La monitorización continua de glucosa (MCG) ha supuesto una gran ventaja en el manejo de la diabetes mellitus (DM) especialmente la diabetes tipo 1 (DM1) en personas jóvenes, pero el acceso a estos sistemas es desigual no solo por las diferencias en lo que a financiación se refiere, sino a barreras socioculturales. Poner en marcha estos sistemas lo antes posible se relaciona con mejores resultados en control glucémico. Este estudio observacional de cohortes que se denominó Pilot-4T (Trabajo en equipo, objetivos, tecnología y control estricto, del inglés: Teamwork, Targets, Technology and Tight Control 4T) buscaba analizar las diferencias de hemoglobina glicosilada (HbA1c) en personas con DM1 que utilizaban MCG teniendo en cuenta la raza y su seguro de salud. 

Se reunió una muestra de 135 DM1 de nueva aparición diagnosticadas entre el 25 de julio de 2018 y el 15 de junio de 2020 en el Hospital Infantil de Standford, California. A estos sujetos se les realizó un seguimiento de 12 meses. Este grupo de jóvenes había comenzado a utilizar sistemas de MCG durante el primer mes del diagnóstico de la DM1. La mediana de edad de los jóvenes que constituyeron la muestra, al momento del diagnóstico, fue de 9,7 años. El 14,1% (n=19) eran asiáticos y el 45,9% (n=62) blancos. No se especificó la raza de 39 personas y sobre los 15 restantes no se informó cual era. Se clasificó también a las personas en función del idioma en habla hispana (n=29; 21,5%) o no hispana (68,1%). Si nos fijamos en el seguro de salud, 104 sujetos le tenían privado. 31 público. El endpoint primario que se analizó fue el cambio de HbA1c. 

El descenso de HbA1c fue similar en los diferentes grupos a los 6, 9 y 12 meses de seguimiento. Se puede decir que, independientemente de la raza y el tipo de aseguradora, las DM1 incluidas en el estudio reflejaron mejoras en HbA1 cuando utilizaron sistemas de MCG. 

Se consideró el punto basal de HbA1c el registrado a los 4 meses del diagnóstico y se comparó con la que presentaban a los 6, 9 y 12 meses. 

La HbA1c en los meses mencionados (6, 9 y 12) fueron más altas en los jóvenes hispanos y en aquellos con seguros de salud públicos en comparación con los jóvenes no hispanos diferencia estimada de 0,28%; (IC95% −0,46% a 0,86%), 0,63% (0,02% a 1,20%), y 1,39% (0,37% a 1,96%), y con los que disponían de seguros privados (diferencia estimada de 0,39% ( −0,23% a 0,99%), 0,95% (0,28% a 1,45%), y 1,16% (−0,09% a 2,13%) respectivamente.

Además, un porcentaje importante de personas alcanzaron HbA1c inferior a 7% a los 12 meses del diagnóstico (47% personas de habla hispana, 54% de habla no hispana, 47% con sistemas de salud pública y 57% privada). Estos porcentajes aumentaron cuando el punto de corte de HbA1c se fijó en inferior a 7,5% (47% personas de habla hispana, 73% de habla no hispana, 53% sistemas de salud pública y 71% privada). Si atendemos a glucometría de los sistemas de MCG vemos que el tiempo en rango (TIR) mejoró en todas las personas de la cohorte analizada. Se pudieron observar diferencias significativas en el porcentaje de tiempo en que las personas se encontraban en hipoglucemia grado 1 (cifras de glucemia entre 54 y 69 mg/dL) tanto al comparar los grupos de habla hispana frente a no hispana (1,5% frente a 2% respectivamente) y el tipo de aseguradora (1,0% frente a 2% en los grupos de seguro público frente al privado). No obstante, estas diferencias no fueron significativas en hipoglucemias grado 2 (cifras de glucemia por debajo de 54 mg/dL).

Comentario final: Podemos por tanto concluir que los hallazgos de este estudio de cohortes sugieren que el uso de sistemas de MCG al diagnóstico de la DM1 se relaciona con mejoras en las cifras de HbA1c en todos los grupos de personas de la muestra. 

Estos resultados podrían extrapolarse a personas con las características similares a las de los sujetos reclutados. Es por eso que los clínicos y científicos demandan que se cumpla el principio de equidad en todas las DM1. No obstante se presupone que es una petición poco probable de cumplir. El hecho de que personas con seguros públicos encuentran más barreras en los procesos de aprobación y uso de la MCG podría ser una de las razones que justifique un peor resultado de HbA1c.

Addala A, Ding V, Zaharieva DP, Bishop FK, Adams AS, King AC, Johari R, Scheinker D, Hood KK, Desai M, Maahs DM, Prahalad P; Teamwork, Targets, Technology, and Tight Control (4T) Study Group. Disparities in Hemoglobin A1c Levels in the First Year After Diagnosis Among Youths With Type 1 Diabetes Offered Continuous Glucose Monitoring. JAMA Netw Open. 2023 Apr 3;6(4):e238881. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.8881. PMID: 37074715; PMCID: PMC10116368.

¿Aumenta la COVID-19 el riesgo de diabetes tipo 1?

¿Aumenta la COVID-19 el riesgo de diabetes tipo 1?                       Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

La semana pasada comentábamos en el blog que la infección por SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) aumentaba el riesgo de padecer diabetes tipo 2 (DM2). Este hecho ya se había comentado previamente y se había incluso justificado mediante la existencia de vías fisiopatológicas compartidas entre la COVID-19 y la DM2, como la existencia de receptores comunes o efectos sobre la insulinorresistencia. Sin embargo, la relación con la diabetes tipo 1 (DM1) no parece del todo clara. 

El comentario de hoy versa sobre una research letter publicada en el Journal of the American Medical Association (JAMA) hace menos de dos meses en la que unos investigadores parecen haber encontrado una relación directa entre la infección por SARS-CoV-2 y la incidencia aumentada de DM1. 

 

Los autores han analizado el registro bávaro de pacientes atendidos hasta diciembre de 2021 y han analizado específicamente a los nacidos entre 2010 y 2018. El Bavarian Association of Statutory Health Insurance Physicians (BASHIP) incluye al 85% de la región alemana, por lo que la muestra es desde luego interesante. Se incluyeron para el análisis 1.181.878 jóvenes, de los cuales algo más de un millar tenían DM1. El paciente tipo fue un varón de 4 años y medio de edad sin patologías previas.

 

Durante los dos primeros años de la pandemia (enero 2020- diciembre 2021), el 16,6% de los jóvenes incluidos fueron diagnosticados de COVID-19, siendo un 29,4% de ellos casos confirmados mediante PCR (reacción en cadena de la polimerasa). El dato interesante viene cuando se analiza la incidencia de DM1 que presentó el grupo estudiado en el periodo enero 2020- diciembre 2021 frente al periodo enero 2018-diciembre 2019. La incidencia durante la pandemia fue de 29,9 casos por cada 100.000 pacientes frente a los 19,5 casos por cada 100.000 de los dos años previos, existiendo en este caso una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,001). 

 

El riesgo relativo de padecer DM1 tras haber padecido infección por SARS-CoV-2 fue 1,57 (IC 95% 1,32-1,88) frente a las personas que no lo habían padecido. Sin embargo, en los pacientes que específicamente fueron diagnosticados mediante PCR, este HR aumentó hasta 1,69 (IC 95% 1,31- 2,18).

 

Los propios autores destacan que el estudio en sí tiene muchos condicionantes y que los datos son sólo un primer paso para “poder seguir una pista donde buscar”. Hay problemas en la recogida de datos, en saber si el diagnóstico de DM1 fue anterior o no al virus, el análisis es escaso… En fin, un estudio observacional, pero desde luego interesante para proponer un estudio mayor sin disparar un dardo en la oscuridad. 

 

Las relaciones entre enfermedades autoinmunes como la DM1, tras haber pasado infecciones víricas son harto interesantes y suscitan siempre muchas dudas a la hora de su estudio. Parece ser que, al igual que ocurría en la DM2, existen vías fisiopatológicas compartidas entre algunos virus y ciertas enfermedades autoinmunes. Este tema fue tratado hace unos años en este mismo blog, por un artículo que objetivaba que, tras la inclusión de la vacuna del rotavirus en Australia, había disminuido la incidencia de DM1, y teorizando con la posible razón bioquímica para ello. Y es que, aunque a veces no conozcamos la razón fisiológica exacta, hacer análisis estadísticos masivos permite asociar caminos que no pensábamos que podían discurrir paralelos. Sea como fuere, nos harán falta más estudios para ahondar en el asunto.

Cuídense. 

 

Weiss A, Donnachie E, Beyerlein A, Ziegler AG, Bonifacio E. Type 1 Diabetes Incidence and Risk in Children With a Diagnosis of COVID-19. JAMA. 2023 Jun 20;329(23):2089-2091. doi: 10.1001/jama.2023.8674

 

Perrett KP, Jachno K, Nolan TM, Harrison LC. Association of Rotavirus Vaccination With the Incidence of Type 1 Diabetes in Children. JAMA Pediatr. 2019 Jan. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2018.4578

 

 

Diferencias de las complicaciones cardiovasculares en los dos tipos de diabetes

Diferencias de las complicaciones cardiovasculares en los dos tipos de diabetes

Hoy traemos aquí un documento que revisa las diferencias entre los resultados cardiovasculares (CV) entre los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y los tipo 1 (DM1). Un tema no del todo estudiado.

Como sabemos la DM tiene una prevalencia, entre 20-79 años de edad, a nivel mundial de alrededor del 10,5% que sigue aumentando, más a partir de los países de bajo y medios ingresos que de los de altos, debidos a cambios de la dieta y de la actividad física de la población o lo que achacan al hecho de estar sometidos a un “entorno obesogénico”. 

La DM1 incluyendo la “Latent autoimmune diabetes in adults” (LADA) supone entre el 5-15% de los pacientes con DM en países de altos ingresos, y del 2% cuando se incluyen países de bajos o medios ingresos. Aún su poca presencia es la principal enfermedad crónica en la infancia, pero al aumentar su supervivencia hace que aumente su prevalencia (el 60%, señalan, tendrían más de 40 años de edad) en la edad adulta  lo que hace que la enfermedad cardiovascular (CV) sea la principal complicación de la DM en general, tanto para una clase de DM como para la otra, cuando históricamente la complicación por definición de la DM1 era microvascular. 

Si bien es cierto que de manera diferente, dado el fundamento fisiopatológico, los distintos fenotipos de ambas y que el tiempo de latencia para esta complicación es distinto. En un caso, la hiperglucemia empieza antes (DM1) y en el otro al diagnóstico ya se han ido acumulando diversos factores de riesgo cardiovascular (FRCV) que condicionan una arteriosclerosis precoz. Caso distinto, es el de la variante LADA que compartiría el mecanismo inmunológico de la DM1 al tiempo que existiría una insulinorresistencia que influiría en el sobrepeso.

También en países occidentales el índice de masa corporal (IMC) en niños y adultos con DM1 pudiera no ser distinto a la población general, aunque no idéntico a aquellos con DM2.
A la vez que en individuos adultos pudiera no haber diferencias entre los FRCV en ambas DM, sean la hipertensión arterial (HTA), la lipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-c) o el tabaquismo; o aquellos específicos de la DM, la HbA1c, o la albuminuria.

En DM1 las mujeres tendrían hasta un 40% más riesgo de muerte por cualquier causa (MCC) y hasta dos veces mayor riesgo de eventos CV (EvCV) frente a los varones. En DM2, de la misma forma, existiría un exceso de riesgo de ECV en mujeres que en hombres, un 27% mayor riesgo de accidente vásculocerebral (AVC) y un 44% mayor riesgo relativo de EvCV que en los varones.

Si que es cierto, como comentamos hace años, en el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT, 1982–1993) en pacientes con DM1 en grupos aleatorizados en tratamiento intensivo frente a convencional durante 6,5 años y un seguimiento de 30 años  la terapia intensiva redujo la incidencia de ECV y de EvCV (infarto agudo de miocardio –IAM-, accidente cardiovascular –AVC-, o muerte cardiovascular -MCV) a un tercio frente al grupo control.

Del mismo modo en pacientes con DM2,  un estudio con datos del Swedish National Diabetes Registry también demostró como la HbA1c en rango de mal control era el mayor predictor de IAM, AVC en dichos pacientes; aunque el tabaquismo lo era de muerte por cualquier causa (MCC).

En sentido contrario, e importante, el riesgo CV (RCV) en individuos con DM2 con todos los FRCV en objetivos predefinidos no tuvieron mayor RCV que en individuos sin DM2, con la excepción de la insuficiencia cardíaca (IC), hazard ratio (HR) 1,45 (IC 95% 1,34-1,57).

Metaanálisis con los cinco mayores ECA al respecto (Lancet 2010), el UK Prospective Diabetes Study [UKPDS],  PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events [ProActive], el Action in Diabetes and Vascular Disease: PreterAx and DiamicroN Modified Release Controlled Evaluation [ADVANCE], el Veterans Affairs Diabetes Trial [VADT] y el  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes [ACCORD] encontraron como un tratamiento intensivo frente a convencional reducía de manera significativa los eventos coronarios pero no afectaba a la MCV. 

En pacientes con DM1 un metaanálisis de 10 estudios observacionales (Cai X et al) incluyendo a 166.027 individuos con DM1 frente a controles sin DM1 de población general mostró como el riesgo relativo de EvCV fue de 9,38 (IC 95% 5,56 – 15,82) y de 6,37 (IC 95% 3,81-10,66) para IAM.

Sin embargo, riesgos que fueron inferiores en los individuos con un inicio de la DM1 más allá de los 20 años edad, dando cuenta de la influencia del tiempo que estuvieron bajo los efectos tóxicos de la hiperglucemia en estos pacientes.

Concluyen en esta interesante monografía que a pesar que las tasas de ECV van reduciéndose tanto en los pacientes con DM1 como con DM2 de la misma forma que en la población en general,  la DM tanto de una forma como en otra continua creciendo en buena medida con la esperanza de vida lo que aumenta el riesgo de nuevos casos de enfermedades cardiometabólicas a nivel mundial.

De ahí que en ambos el control de los FRCV, sea el control glucémico, de la HTA, los lípidos así como cambios en los estilos de vida (evitar el tabaquismo, aumentar la actividad física), y la medicación ad hoc, sean fundamentales en la prevención de estos riesgos

Annika Rosengren, Pigi Dikaiou. Cardiovascular outcomes in type 1 and type 2 diabetes. Diabetologia . 2023 Mar;66(3):425-437. doi: 10.1007/s00125-022-05857-5. Epub 2023 Jan 14.PMID: 36640192 PMCID: PMC9840171 DOI: 10.1007/s00125-022-05857-5

The Emerging Risk Factors Collaboration (2010) Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 375(9733):2215–2222. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10) 60484-9

Cai X, Li J, Cai W et al (2021) Meta-analysis of type 1 diabetes mellitus and risk of cardiovascular disease. J Diabetes Complications 35(4): 107833. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2020.107833

¿Estamos verdaderamente listos para la medicina de precisión?

¿Estamos verdaderamente listos para la medicina de precisión?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

En los últimos años hemos estado viendo cómo la “medicina de precisión” se hacía hueco en los paneles de los grandes congresos mundiales. Este enfoque para optimizar el diagnóstico, la prevención o la terapéutica de cualquier enfermedad mediante la integración de datos multidimensionales ha encontrado en la diabetes (DM) un nicho donde el tratamiento de datos complejos nos aproxima a un posible mejor manejo de esta. 

Son varios los ejemplos que la mayoría conocemos sobre la relación entre la medicina de precisión y algunas enfermedades monogénicas, como el uso de sulfonilureas (SU) en ciertos tipos de DM MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young). Sin embargo, la mayoría de las enfermedades crónicas son de origen poligénico, lo que limita enormemente el uso de este tipo de estrategias. En el caso de la DM2, su origen es poligénico, heterogéneo y multifactorial. 

El artículo que hoy comentamos, es una revisión no sistemática firmada en solitario por Dr. Griffin, profesor de los departamentos de Epidemiología y de Salud Pública de la Universidad de Cambridge. En él, repasa y opina sobre la medicina de precisión, sus sesgos y su posible implementación a día de hoy. Para repasar la discusión, ha decidido dividir en 4 apartados su intervención: Precisión espuria, Complejidad innecesaria, Medicina personalizada frente a Medicina de precisión, y el Individuo. 

Comienza el primer apartado, recalcando que la medicina de precisión se basa en su mayoría en análisis de subgrupos. Esta forma de trabajar y de entender los resultados se aleja de la forma tradicional, que se basa en los resultados promedios. Se puede caer en el error, de creer que un subconjunto de la muestra, definido por unas características, experimenta mayor beneficio o perjuicio que el resto de la población, sin embargo, este análisis no debe servirnos para obtener conclusiones, sino para obtener hipótesis. Esto se entiende mejor con el famoso estudio ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) sobre el uso de aspirina tras un infarto (IAM). El estudio demostró una mejora significativa de mortalidad por cualquier causa (MCC) del 23% tras el primer mes. Sin embargo, tras el estudio de subgrupos por el signo zodiacal, se observó que esto no ocurría en los subgrupos libra o cáncer, y la mejora aumentaba hasta un 50% en capricornio. Las afirmaciones de los subgrupos del ensayo no suelen estar respaldadas por los datos del mismo, son sensibles a hallazgos falsos o fortuitos y rara vez se corroboran.

En muchos casos, la medicina de precisión basa sus afirmaciones en resultados intermedios, pero fácilmente medibles. Por ejemplo, la medicina de precisión se ha centrado estrechamente en los niveles de glucemia, que tienen una débil carga en el principal problema de la DM2, la enfermedad cardiovascular (ECV). De hecho, algunos medicamentos son hipoglucemiantes, sin obtener resultado alguno en la ECV, y otros mejoran las complicaciones de la DM2 a través de mecanismos diferentes a la reducción de glucosa. Por ello, aconsejar o predecir qué fármaco va a ser mejor para una persona concreta basándose exclusivamente en este resultado intermedio, es (en palabras del autor) una pérdida de tiempo. Siguen faltando pruebas de ensayos clínicos (ECA) que comparen las estrategias de la medicina de precisión con las existentes, midiendo resultados que los médicos y los pacientes consideren importantes. 

El autor describe igualmente la innecesaria complejidad que conlleva la medicina de precisión; más si cabe, sabiendo que en la mayoría de los casos se obvian los tratamientos eficaces y simples que rodean las enfermedades como la DM2. El estudio STENO-2 (del que hemos hablamos en otras ocasiones  proporciona evidencia en la que cambios relativamente pequeños sobre múltiples factores de riesgo CV (FRCV) se asociaron a reducciones de hasta el 50% en la incidencia de eventos CV (EvCV) y MCC. Claramente, no se debe caer en una falsa dicotomía. Debemos continuar desarrollando y evaluando nuevas estrategias, pero no a expensas de desviar el enfoque de la implementación exitosa de enfoques probados, confiables y efectivos.

Al comparar la medicina personalizada con la medicina de precisión, el Prof. Griffin destaca que la información más compleja, no mejora la utilidad predictiva de la evidencia demostrada hasta la fecha para el tratamiento hipoglucemiante. Esto puede deberse en parte, a que es posible que los efectos de gran peso sean raros en su relación con predictores genéticos dado que el tratamiento guiado por el genotipo no ha aumentado efecto alguno ni reducido efectos adversos de manera consistente en otras áreas, y la información genética conlleva un aumento de los costes, de la ansiedad del paciente y de las desigualdades. La mayoría de los pacientes con DM tienen otras condiciones comórbidas y, por lo tanto, toman otros tratamientos. La negociación sobre las opciones de tratamiento de la DM debe tener esto en cuenta. Es difícil encuadrar un subgrupo, sabiendo que dentro de ese subgrupo hay diferencias entre los sub-subgrupos, y así hasta llegar al individuo.

Cuando se combina la información disponible sobre el riesgo poligénico, se mejora la discriminación e identificación de las personas con mayor riesgo de DM. Sin embargo, las intervenciones como la promoción de la dieta saludable, la actividad física y la pérdida de peso no son específicas: son beneficiosas para la mayoría de la población. En consecuencia, una focalización más precisa no aumenta la eficacia, pero puede mejorar la eficiencia, ya que la entrega de recursos escasos refleja más fielmente la distribución del riesgo en la población. Sin embargo, el alto riesgo absoluto asociado con la obesidad en cualquier nivel de riesgo genético subraya la importancia de los enfoques universales en lugar de los dirigidos a la intervención conductual. El autor se plantea al respecto: ¿Aconsejaría a los padres de un bebé con un bajo riesgo de diabetes de por vida que es seguro que su hijo sea sedentario, consuma una dieta poco saludable y tenga sobrepeso?

Finaliza el autor, recomendando que, en lugar de centrarnos en las moléculas y células dentro de los individuos, deberíamos levantar la mirada hacia los determinantes sociales individuales y colectivos. “Necesitamos ser humildes y reconocer nuestra ignorancia al traducir los descubrimientos en recomendaciones para los pacientes”.

En conclusión, la medicina de precisión representa un apasionante campo de investigación con el potencial de revolucionar la práctica clínica, pero desafortunadamente la naturaleza heterogénea y poligénica de la DM2 limita esta práctica. Además, muchos enfoques son imprecisos, complejos y centrados en el individuo y no es su contexto, lo que conlleva una evidencia hasta la fecha insuficiente para justificar su implementación generalizada. Esta pátina de precisión no debe alejarnos de buscar un enfoque que mejore la medicina personalizada, los tratamientos y las políticas útiles y eficientes para las poblaciones en su conjunto. 

Cuídense. 

Griffin S. Diabetes precision medicine: plenty of potential, pitfalls and perils but not yet ready for prime time. Diabetologia. 2022 Nov;65(11):1913-1921. doi: 10.1007/s00125-022-05782-7. Epub 2022 Aug 24. PMID: 35999379; PMCID: PMC9522689.

¿Para qué sirve el péptido C en diabetes?

¿Para qué sirve el péptido C en diabetes?

La determinación del péptido C en el diagnóstico de la diabetes y su gestión: Una perspectiva clínica

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

El deterioro de la producción de insulina (INS) por las células beta pancreáticas es una piedra angular de la fisiopatología de la diabetes mellitus (DM). El péptido C es capaz de estimar la capacidad de secreción de la INS, ayudando a clasificar los tipos de DM, estratifica el riesgo de complicaciones y guía en las decisiones de tratamiento. 

Esta revisión resume la base de evidencia actual sobre el valor potencial del péptido C en el manejo de las dos formas más prevalentes de DM (Diabetes tipo 2 -DM2- y DM autoinmune) abordando cómo su medición puede ayudar a la práctica clínica diaria y explicando las limitaciones actuales.

Existen problemas en la estandarización de las mediciones de los niveles de péptido C.

 Las muestras para la medición del péptido C en sangre pueden recogerse en ayunas,  sin ayuno previo (el llamado "péptido C aleatorio") o después de una prueba de estimulación. Las diferencias en los valores de corte, la interpretación y conveniencia clínica o de investigación entre las pruebas se derivan principalmente de las diferencias fisiológicas entre las diferentes mediciones.

El estándar de oro actual en el ámbito de la investigación son las pruebas de estimulación pero estas son muy difíciles de utilizar en la práctica clínica, son invasivas y mal toleradas por los pacientes.

Ninguna de las otras dos pruebas, en ayunas y aleatoria, han demostrado que sea una superior a la otra. Para la correcta interpretación de los valores aleatorios del péptido C hay que tener en cuenta el tiempo transcurrido desde la última comida, así como de la composición de la ingesta. Por el contrario, los resultados obtenidos en ayunas se ven menos afectados por los factores de confusión y son más fáciles de estandarizar. Sin embargo, en ayunas es posible la hipoglucemia, y está circunstancia puede reducir la secreción de las células beta, por lo que se debe evitar realizar la muestra con glucemias bajas.

Para una correcta interpretación los valores de péptido C deben valorarse varios aspectos: los niveles de glucemia, tener en cuenta la hora y la composición de la comida previa, y comprobar la función renal para asegurarse de que el aclaramiento renal del péptido C es normal.

El papel del péptido C en el diagnóstico de DM varía dependiendo del tipo de DM que el paciente presente: DM autoinmunes o DM2.

La DM autoinmune se caracteriza por la deficiencia de INS debida a la destrucción autoinmune de las células beta pancreáticas.  Según las clasificaciones internacionales más recientes engloba a la diabetes tipo 1 (DM1) clásica, y la diabetes autoinmune latente en adultos (LADA).
Las personas con DM1 presentan un péptido C en plasma constantemente por debajo del rango normal, tomado como referencia a partir de pacientes sin DM (normalmente por debajo de 0,2-0,4 nmol/L). Estos valores bajos de péptido C son coherentes con el diagnóstico clínico, donde la deficiencia de INS avanzada o severa ha seguido a la pérdida de la mayoría de las células beta pancreáticas. 

En la DM1 los niveles de péptido C presentan niveles muy heterogéneos dependiendo del momento del diagnóstico clínico. El Diabetes Prevention Trial-Type 1 puso de manifiesto que la evaluación del péptido C con pruebas de estimulación durante la fase prodrómica de la DM1, es un marcador valido para predecir la progresión de la enfermedad. Y, por otra parte, tras la aparición clínica la medición del péptido C puede ser útil para confirmar el déficit de INS en pacientes con signos de autoinmunidad relacionada con la DM, sin tener un fenotipo claro de DM1, o una diabetes monogénica. 

En los pacientes con DM tipo LADA también existe una gran heterogeneidad en la función de las células beta que difiere en función de la gravedad del proceso autoinmune. En los pacientes con LADA  el péptido C en ayunas al inicio de la enfermedad puede ser incluso mayor que en pacientes sin DM, lo que sugiere que, además del déficit de secreción de INS, la resistencia a la INS desempeña un papel crucial en la patogénesis de esta forma de DM.

Un panel internacional de expertos sugiere apoyarse en la medición del péptido C en pacientes LADA para tomar decisiones terapéuticas. Recomiendan un régimen de INS múltiple para las personas con un péptido C aleatorio inferior a 0,30 nmol/L, y un enfoque más flexible en aquellas personas con concentraciones aleatorias de péptido C de 0,30-0,70 nmol/L, que podrían ser tratados con INS en combinación con otras terapias para prevenir las complicaciones vasculares, y que pueden beneficiarse de un seguimiento regular de la reserva de células beta mediante control de los niveles de péptido C al menos cada 6 meses. 

Pero hay que tener en cuenta que, debido al descenso gradual del péptido C, estos puntos de corte son bastante arbitrarios. Por lo tanto, la evaluación longitudinal de los cambios del péptido C a lo largo del tiempo podría ser más apropiada para tomar decisiones clínicas que los límites definidos en mediciones transversales, al igual que es más importante identificar a las personas con riesgo de progresar a una terapia de INS temprana que tratar de clasificar si padecen DM1 o DM2.

En general, más que la edad de inicio de la DM, son el péptido C y los autoanticuerpos los que definen que pacientes padecerán deficientes controles glucémicos y predicen el riesgo cardiometabólico. Por lo tanto, la medición del péptido C a intervalos regulares en la diabetes autoinmune es útil para controlar la progresión de la enfermedad y estratificar el riesgo de descompensación metabólica.

En el caso de la DM2 el origen de la hiperglucemia es una combinación de la disfunción de la célula beta pancreática junto con la resistencia a la INS. Sin embargo, la progresión de la hiperglucemia está principalmente ligada al deterioro de la función de las células beta. El péptido C en la DM2 evoluciona con ritmos variables. Inicialmente existe una fase prodrómica de hiperinsulinemia en respuesta al aumento de la resistencia a la INS que precede al progresivo deterioro funcional de la célula beta. En esta fase prediabética, los niveles elevados de péptidos C se asocian a un mayor riesgo de progresión hacia la DM2. Pero, tras la aparición de la DM2, el péptido C disminuye progresivamente, aunque puede seguir siendo detectable durante más de 20 años, incluso en personas que están siendo tratadas con INS.

En el paciente con DM2 estas fluctuaciones en los niveles de péptido C y la presencia de la resistencia a la INS limitan la interpretación de la función beta pancreática por parte del péptido C. También se debe tener en cuenta que algunos fármacos antidiabéticos, como las terapias incretínicas, podrían teóricamente afectar a la interpretación clínica del péptido C. En definitiva, las posibles aplicaciones clínicas del péptido C en DM2 son sólo hipotéticas y aún no están respaldadas por una evidencia científica firme.

El péptido C también puede servir para ayudar a la estratificación del riesgo de complicaciones de la DM. Aunque existe cierta controversia, parece que el péptido C puede ser de utilidad en el pronóstico de enfermedad microvascular. Algunos estudios como el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) y el  Scottish Diabetes Research Network Type 1 Bioresource sugieren que las personas con DM1 y un valor de péptido C estimulado 50% más elevado de los normal (0,10-0,15 nmol/L) presentan una reducción del 25% en el riesgo de retinopatía. La asociación entre el péptido C y las complicaciones macrovasculares de la DM es aún más controvertida.

En general, dado su bajo coste, la medición del péptido C puede ser una herramienta valiosa y rentable para seleccionar y adaptar el tratamiento de la DM en algunos contextos clínicos. El péptido C refleja la función de las células beta, siendo un valioso biomarcador clínico en la DM autoinmune y especialmente en la DM de inicio en la edad adulta. No obstante, la falta de pruebas sólidas sobre la utilidad clínica de la medición del péptido C en la DM2, en la que la resistencia a la INS es un factor de confusión importante, limita su uso en estos pacientes. 

Maddaloni E, Bolli GB, Frier BM, Little RR, Leslie RD, Pozzilli P, Buzzetti R. C-peptide determination in the diagnosis of type of diabetes and its management: A clinical perspective. Diabetes ObesMetab. 2022 Oct;24(10):1912-1926. doi: 10.1111/dom.14785. Epub 2022 Jun 28. PMID: 35676794; PMCID: PMC9543865. 

 

Herramienta de predicción del diagnostico de la diabetes tipo 1 en niños

Herramienta de predicción del diagnostico de la diabetes tipo 1 en niños 

Cuando la diabetes tipo 1 (DM1) da la cara en el niño se trata de una situación aguda, grave en la que el páncreas ha claudicado, y que habitualmente se manifiesta con poliuria/polidipsia llegando en un tercio de éstos niños a la cetoacidosis diabética (CAD). Sin embargo se sabe que existe un período prodrómico más o menos largo o ciertas características que nos harían sospechar esta evolución y en la actualidad poder prepararnos o retrasar su debut.

Y es que existe un período en el que existen autoanticuerpos precoces contra los islotes pancreáticos sin que aún la glucemia se haya alterado lo que ha hecho que la  American Diabetes Association (ADA) haya creado una clasificación de esta enfermedad en sus Standards of Medical Care (SMC). 

Así recomiendan ofertar el cribado de la DM1 bajo criterios de autoinmunidad en familiares de primer grado (B) al tiempo que hacen notar que la  persistencia de auto-anticuerpos es un factor de riesgo de DM1 clínica  puede servir de indicador para una intervención (B).

Comentamos en un post como características de la madre podrían relacionarse con el pronóstico a este respecto en el niño, sea la edad materna, la obesidad,.. un otros metabólicos, como ciertos aminoácidos, ácidos biliares…que podrían relacionarse con la aparición de la DM1 en la infancia.

Sustancias que podrían aislarse del cordón umbilical y que se correlacionarían con los valores en la madre, sin embargo, aunque es algo que vimos se ha estudiado en cohortes familiares como la Norwegian Mother, Father and Child Cohort Study-MoBa) Noruega, u otros (German Tapia et al) éstos no respaldaron que la detección de ciertos metabolitos del cordon umbilical tuviera algún valor predictivo de debutar con DM1. 

Con todo, tal como nos recomienda la  Guía de Práctica Clínica de la  National Institute for Clinical Excellence (NICE) (Last updated: 31 March 2022 https://www.nice.org.uk/guidance/ng18 ) es importante determinar la glucemia sanguínea en todo niño, que aunque no tenga el diagnóstico de DM1, acuda con sed, poliuria, pérdida de peso reciente, astenia importante, vómitos, náuseas, dolor abdominal, hiperventilación, deshidratación o pérdida del nivel de conciencia, con lo que sospechar esta entidad.

Estos síntomas podrían servir, o tener un cierto valor predictivo de debut en la actualidad o en el futuro de la DM1; y es en este sentido, que comentamos una comunicación de la Diabetes UK Professional Conference -Abstract A26 (P258)- a partir del comentario de medscape hace escasos días.

Y es  que utilizando herramientas de inteligencia artificial se pueden identificar la DM1 antes de que esta aparezca bruscamente con un episodio de CAD. Se trata de una herramienta desarrollada en el Reino Unido (UK) por Julia Townson y colegas de la Universidad de Cardiff. P.
Y es que el problema de base que les preocupa es que el 25% de los niños con DM1 son diagnosticados cuando ya presenta la CAD, algo que se ha mantenido en aquel país desde hace 25 años, lo que es preocupante. Pues el retraso en el diagnóstico puede tener consecuencias graves.

Por ello recabaron datos de los niños con DM1 y sus contactos con médico de familia (general practicionar -GP)  los 6 meses anteriores al diagnóstico demostrando que éstos tenían un perfil semejante entre ellos, en  los que se encontraba tener más sed, estar más asténico, delgado e ir más veces al lavabo. Para ello recabaron datos como infecciones urinarias padecidas, enuresis nocturna, prescripción de antibióticos e historia familiar de DM1 de 1.000.000 de niños de Gales  de los que más de 2000 habían sido diagnosticados de DM1,  a partir de los que extraer pistas con las que diseñar un modelo de predicción.
En un estudio al margen en base a un algoritmo realizado en 1,5 millones de niños de Inglaterra  demostraron que podía diagnosticar el 75% de los niños con DM1 con 11 días de antelación si éste se configuraba como una alerta en uno de cada 10 GP.
El tema de estos investigadores es como integrar este sistema predictivo, porcentaje de riesgo,  en nuestras historias clínica y que automáticamente nos avisara de la posibilidad del debut de la DM1 para detectarla más precozmente y evitar la CAD.

Y en eso están. Una buena idea para evitar las complicaciones de un diagnostico tardío de la DM1 en los niños.

Diabetes UK Professional Conference 2022. Abstract A26 (P258). Presented March 30, 2022.

Liam Davenport. Could AI Tool Identify Type 1 Diabetes Earlier in Childhood?. Medscape April 06, 2022

Diabetes (type 1 and type 2) in children and young people: diagnosis and management NICE guideline [NG18]Published: 01 August 2015 Last updated: 31 March 2022

Diabetes (type 1 and type 2) in children and young people: diagnosis and management (NG18)- NICE guideline. Published: 26 August 2015 

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2022. Diabetes care January 2022 Volume 45, Supplement 1

German Tapia; Tommi Suvitaival; Linda Ahonen; Nicolai A. Lund-Blix; Pål R. Njølstad; Geir Joner; Torild Skrivarhaug; Cristina Legido-Quigley; Ketil Størdal; Lars C. Stene.  Prediction of Type 1 Diabetes at Birth.  Cord Blood Metabolites vs Genetic Risk Score in the Norwegian Mother, Father, and Child Cohort. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(10):e4062-e4071. 

Hacia una diabetología de precisión

Hacia una diabetología de precisión 

Un tema que interesa (por el número de entradas en el blog) pero sobre el que aún se siguen haciendo propuestas novedosas es el de la clasificación, o reclasificación de la diabetes (DM) vistos las evidencias fisiopatológicas de los nuevos fármacos utilizado en el tratamiento de la DM.

Sobre ello hemos escrito en alguna ocasión, y en este momento hace un año del comentario de dos estudios uno de Ahlqvist E et al, de Xiong XF y previos al diagnóstico de Wagner et al que hizo nuestro compañero el Dr Joan Barrot.

Y es que el fenotipo es importante cara a la evolución, pronóstico y tratamiento. El fenotipo se produciría por la expresión físiopatológica generada por la interacción entre el genotipo, el medio ambiente y el estilo de vida; si bien es cierto que no existiría un solo tipo de fenotipo en el individuo pudiendo variar según diversos condicionantes entre los que se incluiría la edad del paciente.
Un tema complicado por lo heterogéneo que obliga a múltiples clasificaciones, más allá de la conocida de  Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y la Diabetes mellitus tipo 2 (DM2), o la DM monogénica  (MODY-“Maturity-Onset Diabetes of the Young”).

La subclasificación de la DM2 ayudaría a aplicar la conocida como “medicina de precisión” a la hora de prescribir un  tratamiento.

Y es que los pacientes con DM tienen una gran variedad de características que van desde la insulinorresistencia (RI) a la disfunción de la célula beta pancreáticas, que incluirían  alteraciones del desarrollo y de la función de los islotes pancreáticos, procesos de autoinmunidad, de inflamación, de sensibilidad a la insulina (INS), de actividad incretínica y de función del tejido adiposo. Una paleta de colores base con la que ir haciendo un cuadro a medida del paciente. Algo que se estudia pero que no está contemplado en forma de recomendaciones en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC).
En este sentido, en contraposición de la DM MODY basada en la mutación de un solo gen, tanto la DM1 como la DM2 serían poligénicas al tiempo que multifactoriales en su expresión clínica.

El objetivo de la medicina de precisión tanto en la DM2 como en la DM1 sería la de crear subgrupos con los que estratificar el tratamiento de estos pacientes según los distintos perfiles de riesgo, entre los que se encontrarían los efectos adversos de la medicación, las complicaciones, la mortalidad, los costes y la utilización de recursos.

Lo que traemos aquí hoy es una actualización del tema, una revisión de los estudios publicados sobre la reclasificación de la DM hasta la fecha  con sus implicaciones y riesgo de complicaciones.

La gran variabilidad de presentación de la DM2 al tiempo que existe una fase preclínica en ésta no suficientemente conocida antes de la hiperglucemia  y de la evolución de la DM en general genera una alta heterogeneidad, lo que da lugar a una diversidad de subclasificaciones según las cohortes estudiadas, sean la  German Diabetes Study (GDS),  la de Verona Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Study (VNDS) o la de All New Diabetics in Scania (ANDIS)…. 

Se hace en este artículo un análisis de las mismas, encontrando grandes diferencias fenotípicas (GDS) tras 12  meses del diagnóstico relativas a la sensibilidad al INS, función betapancreática, la autoinmunidad, los lípidos y la presión arterial (PA). Unas diferencias que estarían relacionadas en la DM2 con la progresión de la misma y la presencia de complicaciones como la enfermedad renal crónica (ERC), la polineuropatía periférica (PNP), la neuropatía autonómica cardiovascular (NAC), la retinopatía (RD) y la esteatosis hepática  (NAFLD -Non-Alcoholic Fatty Liver Disease).
En este sentido, aplicando una tabla de riesgo poligénico (TRP), validada en más de 136.000 variantes de la base de datos UK Biobank, se demostró diferencias de hasta diez veces en la distribución del  TRP en la prevalencia de DM2, con lo que hay un amplio margen.

Los subgrupos se realizan en general (estudio sueco) según 6 variables, entre las que se encuentran los anticuerpos anti GAD (Ácido Glutámico Decarboxilasa), edad del diagnóstico, índice de masa corporal (IMC) al diagnóstico, la HbA1c, el HOMA-2 (Homeostasis Model Assessment-2) ) y función de la célula betapancreática a partir de la glucemia y el péptido C. Surgiendo a partir de éste subgrupos que van de la DM con autoinmunidad grave (incluiría a la DM1 y a la LADA -Latent Autoimmune Diabetes of Adults), la DM con insulinodeficiencia grave, la DM con RI grave, la DM leve relacionada con la obesidad y la DM leve relacionada con la edad. Una clasificación que se aplicó a distintas cohortes de Europa, Norte América y Asia.

En este aspecto en los subgrupos que impera la insulinodeficiencia la cetoacidosis al diagnóstico es más frecuentes.  Existiría en esta mayor riesgo de PNA, NAC al tiempo que RD; mientras que la ERC y la NAFLD serían más frecuentes en la DM por RI.
A nivel bioquímico en este último los triglicéridos (TRIG) serían más altos y los HDL-colesterol (lipoproteínas de alta densidad-colesterol)  ) más bajos aunque no las LDL-colesterol (Lipoproteina de baja densidad-colesterol).

Los niveles más elevados de proteína angiopoyetina-like 8 (ANGPTL8) un regulador del metabolismo lipídico fue más alto en la insulinodeficiencia, IR y en la DM relacionada con la edad en comparación con la DM leve relacionada con la obesidad.
Los niveles circulantes de proteína C reactiva de alta sensibilidad fueron mayores en la IR y la relacionada con la obesidad.
En general existe una asociación entre la inflamación y la IR algo que sería menos relevante en la insulinodeficiencia.

Y por último, dejar claro que existen evidencias de que la distinta dotación genética se relaciona con los distintos subgrupos. Y que  existe por ello una gran heterogeneidad en la DM, sobre todo en la DM2, debido a distintas vías fisiopatológicas  y características clínicas.  Los estudios recientes destacan diferencias que crearían hasta 5 subgrupos  reproducibles en diferentes cohortes asociadas con diferente evolución en la progresión de la enfermedad y de las complicaciones, sea NAC, PNA, RD, ERC y  NAFLD.

Con todo, se precisarían más ensayos clínicos (ECA) con los que demostrar la utilidad de hacer un abordaje específico y preciso en los diversos subgrupos a los efectos de la prevención y el tratamiento.

Christian Herder, Michael Roden.A novel diabetes typology: towards precision diabetology from pathogenesis to treatment. . Diabetologia . 2022 Jan 4. doi: 10.1007/s00125-021-05625-x. PMID: 34981134 DOI: 10.1007/s00125-021-05625-x

Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, Martinell M, Dorkhan M, Carlsson A, Vikman P, Prasad RB, Aly DM, Almgren P, Wessman Y, Shaat N, Spégel P, Mulder H, Lindholm E, Melander O, Hansson O, Malmqvist U, Lernmark Å, Lahti K, Forsén T, Tuomi T, Rosengren AH, Groop L. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association without comes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May;6(5):361-369. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30051-2. Epub 2018 Mar 5. PMID: 29503172.

Xiong XF, Yang Y, Wei L, Xiao Y, Li L, Sun L. Identification of two novel subgroups in patients with diabetes mellitus and their association with clinicalout comes: a two-step cluster analysis. J Diabetes Investig. 2021 Jan 7. doi: 10.1111/jdi.13494. Epubahead of print. PMID: 33411406.

Wagner R, Heni M, Tabák AG, Machann J, Schick F, Randrianarisoa E, Hrabě de Angelis M, Birkenfeld AL, Stefan N, Peter A, Häring HU, Fritsche A. Pathophysiology-based subphenotyping  of  individuals at elevated risk for type 2 diabetes. Nat Med. 2021 Jan;27(1):49-57. doi: 10.1038/s41591-020-1116-9. Epub 2021 Jan 4. PMID: 33398163.

Efecto de los sistemas híbridos cerrados (páncreas artificial) sobre el control glucémico en personas con DM1.

Efecto de los sistemas híbridos cerrados (páncreas artificial) sobre el control glucémico en personas con DM1.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

La normalización de las bombas de insulina (ISCI) en las personas con diabetes tipo 1 (DM1), y de los monitores continuos de glucosa (MCG) en personas con DM1 y DM2 ha supuesto en los últimos años un avance en el tratamiento y control de nuestros pacientes. Partiendo de la tecnología del MCG y de la ISCI, la interconexión de ambos mecanismos mediante un software permite a los pacientes disponer artificialmente de un nuevo “páncreas”. -Léase esta afirmación entrecomillada-. Los sistemas híbridos cerrados (HCL por sus siglas en ingles “Hybridclosed-loop”) analizan la información obtenida del MCG y provocar una respuesta sobre la infusión de insulina (INS) de la bomba ISCI, permitiendo al paciente, en algunos casos, desentenderse de su ajuste de INS. 

Por el momento, son escasos los pacientes que disponen de un HCL, y los datos comparativos con la insulinización en múltiples dosis o con ISCI son limitados. El artículo que hoy comentamos en el blog, trata de comparar mediante un ensayo clínico aleatorizado (ECA) el HCL con el tratamiento estándar.
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) controlado con grupo paralelo y en fase 3, realizado en varios centros de Australia y coordinado por el Children’s Diabetes Centre de Perth, Australia. El estudio ha sido realizado con personas de entre 12 y 25 años con DM1 en tratamiento con múltiples dosis de insulina o con ISCI, independientemente de que tuvieran MCG o no. El seguimiento se realizó durante 6 meses entre 2017 y 2019.

El objetivo principal del estudio fue la medición del tiempo en rango (TER) medido como el porcentaje de tiempo con glucemias entre 70 y 180 mg/dl. Esta medición fue realizada con MCG enmascarados para no modificar la actitud de los pacientes. Se analizaron igualmente, como objetivos secundarios, el tiempo en hipoglucemia, en hiperglucemia y la variabilidad glucémica. Además, se midió, mediante cuestionarios validados, la posible mejora en la calidad de vida subjetiva de los participantes con el HCL. 

Fueron incluidos 135 pacientes, 68 en el grupo control (tratamiento convencional) y 67 en el grupo de intervención (HCL). El paciente tipo fue una mujer de 15,3 años, con 7 años de evolución de su DM1 y un valor de HbA1c previo de 8%.

Durante el seguimiento, el TER del grupo de intervención mejoró del 53,1% hasta el 62,5%; frente el grupo control, que presentó una mejoría del 54,6% al 56,1%. Esto supuso un incremento del TER del 6,7% (IC 95% 2,7%- 10,8%); lo que con llevó 1,6 h más diarias en el rango objetivo. El análisis de esta mejora difiere a lo largo del día, suponiendo un 5,4% durante las horas diurnas (IC 95% 1,6% - 9,3) y un 9,3% por la noche (IC 95% 4,9%- 13,8%).

En cuanto a los objetivos secundarios, el grupo de intervención presentó menor tiempo en hipoglucemia y menor variabilidad glucémica. Por otro lado, no se encontraron diferencias significativas sobre las hiperglucemias. Los pacientes con HCL, además, presentaron mejores resultados en los cuestionarios de calidad de vida y en encuestas de satisfacción. 

En conclusión, los sistemas HCL (“páncreas artificial”) se acompañan de una mejora del TER en comparación con las ISCI o múltiples dosis de insulina en personas con DM1. Además, conllevan menor tiempo en hipoglucemia, menor variabilidad glucémica y una mejora la calidad de vida de los pacientes. 

En palabras de los autores: “El sistema HCL representa un paso importante en la búsqueda de avances tecnológicos hacia un sistema de circuito cerrado totalmente automatizado”. Esperemos que dichos avances puedan ser visibles en la práctica clínica diaria en los próximos años.

Cuídense. 

Abraham MB, de Bock M, Smith GJ, Dart J, Fairchild JM, King BR, et al; Australian Juvenile Diabetes Research Fund Closed-Loop Research group. Effect of a Hybrid Closed-Loop System on Glycemic and Psychosocial Outcomes in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 2021 Dec 1;175(12):1227-1235. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2021.3965.

La COVID-19 y la diabetes tipo 1 en niños

La COVID-19 y la diabetes tipo 1 en niños

Sobre la relación entre la infección por el virus SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2) y la diabetes (DM) hemos hablado en distintas ocasiones por diversos motivos que tienen que ver con la patogenia de la diabetes tipo 2 (DM2), por la destrucción de las células betapancreáticas y la insulinorresistencia, pero poco, con la diabetes tipo 1 (DM1), habida cuenta su falta de evidencias en relación a la autoinmunidad. Aún así, nos hicimos eco de alguna comunicación o ponencia en la última  81º reunión de la American Diabetes Association (ADA) sobre los datos que podía relacionar la DM1 en los niños y la COVID-19 (Coronavirus diseases 2019).

Previo a estas comunicaciones existía la sensación entre los médicos que atienden estos segmentos de edad de un aumento del número de niños que ingresaban por  DM1 en dicho período de tiempo cuando se los comparaba con períodos previos; los pequeños estudios al respecto al parecer lo avalaban, pero su asociación no se correspondía con una explicación fisiopatológica, si no más que en un cambio en la detección de la enfermedad más precoz debido a las condiciones especiales de la epidemia, fuera por detección antes de la manifestación aguda en forma de cetoacidosis diabética (CAD) o al revés. Pues también existió la percepción de que existían más casos de DM1 pero más graves, o sea más CAD al inicio de la epidemia, achacados  al retraso en solicitar ayuda por la especial circunstancia de miedo y confinamiento.

Hoy comentamos dos estudios, de distinto tamaño y ubicación que aborda esta cuestión y de los que se ha hecho eco medscape. Los hemos buscado y analizado.

El que tiene menos pacientes introducidos es el de Bethany L et al (JAMA Pediatr) realizado en el  Rady Children’s Hospital San Diego en Estados Unidos (EEUU), sobre la incidencia de DM1 entre los años 2020 y 2021, que a primera vista era superior años previos. Para ello se diseñó previamente un estudio retrospectivo a 6 años sobre datos electrónicos recogidos entre 2015-20 con los que evaluar y confirmar o no si hubo en dicho período más niños (menores de 19 años) con anticuerpos anticélulas pancreáticas ingresaron por CAD o que requirieran ingreso en Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) pediátricos por el debut de esta enfermedad. 

A todos ellos se les realizaron pruebas para detectar la COVID-19 (no anticuerpos). Entre mayo del 2020 y marzo del 2021 se identificaron a 187 niños (edad media 9,6 años, 106 niñas) con debut de DM1 que se compararon con 119 niños con estas características del año anterior (incremento del 57%). Sin embargo, solo 4 de los 187 pacientes (2,1%) tuvo la COVID-19 durante el tiempo del estudio. Se apreció un incremento en el porcentaje de niños que presentaron CAD, sin que las características de éstos variaran con respecto a los 5 años anteriores.
La limitación principal de este estudio es que no se determinaron los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en el momento del diagnóstico y que no se pudo añadir un denominador al estudio con el que extraer tasas poblacionales.

El segundo estudio está realizado en Europa, en Alemania por Clemens Kamrath et al (Diabetes Care)  y estudió la incidencia de DM1 en niños y adolescentes durante el período de COVID-19 en dicho país, y también en comparación con años previos.

Los datos se extrajeron del registro multicéntrico del  German Diabetes Prospective Follow-up Registry calculando la incidencia de la DM1 por 100.000 paciente-años entre enero del 2020 a junio del 2021.
Según este importante análisis en dicho período 5.162 niños debutaron con DM1 en Alemania.

La incidencia observada en 2020-21 fue significativamente más altas que la incidencia esperada de 24,4 (IC 95% 23,6-25,2) frente a 21,2 (IC 95% 20,5-21,9), o un ratio en la tasas de incidencias estimadas (IRR) de 1,15 (IC 95% 1,1-1,2, p inferior a 0,001). Lo que confirmó un incremento en la incidencia de DM1 en dicho período pandémico. El pico máximo de incidencia se retrasó 3 meses después del pico máximo de la COVID-19 y después de aplicarse las medidas de contención.

No se conocen las causas de esta mayor incidencia pero se apuntan que fueran efectos indirectos de la pandemia más que esta fuera causa de ésta.

Bethany L. Gottesman; Justin Yu; Carina Tanaka; et alChristopher A. Longhurst; Jane J. Kim, Incidence of New-Onset Type 1 Diabetes Among US Children During the COVID-19 Global Pandemic. JAMA Pediatr. Published online January 24, 2022.  doi:10.1001/jamapediatrics.2021.5801

Clemens Kamrath  ; Joachim Rosenbauer; Alexander J. Eckert; Kai Siedler; Heike Bartelt; Daniela Klose; Marina Sindichakis; Silke Herrlinger; Valentina Lahn; Reinhard W. Holl. Incidence of Type 1 Diabetes in Children and Adolescents During the COVID-19 Pandemic in Germany: Results From the DPV Registry Diabetes Care dc210969. https://doi.org/10.2337/dc21-0969

Miriam E. Tucker. Does COVID-19 Induce Type 1 Diabetes in Kids? Jury Still Out. News - Medscape Medical News. January 24, 2022