miércoles, 28 de julio de 2021

Los péptido natriuréticos y la definición de la insuficiencia cardíaca

Los péptido natriuréticos y la definición de la insuficiencia cardíaca

No hace mucho hablamos de la fracción de eyección (FE) en la clasificación de la insuficiencia cardíaca (IC). Hablamos como el fenotipo de la IC en forma de FE sería fundamental cara el manejo de esta entidad, definiendo a la IC con FE reducida (ICFER) cuando la FE es inferior al 40%, la IC con FE preservada (ICFEP) cuando la FE es ≥50% o  la IC con FE en rango medio (ICFEM) cuando ésta se encuentra entre 40-49%. Sin embargo, esto no sería más un factor de la definición de la IC. Otros que incidirían, como vimos en éste serían la enfermedad valvular, las arritmias,...Sin embargo, en esta reflexión que traemos aquí existirían aquellos conocidos como “potenciales marcadores de congestión” como los péptido natriuréticos (NP), sean el  B-type natriuretic peptide (BNP), o el N-terminal fragment of the pro-peptide (NT-proBNP) elevado o la dilatación de la aurícula… que definirían un síndrome compuesto por una disfunción cardíaca por un lado y por la congestión por otro (existe un gráfico muy sugerente al respecto, figura 2).  

Como vimos la FE podría tener inconvenientes, 

1.- La FE no es muy reproducible teniendo amplias variaciones según las distintas modalidades de imagen

2.-La FE puede cambiar en un mismo paciente, por ejemplo tras una intervención, una enfermedad intercurrente, o cambios en el ritmo cardíaco

3.-  La FE puede mejorar significativamente en la ICFER  con tratamientos mediante betabloqueantes, o inhibidores de la neprilysina del receptor de la angiotensina (ARNI). Además, éstos (ARNI) parecen que benefician a todo el espectro de IC, no solo aquellos con ICFER.

En aquel artículo Peter P Liu et al señalaban que la FE no es fisiopatológicamente específica pues sólo reflejaría el volumen telediastólico generado por la remodelación cardíaca, sea dilatación, fibrosis o hipertrofia. Y comentaba como el futuro pasa por identificar diversos biomarcadores que ayuden a identificar a los pacientes según causas subyacentes (isquémicas, valvulares, factores de riesgo cardiovascular - CV..) que permitan evitar las limitaciones inherentes a su clasificación fenotípica por su FE 

 Sin embargo, la IC clásicamente se ha diagnosticado clínicamente por  signos (crepitantes, edema periférico) y síntomas subjetivos (disnea al esfuerzo, fatiga…) que no siempre pueden demostrarse  y que son muy poco sensibles y específicos de la IC.  Fisiopatológicamente la IC se define como una disfunción cardíaca asociada con una retención renal de liquido y sal que aumenta presión y el volumen venoso y auricular (congestión venosa o circulatoria) seguido de un acumulo de liquido y sal en los tejidos (edema o congestión en los tejidos), o simplemente una disfunción cardíaca con congestión, de tal modo que todos los pacientes con IC tendrían al final lo que se ha dado en llamar un síndrome cardio-renal.

La realidad comentan en dichos artículos que muchos pacientes no se diagnostican de IC hasta que se ingresan por descompensación de la IC y todo ello que existen evidencias del tratamiento ICFER en pacientes con disfunción asintomática del ventrículo izquierdo (FE inferior a 40%).  En sentido inverso, la IC con  ICFEP puede ser confundida incluso por los especialistas e inducir a error diagnóstico.

De ahí que existan iniciativas como esta publicada en el  European Heart Journal que evaluen la definición universal de la IC según la determinación de los niveles de NP, pues éstos tienen la ventaja de elevarse antes de producirse la sintomatología permitiendo un diagnóstico objetivo de la IC.

Los NP se sintetizan exclusivamente en el tejido miocárdico y dependen de los volúmenes intracardíacos y de las presiones de llenado que por ende reflejarían el estrés de la pared miocárdica. A su vez también se alterarían en la disfunción diastólica, la enfermedad valvular, la IC derecha o en la fibrilación auricular (FA).

Por ello, parece lógico utilizar a los NP de manera prioritaria y no los síntomas y signos clínicos de la IC en una nueva definición universal de la IC. Algo que ya se utiliza en el diagnóstico de exclusión de la IC y en el caso de la  ICFEP; en este sentido la Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC) en el 2016 definieron una subcategoría de  ICFEP en la que se encontraría la IC con FE en grado medio (40-49%) o ICFEM que requeriría demostrar unos valores de NP elevados, una disfunción diastólica en la ecocardiografia o una alteración estructural del corazón relevante.

Con todo, los autores señalan diversos inconvenientes a tener en cuenta a la hora de introducir a la NP en el diagnóstico de IC; pues si bien los niveles bajos de BNP/NT-proBNP   descartarían el diagnóstico de IC, niveles elevados no siempre diagnosticarían la IC; con el problema de que no existirían una prueba que afirmara que el valor de  BNP/NT-proBNP fuera en realidad un falso positivo. Algo parecido a lo que ha ocurrido con la troponina en la definición universal de infarto agudo de miocardio (IAM).


John G F Cleland, Marc A Pfeffer, Andrew L Clark, James L Januzzi, John J V McMurray, Christian Mueller, Pierpaolo Pellicori, Mark Richards, John R Teerlink, Faiez Zannad, Johann Bauersachs The struggle towards a Universal Definition of Heart Failure-how to proceed? Eur Heart J . 2021 Jun 21;42(24):2331-2343. doi: 10.1093/eurheartj/ehab082. PMID: 33791787 DOI: 10.1093/eurheartj/ehab082

John G.F. Cleland, Pierpaolo Pellicori  , James L. Januzzi , Faiez Zannad, Andrew L. Clark,Mark Richards, et al  The conceptual basis for a Universal Definition of Heart Failure: congestion due to cardiac dysfunction. Eur Heart J . 2021 Jun 21;42(24):2331-2343. doi: 10.1093/eurheartj/ehab082.

Marc A. Pfeffer and John R. Teerlink. Counter point: no evidence for the proposed Universal Definition of Heart Failure. Eur Heart J . 2021 Jun 21;42(24):2331-2343. doi: 10.1093/eurheartj/ehab082.

Peter P Liu , Mohammad Al-Khalaf , Alice Blet. Time to Reframe Ejection Fraction in Light of New Pathophysiological Insights Into Heart Failure. J Am Coll Cardiol . 2020 Oct 27;76(17):1995-1998. doi: 10.1016/j.jacc.2020.09.012. PMID: 33092735 DOI: 10.1016/j.jacc.2020.09.012 


domingo, 25 de julio de 2021

La rehabilitación cardíaca en la insuficiencia cardíaca del anciano

La rehabilitación cardíaca en la insuficiencia cardíaca del anciano

Todo lo que tenga que ver con nuestros pacientes ancianos y sobre todo  frágiles es bienvenido. Si tiene que ver con una de las complicaciones de la diabetes (DM) con mayor morbimortalidad cardiovascular (CV), como es la insuficiencia cardíaca (IC) aún más. Y es que los ancianos ingresados por IC descompensada suelen ser además frágiles, con poca calidad de vida y con un pronóstico malo que da lugar a frecuentes reingresos y recuperaciones dificultosas.

La realidad es que las evidencias sobre cómo manejar a estos pacientes para reducir el tiempo de recuperación y evitar las descompensaciones son escasas. Los primeros estudios aleatorizados se remontan a los años 1990 y es en esta década cuando se introducen  como recomendación como una terapia para el tratamiento de la IC crónica, aunque los estudios no demostrarán una reducción en el riesgo de reingreso por esta patología. Sin embargo, el estudio HF-ACTION (2009) (Heart Failure: A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise Training) estuvo a punto de demostrarlo. Con todo, dada la variabilidad en los tipos de terapias rehabilitadoras utilizadas y en las edades de los pacientes incide en que existe una importante carencia de estudios en los ancianos.

Hoy traemos el Rehabilitation Therapy in Older Acute Heart Failure Patients  (REHAB-HF)  un estudio en estos pacientes, es multicéntrico, aleatorizado, y evaluó un programa de rehabilitación progresiva y adaptada que trabajaba cuatro aspectos físicos del anciano: la fuerza, el equilibrio, la movilidad y la resistencia.

Un programa que se inició durante o inmediatamente tras el ingreso  del paciente con IC, pero siempre y cuando pudiera caminar al menos 4 metros y que continuó tras el alta durante 36 sesiones.  

El objetivo primario fue la mejoría según la puntuación de la clásica tabla para medir la fragilidad la   “Short Physical Performance Battery” (SPPB); con una puntuación que va del 0 al 12, siendo la puntuación más baja indicativa de disfunción física grave, y medido a los 3 meses. Se ha demostrado que esta prueba tiene un valor predictivo de aumento de riesgo de fallecimiento en población general por debajo de 10 (al inicio era de 6 en ambos grupos).
El objetivo secundario se determinó según la tasa de reingreso hospitalario a los 6 meses por cualquier causa.

De los 349 pacientes estudiados (edad media 73 años), se aleatorizaron 175 en la intervención rehabilitadora y 174 a la terapia habitual (grupo control). Al inicio ambos grupos tenían en un 97% alteración física que correspondería a la categoría de frágil o prefrágil.

Concretamente tardaban una media de 6 minutos en caminar menos de 200 metros y la puntuación media del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) era de 40 y 42 respectivamente.

La adherencia a la intervención de las sesiones fue en ambos grupos del 67%. Pero en el grupo de intervención los que abandonaron la intervención fue mayor que los que se murieron.
Tras ajustar la puntuación del  SPPB a otras características iniciales, la puntuación media al cuadrado del  SPPB a los 3 meses fue de 8,3±0,2 en el grupo de intervención y de 6,9±0,2 en el grupo control, o una diferencia media entre grupos de 1,5 (IC 95%  0,9 a 2,0; p inferior a 0,001). 

A los 6 meses las tasas de hospitalización por alguna causa fueron de 1,18 en el grupo de intervención y de 1,28 en el grupo control, o una razón de tasas (RR) de 0,93 (IC 95% 0,66 a 1,19).

En dicho tiempo se produjeron 21 fallecimientos (15 por causas CV) en el grupo de intervención y 16  (8 de causa CV) en el grupo control. Las tasas de fallecimiento fueron de 0,13 y de 0,10 respectivamente o una RR de 1,17 (IC 95% 0,61 a 2,27).

Concluyen que una intervención rehabilitadora que incluya múltiples cometidos podría mejorar la función física de pacientes ancianos ingresados por IC descompensada, aunque no demostró que previniera el reingreso o el fallecimiento.

La utilización del SPPB en la IC no es habitual, pero era necesario habida cuenta que se trataban de pacientes ancianos con IC y fragilidad y que la mejora de la condición física en general forma parte,  de la situación psicológica (felicidad, menos depresión ), como se vio en los resultados positivos en la escala de la “Geriatric Depression Scale; en la prevención de las caídas odds ratio (OR)  para ≥1 caída de 0,67 (IC 95% 0,42 a 1,06), y por ende en la mejora de la función cardíaca, aunque en este estudio las tasas de ingresos y de fallecimientos no difirieron de una manera determinante entre los grupos, algo que posiblemente no se esperaban.

Kitzman DW, Whellan DJ, Duncan P, et al. Physical rehabilitation for older patients hospitalized for heart failure. N Engl J Med 2021;385:203-216.

Stefan D Anker, Andrew J S Coats. Exercise for Frail, Elderly Patients with Acute Heart Failure - A Strong Step Forward. N Engl J Med . 2021 Jul 15;385(3):276-277. doi: 10.1056/NEJMe2106140. Epub 2021 May 16.DOI: 10.1056/NEJMe2106140

Flynn KE, Piña IL, Whellan DJ, et al. Effects of exercise training on health status in patients with chronic heart failure: HF-ACTION randomized controlled trial. JAMA 2009;301:1451-1459.


miércoles, 21 de julio de 2021

Duración de la diabetes tipo 2 y el riesgo de cáncer.

Duración de la diabetes tipo 2 y el riesgo de cáncer.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Existe una creciente evidencia que indica un vínculo estrecho entre la presencia de diabetes tipo 2 (DM2) y riesgo de ciertos tipos de cáncer. La influencia de la duración de la DM2 sobre la incidencia de cáncer sigue siendo poco conocida. Específicamente, poco se sabe si el aumento del riesgo de cáncer después del diagnóstico de la diabetes (DM) persiste con la duración o disminuye gradualmente con el tiempo a medida que la producción endógena de insulina (INS) disminuye. 

El presente estudio tuvo como objetivo evaluar la asociación entre la duración de la DM2 e incidencia de cáncer. Seguimiento prospectivo de la cohorte del Nurses’ Health Study  (NHS) de  113.429 enfermeras de 30 a 55 años, y la cohorte del Health Professionals Follow-up Study (HPFS) con 45.604 profesionales masculinos de 40 a 75 años que no tenían DM ni cáncer al inicio del estudio. No se consideraron  los cánceres de piel no melanoma por su alta incidencia y grado extremadamente bajo de malignidad. Tampoco se consideró el cáncer de próstata, debido a su constante asociación inversa con DM2 y posible sesgo de detección. 

Se registró cuestionarios bienales validados de dieta, actividad física y uso de medicamentos.  Para obtener conocimientos mecanicistas, se evaluaron los niveles plasmáticos del péptido C y la hemoglobina glicada (HbA1c). Uso de modelo de riesgos multivariables con la edad (mayor o menor de 60 años), índice de masa corporal (IMC) tanto para la DM2 como para el cáncer ( inferior a 25 kg/m2, 25-30 kg/m2, superior a 30 kg/m2) y tabaquismo. Duración de la DM2 utilizando puntos de corte pre-especificados: inferior a  2 años, de 2,1 a 4 años, 4,1 a 6 años, 6,1 a 8 años, 8,1 a10 años, 10,1 a 15 años, y más de 15 años. Presencia de enfermedades o afecciones crónicas (hipercolesteronemia, hipertensión (HTA), cáncer, accidente cerebrovascular (AVC) e infarto de miocardio (IAM).

En ambas cohortes, frente a los participantes sin DM, los DM2 eran de  mayor edad, mayor IMC, mayor prevalencia de HTA e hipercolesterinemia, menor actividad física y ingesta de alcohol y una mayor proporción de antecedentes familiares de DM pero una proporción ligeramente menor de antecedentes familiares de cáncer. Durante el seguimiento de 4.294.078 personas-año, se documentó en las 2 cohortes un total de 43.849 casos de cáncer de los cuales 21.977 (50,1%) eran cánceres relacionados con la obesidad y 26.904 (61,4%) relacionados con la DM.
Después de ajustar por demografía, estilo de vida, factores dietéticos e IMC, la DM2 se asoció con un riesgo significativamente mayor de los 3 cánceres compuestos;  con un hazard ratio (HR) de 1,21 (IC 95%; 1,16 - 1,26) para el cáncer total, un HR 1,28 (IC 95% ; 1,21 - 1,35) para el cáncer relacionado con la obesidad y un HR 1,25 (IC 95%; 1,19 - 1,32) para el cáncer relacionado con la DM. 

Para los cánceres individuales, la DM2 presentó un mayor riesgo de cáncer colorrectal con un HR 1,21, cáncer de pulmón  HR 1,27, cáncer de páncreas HR 2,07 , cáncer de esófago  HR 1,85, cáncer de hígado  HR 3,39, cáncer de tiroides HR 1,49, cáncer de mama HR 1,26 y cáncer de endometrio, un HR 1,26. No hubo heterogeneidad estadísticamente entre las 2 cohortes.
La tasa de riesgo de desarrollar cualquier tipo de cáncer aumentó inmediatamente después del diagnóstico de DM2, con un HR 1,29 (IC  95 ; 1,19 - 1,38) en pacientes con menos de 2 años de duración de la DM a un HR 1,37 (IC 95%; 1,25 - 1,50) en pacientes con duración de 6,1 a 8 años. A partir de los 8 a 10 años disminuyó a un HR 1,21 (IC 95%; 1,09 - 1,35) y hasta un HR 1,04 (IC 95%; 0,95 a 1,14) después de 15 años de duración de la DM. 

El riesgo de cáncer pareció culminar alrededor de 6,5 a 7,5 años después del diagnóstico de DM2 y luego disminuyó gradualmente.
También encontraron que el nivel de péptido C era en promedio más bajo entre los participantes con más de 8 años de duración de la DM frente a los de menor duración, mientras que la HbA1c fue generalmente más alto para los pacientes con DM más prolongada. 

Los autores declaran las fortalezas del estudio: el tamaño de la muestra con seguimiento a largo plazo, el uso de DM incidente, evaluaciones exhaustivas del estilo de vida y factores dietéticos, y una alta tasa de seguimiento.
Sus limitaciones: no disponer de datos de ciertos cánceres infrecuentes como los cánceres de vías biliares, que se han asociado con DM2. No descartar factores de confusión residual en el análisis, en particular para el IMC. No ajustar por fármacos específicos ni examinar el nivel de INS circulante en relación a la duración de la enfermedad. 

Los resultados favorecen la hipótesis de la hiperinsulinemia como factor de riesgo directo en la etiología del cáncer. La hiperinsulinemia en la DM temprana juega un papel más importante que la hiperglucemia en la promoción del desarrollo del cáncer.


Hu Y, Zhang X, Ma Y, Yuan C, Wang M, Wu K, Tabung FK, Tobias D, Hu FB, Giovannucci E, Song M. Incident Type 2 Diabetes Duration and Cancer Risk: A Prospective Study in Two US Cohorts. J Natl Cancer Inst. 2021 Apr 6;113(4):381-389. doi: 10.1093/jnci/djaa141. PMID: 33225344.


domingo, 18 de julio de 2021

COVID-19: factores asociados al pronóstico en el paciente con diabetes ingresado por la COVID-19

COVID-19: factores asociados al pronóstico en el paciente con diabetes ingresado por la COVID-19

En diversas ocasiones hemos hablado  por infección por la “severe acute respiratory syndrome coronavirus-2” [SARS-CoV-2] (en adelante la COVID-19) en pacientes con diabetes mellitus (DM), habida cuenta que ésta es un factor de riesgo de contagio, gravedad y de fallecimiento. Otras infecciones víricas también se ha demostrado que aumenta estos riesgos, como la gripe 2009 (H1N1) y otros coronavirus como el Middle East Respiratory Syndrome-Related Coronavirus (MERS-CoV). Sería por tanto una comorbilidad asociada a la infección por la COVID-19 que causa el 20% de los fallecimientos en los pacientes con DM ingresados por esta infección en EEUU, según se señaló en la última reunión de la ADA (American Diabetes Association) de la que dimos cuenta.

La realidad es que la DM empeora el pronóstico del paciente con DM ingresado teniendo éste una prevalencia de  hasta 2-3 veces más de ingreso en las unidades de cuidados intensivos (UCI) en comparación con otras patología, y teniendo mayor mortalidad.

Para estudiar este tema comentamos el estudio CORONADO (Coronavirus-SARS-CoV-2 and Diabetes Outcomes) del que hemos hablado en otras ocasiones. En base a los datos de 1.317 personas con DM ingresadas en una publicación anterior Cariou B et al mostraron como los malos resultados entro los primeros 7 días del ingreso se asociaron de forma independiente con el índice de masa corporal, las complicaciones de  la DM, del síndrome de apnea obstructiva nocturna, u otras características biológicas.  

El estudio que comentamos se refiere a una  muestra mayor y con mayor duración del estudio; los resultados completos del estudio CORONADO,  un estudio francés multicéntrico que evaluó las características clínicas y biológicas asociadas con la gravedad y mortalidad de pacientes ingresados por la COVID-19 pero con DM; especialmente focalizado en las características de los pacientes dados de alta fuera para su domicilio u otros establecimientos para tratamientos a largo plazo a partir del día 28.  

Los pacientes fueron ingresados entre el 10 de marzo y 10 de abril del 2020 y evaluados en el alta el día 28 o en el fallecimiento.

En esta entrega se analizaron a 2.796 pacientes (63,7% varones, con edad media de 69,7 ± 13,2) y un indice de masa corpoal IMC (percentil entre el 25-75) de 28,4 (25,0–32,4) kg/m2, reclutados de 68 centros durante 28 días del ingreso. En cuanto a las complicaciones de los pacientes, las  microvasculares se destacaron en el 44,2%  y las macrovasculares 38,6%.
Dentro de los 28 días a 1.404 de les dio de alta del hospital  (50,2%; IC 95% 48,3 a 52,1%) siendo la duración media de 9 (5-14) días mientras 577 individuos fallecieron (20,6%, IC 95% 19,2-22,2%).

El modelo multivariante aplicado mostró que ser más joven, tener de tratamiento la metformina (MET) y una duración mayor de los síntomas al ingreso se asociaban positivamente con el alta hospitalaria.

La historia de complicaciones microvasculares, la presencia de terapia anticoagulante rutinaria, la disnea al ingreso, tener la aspartato aminotransferasa (GOT), leucocitosis o niveles de proteína C reactiva (PCR) elevadas redujeron la posibilidad del alta hospitalaria. Sin embargo, el IMC, la HbA1c y otras comorbilidades no se asociaron con estos resultados.

La tasa de mortalidad fue del 11,2% a los 7 días que alcanzó el 20,6% a nivel global a los 28. Que contrasta con otros estudios EEUU en la ciudad de Nueva York (1.126 pacientes) cuya tasa de mortalidad alcanzó el 33,1%, y que achacan a una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular (ECV) y renal (ERC) de esta serie.

El estudio CORONADO sería, según los autores, el primer estudio que describe las características fenotípicas y los factores pronósticos de pacientes con DM ingresados por la infección de la COVID-19 a los 28 días.

Como aspecto destacable el control glucémico previo al ingreso, la HbA1c no tuvo impacto en el pronóstico de muerte o el alta hospitalaria del paciente con COVID-19; sin embargo, el nivel de glucemia plasmática al ingreso fue un fuerte predictor de muerte y de una baja posibilidad de alta hospitalaria. Por otra parte, la MET estuvo asociada con resultados favorables, como menor riesgo de muertes y mayor posibilidad de alta en los 28 días estudiados; y no así en cambio las estatinas o la terapia anticoagulante, que sorprendentemente fueron en sentido contrario. 

Con todo, cabría resaltar como factor limitante los tratamientos concomitantes para la COVID-19, sean corticosteroides, inmunoterapia o antivirales que pudieron influir en el pronóstico durante la hospitalización.


Matthieu Wargny, Louis Potier, Pierre Gourdy, Matthieu Pichelin, Coralie Amadou, Pierre-Yves Benhamou, et al. Predictors of hospital discharge and mortality in patients with diabetes and COVID-19: updated results from the nationwide CORONADO study. Diabetologia . 2021 Apr;64(4):778-794. doi: 10.1007/s00125-020-05351-w. Epub 2021 Feb 17. 

Cariou B, Hadjadj S, Wargny M et al (2020) Phenotypic characteristics and prognosis of inpatients with COVID-19 and diabetes: the CORONADO study. Diabetologia . 2020 Aug;63(8):1500-1515. doi: 10.1007/s00125-020-05180-x. Epub 2020 May 29. 

Kamlesh Khunti, Peter Knighton, Francesco Zaccardi, Chirag Bakhai, Emma Barron, Naomi Holman, Partha Kar, Claire Meace, Naveed Sattar  et al. Prescription of glucose-lowering therapies and risk of COVID-19 mortality in people with type 2 diabetes: a nationwide observational study in England. The Lancet Diabetes & Endocrinology Published: March 30, 2021 . DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00050-4

Bertrand Cariou , Thomas Goronflot , Antoine Rimbert , Sandrine Boullu , Cédric Le May , Philippe Moulin , et al CORONADO investigators. Routine use of statins and increased mortality related to COVID-19 in inpatients with type 2 diabetes: Results from the CORONADO study.  Diabetes Metab . 2020 Oct 19;S1262-3636(20)30153-1. doi: 10.1016/j.diabet.2020.10.001. Online ahead of print.

Andrew Crouse, Tiffany Grimes, Peng Li, Matthew Might, Fernando Ovalle, Anath Shalev METFORMIN USE IS ASSOCIATED WITH REDUCED MORTALITY IN A DIVERSE POPULATION WITH COVID-19 AND DIABETES. medRxiv . 2020 Jul 31;2020.07.29.20164020. doi: 10.1101/2020.07.29.20164020. Preprint


miércoles, 14 de julio de 2021

¿Modifica la cirugía bariátrica la mortalidad en pacientes con diabetes?

¿Modifica la cirugía bariátrica la mortalidad en pacientes con diabetes?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Ya hemos comentado en este blog los estudios Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT) y  Action for Health in Diabetes (Look AHEAD) sobre las posibilidades de alcanzar una remisión completa de la diabetes tipo 2 (DM2) mediante la intervención en los estilos de vida (IEV). 

La American Diabetes Association (ADA) define la remisión completa como el mantenimiento de una HbA1c inferior al 6% y glucemias basales (GB) por debajo de 100 mg/dl, durante un año, sin la ayuda de fármacos antidiabéticos, y en un paciente previamente diagnosticado de DM2.

Hoy en día, existen tres posibilidades de alcanzar dicha remisión completa de la DM2: la IEV, la cirugía bariátrica (CB) (o metabólica) y los trasplantes de islotes pancreáticos. Pero si bien es cierto, -y como ya hemos comentado en otras ocasiones- considerar el diagnóstico como “un todo” es una entelequia para clasificar a los pacientes. La dicotomía de diagnóstico o no-diagnóstico por el mero hecho de alcanzar el famoso 6,5% conlleva varios interrogantes. ¿Está tanto peor un paciente mantenido en 6,4% que otro en 6,5%? ¿Los pacientes que han entrado en remisión abandonan el riesgo que les otorga la etiqueta del diagnóstico? ¿Podemos alcanzar los beneficios de la remisión sin llegar a la propia remisión?... El estudio que hoy analizamos trata de poner respuesta a la pregunta: ¿modifica la cirugía bariátrica la mortalidad en pacientes con DM2? Sin duda una importantísima cuestión.

Se trata de un estudio de cohortes retrospectivo sobre 6.910 pacientes con DM2 y un índice de masa corporal (IMC) superior a 35 Kg/m2. La mitad de ellos habían sido intervenidos mediante CB (tanto bypass como manga gástrica) y la otra mitad mediante intervenciones propias de atención primaria (AP). Se siguieron durante un periodo de 4,6 años y se midió como objetivo primario la mortalidad por cualquier causa (MCC) y como objetivos secundarios distintas mortalidades específicas y eventos no fatales.

El paciente tipo incluido en el estudio fue una mujer de 52 años intervenida mediante bypass gástrico (86,7%) con menos de 5 años de evolución de la DM2, con hipertensión arterial (HTA) y sin eventos cardiovasculares (EvCV) previos. El IMC medio de los pacientes incluido en el estudio fue 44,67 Kg/m2.
En el grupo de intervención se obtuvo una disminución de la MCC del 47% con un hazard ratio (HR) 0,53 (IC 95% 0,41-0,69). Este descenso fue incluso mayor en el grupo de pacientes con menos de 5 años de evolución de la DM2,  HR 0,48 (IC 95% 0,29 – 0,78). Sin embargo, los cambios no fueron estadísticamente significativos para los pacientes con un tiempo de evolución de la enfermedad de más de 15 años, HR 0,66 (IC 95% 0,39 – 1,13). Otra prueba más de la necesidad de intervenir eficazmente en los primeros años tras el diagnóstico. El legado glucémico es una realidad.

Además, el grupo de intervención obtuvo mejoría en cuanto a mortalidad cardiovascular (MCV), mortalidad ligada al cáncer y mortalidad por otras causas. En cuanto al objetivo compuesto cardiovascular (MCV, infarto agudo de miocardio -IAM- no fatal, ictus no fatal –AVC-, bypass coronario, accidente isquémico transitorio -AIT-, trombosis venosa profunda -TVP- o tromboembolismo pulmonar -TEP-) se obtuvo una mejora del 32% con un HR 0,68 (IC 95% 0,55 – 0,85). Además, los datos arrojaron una mejora en la entrada en terapia renal sustitutiva (TRS) con un HR 0,58 (IC 95% 0,35 – 0,95).

En conclusión, la cirugía metabólica en pacientes con DM2 y con IMC elevado, mejora la supervivencia de manera sustancial, siempre y cuando se produzca dentro de los 10 primeros años de evolución de la DM2. Los autores del estudio sugieren, por tanto, que la cirugía bariátrica debería ser recomendada de forma precoz en este tipo de pacientes, pudiendo incluso a considerarse como primera línea de tratamiento en un futuro.

Serían interesantes análisis ulteriores sobre la comparación de MCC y MCV entre pacientes intervenidos y pacientes sin diagnóstico previo de DM2. Sea como fuere, son grandes resultados en cuanto mortalidad y beneficios CV.

Cuídense. 

Doumouras AG, Lee Y, Paterson JM, et al. Association Between Bariatric Surgery and Major Adverse Diabetes Outcomes in Patients With Diabetes and Obesity. JAMA Netw Open. 2021;4(4):e216820. DOI:10.1001/jamanetworkopen.2021.6820

Buse JB, Caprio S, Cefalu WT, Ceriello A, Del Prato S, Inzucchi SE, et al. How do we define cure of diabetes? Diabetes Care 2009; 32:2133-5.


domingo, 11 de julio de 2021

Más datos de los omega-3 y la prevención cardiovascular

Más datos de los omega-3 y la prevención cardiovascular 

En ocasiones hemos hablado de los  ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), un grupo que se divide en los conocidos como omega-3 (PUFA 03)  o los omega-6 (PUFA 06). Sobre todo, en su relación con la prevención de los eventos cardiovasculares (EvCV). Los PUFA 03, estaría en los pescados,  utilizándose el ácido docosahexaenoico (DHA)  y el ácido eicosapentaenoico (EPA). Aunque también estarían en vegetales en forma de ácido alpha linoleico (ALA) en aceites de soja, de linaza, canola y en semillas de chía, lino o en las nueces.

En cambio, los  PUFA 06, por su parte, con el ácido linoleico y el ácido araquidónico, son parte de  los frutos secos, semillas y aceites vegetales.

Los estudios observacionales muestran que los  PUFA influirían en los triglicéridos (TRIG) al tiempo que tendrían propiedades antinflamatorios, antitrombóticas, sobre la función endotelial, y sobre la composición de la placa arteriosclerótica, lo que a priori tendría que influir en el riesgo cardiovascular (RCV).

Hace años hablamos de un metaanálisis de Rizos EC et al  que evaluó si la suplementación de PUFAs en la dieta podría mejorar los resultados CV en 20 estudios (68 680 pacientes) publicados hasta el 2012.  En éste los estudios que cumplieron los criterios de inclusión incorporaron  7044 defunciones, 3993 muertes de causa cardíaca (MCV), 1150 muertes súbitas, 1837 infarto agudo de miocardio (IAM),  y 1490 accidentes vásculo cerebrales (AVC). El análisis de estos datos  no demostró una asociación estadísticamente significativa con la muerte por cualquier causa (MCC) riesgo relativo (RR) 0,96 (IC 95% 0,91-1,02; reducción de riesgo (RD) -0,004), MCV RR 0,91 (IC 95% 0,85-0,98; RD -0,01), muerte súbita RR 0,87 (IC 95% 0,75 -1,01; RD, -0,003), IAM RR 0,89 (IC 95% 0,76 -1,04; RD -0.002), y AVC RR, 1,05 (IC 95% 0,93- 1,18; RD 0,001). De lo que se concluía que la suplementación alimentaria mediante  PUFAs no disminuiría el RR de MCC, MCV, muerte súbita, ni los casos de IAM o AVC.

Existen  revisiones más recientes, como la de  Weinberg et al en el  Am Coll Cardiol, que tampoco han cambiado el panorama.
Con todo según los resultado del estudio REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with EPA-Intervention Trial) el etil icosapenteno (IPE), un ester etílico purificado del EPA frente a un placebo en forma de aceite mineral,  reduciría el riesgo de EvCV de poblaciones de alto riesgo cardiovascular (RCV) en dosis máximas de estatinas con un hazard ratio (HR) en el objetivo CV primario de 0,75 (IC 95% 0,68-0.83). De modo que, este influyó en la recomendación de su suplementación en adultos mayores de 45 años con enfermedad CV arteriosclerótica (ECVa) o en mayores de 50 años con diabetes (DM) y  algún FRCV adicional de ECVa, y que posean niveles de TRIG entre 135-499 mg/dl con dosis altas de estatinas con o sin ezetimibe.  Algo que también recogió la  American Diabetes Association (ADA)  y la   2019 European Society for Cardiology/European Atherosclerosis Society Guidelines for the management of dyslipidemias. 

Abundando en ello se encuentra en marcha un análisis secundario del estudio VITamin D and OmegA-3 TriaL (VITAL) sobre la MCV en población negra con baja ingesta de pescado graso, y el  RESPECT-EPA (Randomized trial for Evaluation in Secondary Prevention Efficacy of Combination Therapy – Statin and Eicosapentaenoic Acid) con el que evaluar la eficacia de 1,8 g de EPA en pacientes japoneses con enfermedad coronaria.

Hoy hablaremos de un análisis secundario del estudio  STRENGTH  (Long-Term Outcomes Study to Assess Statin Residual Risk with Epanova in High Cardiovascular Risk Patients with Hypertriglyceridemia ) y la asociación entre los niveles de  PUFA 03 y los EvCVa en pacientes de alto RCV. En concreto compara un preparado mixto de EPA y DHA frente a un placebo en forma de aceite de maíz en el que las conclusiones globales mostró un efecto neutro  HR 0,99 (IC 95% 0,90-1,09), algo que contrastaba con los resultados del REDUCE-IT.
La hipótesis inicial es que el placebo (aceite mineral) del  REDUCE-IT aumentaría el RCV haciendo que la rama del IPE mejorara falsamente sus resultados o que los niveles plasmáticos alcanzado en el REDUCE-IT fueran los responsables de los beneficios.

El objetivo de este posthoc fue el de evaluar la asociación entre los EvCVa (objetivo compuesto de MCV, IAM, AVC, revascularización coronaria, o hospitalización por angina inestable) y los niveles alcanzados de   EPA, DHA u otros cambios en los niveles de los ácidos grasos en pacientes con criterios en un 50%  de prevención CV secundaria, en tratamiento con estatinas, una LDL  (low-density lipoprotein) inferior a  100 mg/dl a menos que ingiriera dosis de estatinas máximas toleradas al menos 4 semanas y unos TRIG elevados.

Se realizó en 675 centros entre 2014 y 2020 sobre 13.078 individuos aleatorizados el 50% a recibir PUFA 03 (en forma de 4 gr de ácido gamma -3 carboxílico) frente a un comparador inerte (aceite de maíz).  La edad media fue de 62,5 (±8,9) años, el 34,6% eran mujeres y el 70,2% tenían DM2.

Los niveles de PUFA sanguíneos se determinaron al inicio y a los 12 meses tras la aleatorización en 10.382 individuos (5175 del grupo de PUFA 03 y 5207 del de aceite de maíz).

En el análisis se calculó el HR ajustado según las características iniciales de los pacientes tratados con PUFA 03  comparados con el aceite de maíz según el tercil de las concentraciones alcanzadas de EPA y de DHA en el plasma tras 12 meses de la  aleatorización.
Las concentraciones medias a los 12 meses en el grupo de PUFA 03 fue de 89 μg/ml (rango intercuartil  [IQR], 46-131 μg/ml) para la EPA y de 91 μg/ml (IQR, 71-114 μg/ml)  para la DHA  teniendo los niveles más altos del tercil en 151 μg/ml (IQR, 132-181 μg/ml) y en 118 μg/ml (IQR, 102-143 μg/ml), respectivamente.

El HR en los más altos terciles de los niveles plasmáticos en comparación con el aceite de maíz fueron de 0,98 (IC 95% 0,83-1,16; p 0,81) para la  EPA, y de 1,02 (IC 95% 0,86-1,20; p 0,85 para la DHA.
Los análisis de sensibilidad sobre los cambios de ambos PUFA 03  en el plasma como en los hematíes, tanto en subgrupos de prevención primaria como secundaria dieron resultados parecidos. 

Concluyen que en pacientes en tratamiento con PUFA 03 los niveles más altos de los terciles de EPA y de DHA no se asociaron con mayores beneficios o efectos adversos en pacientes de alto RCV, lo que tira por tierra que mayores niveles de estas sustancias prevendría los EvCV o que estas sustancias pudieran generar algún efecto adverso.

Steven E Nissen, A Michael Lincoff, Kathy Wolski, Christie M Ballantyne, John J P Kastelein, Paul M Ridker, et al. Association Between Achieved ω-3 Fatty Acid Levels and Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With High Cardiovascular Risk: A Secondary Analysis of the STRENGTH Trial. JAMA Cardiol . 2021 May 16;e211157. doi: 10.1001/jamacardio.2021.1157.  DOI: 10.1001/jamacardio.2021.1157

Rizos EC, Ntzani EE, Bika E, Kostapanos MS, Elisaf MS.Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2012 Sep 12;308(10):1024-33. doi: 10.1001/2012.jama.11374.

Richard L. Weinberg; Robert D. Brook; Melvyn Rubenfire; Kim A. Eagle,  Cardiovascular Impact of Nutritional Supplementation With Omega-3 Fatty Acids. JACC Focus Seminar. Am Coll Cardiol. 2021;77(5):593-608. 

Deepak L Bhatt, Matthew J Budoff, R Preston Mason. A Revolution in Omega-3 Fatty Acid Research. J Am Coll Cardiol . 2020 Nov 3;76(18):2098-2101. doi: 10.1016/j.jacc.2020.09.005.

Iolanda Lázaro, Ferran Rueda, Germán Cediel, Emilio Ortega, Cosme García-García, Aleix Sala-Vila, Antoni Bayés-Genís. Circulating Omega-3 Fatty Acids and Incident Adverse Events in Patients With Acute Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol . 2020 Nov 3;76(18):2089-2097. doi: 10.1016/j.jacc.2020.08.073.PMID: 33121716 DOI: 10.1016/j.jacc.2020.08.073


miércoles, 7 de julio de 2021

La colaboración entre profesionales sanitarios de distintos ámbitos y sus resultados en diabetes e hipertensión.

La colaboración entre profesionales sanitarios de distintos ámbitos y sus resultados en diabetes e hipertensión.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la práctica colaborativa interprofesional (PCI) como una situación en la que "múltiples trabajadores sanitarios de diferentes ámbitos profesionales trabajan juntos con los pacientes, familias, cuidadores y comunidades para ofrecer una atención de máxima calidad". Aunque el PCI parece ser una estrategia útil en la atención sanitaria los datos disponibles sobre su eficacia en la salud del paciente son limitados.

Se planteó estudiar la asociación de la PCI, en comparación con la atención habitual, con la reducción de hemoglobina glicada (HbA1c), presión arterial sistólica (PAS) y presión arterial diastólica (PAD) en pacientes con diabetes (DM) y/o hipertensión (HTA) atendidos en atención primaria (AP).

Con este fin se llevó a cabo una revisión sistemática y metaanálisis en los que se siguió la guía PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) para la extracción de datos y las recomendaciones de la Cochrane para la evaluación de sesgos. Dos equipos de dos revisores se encargaron de realizar la extracción de datos de forma independiente y consensuada. Se examinaron 3.543 títulos o resúmenes y luego se revisaron 170 resúmenes o textos completos. 

Para la revisión sistemática se seleccionaron 50 artículos y para el metaanálisis 39 estudios. Para cada estudio se calcularon las DME utilizándose como medida para identificar la diferencia de efecto entre el PCI y la comparación. 

La DME proporcionó una estimación del efecto global del PCI. Se recopilaron las características de los estudios; de los participantes; la composición y las funciones del equipo; y los resultados clínicos de HbA1c, PAS y PAD. Los estudios se realizaron mayormente en los Estados Unidos (18), seguidos de Brasil (4) y Canadá (4). La composición de los equipos sanitarios varió notablemente en el número (de 3 a 10) y categoría de los profesionales implicados, también varió el tipo de centro dispensador.

Los estudios se estratificaron por diseño: 15 ensayos clínicos aleatorizados (ECA), 7 cohortes prospectivas, 1 cohorte retrospectiva y 16 estudios pre-post, y se repitió el análisis para determinar si la DME estaba asociada al tipo de diseño del estudio. Además se realizó una estratificación según la HbA1c basal para identificar las asociaciones de la PCI según la situación glucémica inicial.

En cuanto a la HbA1c, la PCI se asoció con una reducción en todos los grupos, la DME varió dependiendo de la situación basal: HbA1c menor de 8, DME = -0,13 (IC (intervalo de confianza) del 95%: -0,20 a -0,06); p inferior a 0,001; HbA1c de 8 a 9, DME = -0,24 (IC del 95%: -0,39 a -0,08); p = 0,007; y HbA1c mayor de 9: DME = -0,60 (IC 95%: -0,80 a -0,40)  p inferior a  0,001). 

La asociación del PCI con la HbA1c difirió según el diseño del estudio (p = 0,03 para las diferencias entre los 3 tipos de estudios). La DME fue mayor para los ECA (DME = -0,46; IC del 95%: -0,65 a -0,27; p inferior a 0,001), menos para los estudios pre-post (DME = -0,26; IC del 95%: -0,40 a -0,12; p = 0,002), y menos para los estudios de cohortes prospectivos (DME = -0,14; IC del 95%: -0,33 a -0.05; p = 0.11).
En todos los tipos de estudio, independientemente del diseño, se vieron afectados los resultados por los niveles iniciales de HbA1c.

Respecto a la PAD, la PCI se asoció con una disminución moderada. La DME global fue de -0,28 (IC del 95%: -0,42 a -0,14; p inferior a 0,001). La DME varió según el diseño del estudio,  fue significativa para la PCI en los ECA (DME = -0,36, IC del 95%: -0,63 a-0,10; p = 0,01) y en los estudios pre-post (DME = -0,17; IC del 95%: -0,27 a -0,07; p = 0,005), pero no en los estudios de cohortes prospectivos (DME = -0,29; IC del 95%: -0,79 a 0,21; p = 0,19) o en el estudio de cohortes retrospectivo (DME = 0,00, IC del 95%: -0,03 a 0,03; p = 0,87). 

La DME del estudio de cohortes retrospectivo fue significativamente menor que las DME de los ECA (p = 0,006) y de los estudios pre-post (p inferior a  0,001), pero no estadísticamente diferente de la DME de los estudios de cohortes prospectivos (p = 0,39). La DME no se asoció con los niveles de PAD iniciales (para PAD inferior a 80mm Hg frente a PAD mayor de 80 mmHg; p = 0,45).

Y finalmente sobre la PAS, la PCI se asoció con una reducción moderada. La DME global fue de -0,31 (IC del 95%: -0,46 a -0,17; p inferior a  0,001). En este caso también la DME varió según el diseño del estudio. La DME fue significativa para la PCI en los ECA (DME = -0,37; IC del 95%, -0,62 a -0,11; p = 0,009) y el estudio de cohortes retrospectivo (DME = -0,08; IC del 95%, -0,11 a -0,06; p inferior a  0,001) pero no para los estudios de cohortes prospectivos (DME = -0,28; IC del 95%, -0,66 a -0,09; p = 0,10) ni para los estudios pre-post (DME = -0,27; IC del 95%, -0,58 a -0,04; P = 0,08). La DME del estudio de cohortes retrospectivo fue significativamente menor que las DME de los ECA (p = 0,02) y de los estudios pre-post (p = 0,02), pero no estadísticamente diferente de la DME de los estudios de cohortes prospectivos (p = 0,29). La DME no se asoció con los niveles de PAS basales (para PAS inferior a 130 mmHg frente a PAS mayor de130 mmHg; p = 0,76). 

Aunque los equipos PCI no realizaron intervenciones idénticas y los entornos eran muy diferentes, la PCI se asoció con una reducción de HbA1c, y una disminución moderada de la PAS y PAD en pacientes adultos de atención primaria con DM y/o HTA. La estimación del efecto del PCI fue superior en los pacientes con HbA1c basal mayor o igual a 9 (250% mayor que la estimación del efecto para HbA1c basal entre 8 y 9%), pero no se encontró ninguna correlación entre los niveles de PAS y PAD basales y la PCI. 

Los resultados de esta revisión sistemática y metaanálisis sugieren que la PCI se asocia a la reducción de la HbA1c, independientemente de los niveles iniciales, así como a la reducción de la PAS y la PAD. 

Curiosamente, las mayores reducciones se encontraron con niveles de HbA1c elevados. En conclusión, la aplicación del PCI en AP puede mejorar los resultados de los pacientes con DM e HTA.


Lee JK, McCutcheon LRM, Fazel MT, Cooley JH, Slack MK. Assessment of Interprofessional Collaborative Practices and Outcomes in Adults With Diabetes and Hypertension in Primary Care: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2021 Feb 1;4(2):e2036725. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.36725. PMID: 33576817; PMCID: PMC7881360.


domingo, 4 de julio de 2021

ADA virtual 2021. Resultados de reducción de la glucemia en la diabetes: un estudio de eficacia comparativa (GRADE)

ADA virtual 2021. Resultados de reducción de la glucemia en la diabetes: un estudio de eficacia comparativa (GRADE)

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Hasta el momento no se había realizado una comparación exhaustiva de los efectos a largo plazo de los medicamentos para tratar la Diabetes tipo 2 (DM2). El estudio  GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A comparative Effectiveness Study), un ensayo clínico (ECA) pragmático tiene como objetivo comparar los medicamentos de uso habitual para la diabetes tipo 2 (DM2) cuando se combinan con metformina (MET), sobre la eficacia para reducir la glucemia y otros resultados centrados en el paciente.

David M. Nathan MD, autor principal, describe los antecedentes, la justificación y el diseño del estudio. El National Institute of Diabetes and Digestive and KidneyDiseases (NIDDK), parte del Instituto Nacional de Salud diseñaron y aprobaron el estudio. Se inició en 2013 en 36 centros de Estados Unidos (EE.UU) con un seguimiento promedio de 4,8 años (rango de 4 a 6 años). Se realizan visitas cada 3 meses, en caso de imposibilidad se realizó un seguimiento telefónico (durante la pandemia de COVID el 89% de los pacientes completaron las visitas y el 98,8% completaron la determinación de la hemoglobina glicada -HbA1c- ).

Analizaron 5.047 sujetos tratados sólo con MET (una dosis de al menos 500 mg/día en el momento del cribado). Incluyen pacientes con menos de 10 años de duración de la DM2 (media de 4,2 años), 30 años o más de edad en el momento del diagnóstico y la HbA1c al inicio de 6,8 a 8,5% (51 a 69 mmol / mol).
Los grupos terapéuticos son: sulfonilureas (SU), inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (IDPP-4), agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP1) e insulina basal (INSB) y se asignaron al azar en combinación con la MET (mínimo-máximo 1.000-2.000 mg/día). 

Los fármacos seleccionados fueron: glimepirida (inicio 1 o 2 mg al día y un máximo de 8 mg) , sitagliptina (100 mg/día) , Liraglutida ( inicio 0,6 mg/día hasta 1,8 mg, según tolerancia) e insulina glargina (INSG) . La SU e INSG fueron tituladas según la glucemia basal (GB) entre 80 y 130 mg sin síntomas de hipoglucemia.
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) no fueron incluidos debido a que el primero en comercializarse fue la canagliflozina que no estaba aprobada al inicio del estudio.

1. El objetivo metabólico primario fue el tiempo hasta el fallo primario definido como una HbA1c mayor o igual a 7% (53 mmol / mol) con dosis máxima tolerada según el grupo asignado. 

2. El objetivo metabólico secundario correspondió a la necesidad de añadir la INSG después de una HbA1c confirmada mayor a 7,5% (58 mmol / mol), con dosis máxima tolerada en el grupo de fármacos no insulínicos. 

3.El objetivo metabólico terciario la necesidad de implementar un régimen intensivo de insulina basal /en bolo después de una HbA1c confirmada mayor a 7,5% (58 mmol / mol) después del objetivo secundario.

4. Otros objetivo secundarios: Complicaciones microvasculares: incidencia acumulada de incremento moderado de coeficiente albúmina/creatinina superior o igual a 30 mg/g, un incremento severo ( mayor a 300 mg/g), un filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a 60 mL/min/1.73 m2 y presencia de neuropatía.

Objetivos cardiovasculares: MACE (Major Adverse Cardiovascular Event):  (infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebrovascular (ACV) no fatal o muerte CV (MCV)) , objetivos no MACE ( hospitalización por IC (HIC), angina inestable que requiere hospitalización o revascularización, ataque isquémico transitorio, revascularización, trombosis de stent ) y cualquier ECV y mortalidad. Remarcan que aproximadamente un 10% de los eventos CV (EvCV) están todavía pendiente de análisis (datos cerrados el 11 de junio).

Efectos adversos, efectos en enfermedad CV,  factores de riesgo cardiovascular (FRCV) , calidad de vida , tolerabilidad y coste-efectividad. 

Población con una edad media de 57,2 años, un 36,4% son mujeres y un 65,7% de raza blanca. Sin diferencias significativas en las características basales de los grupos de tratamiento (ANCOVA). Un 93,7% de los pacientes finalizan el estudio, un 1,5% de pérdidas en el seguimiento con un 92,3% de adherencia a las visitas.

Los resultados :

Los objetivos metabólicos primarios son menos frecuentes en el grupo de INSG y Liraglutida (67% y 68% , respectivamente).
En comparaciones por pares, la INSG y la liraglutida se asociaron con un riesgo significativamente menor para el resultado metabólico primario que la sitagliptina y la glimepirida, mientras que la sitagliptina se asoció con un riesgo significativamente mayor que todos los demás medicamentos. 
 La principal diferencia se presenta en el primer año mostrando una reducción de HbA1c más temprana y marcada con SU y Sitagliptina (el curso de la HbA1c recuerda las gráficas del estudio Diabetes Outcome Progression Trial -ADOPT).

No hay diferencias significativas entre los grupos en los objetivos microvasculares.

Sólo diferencia significativas en el objetivo compuesto (MACE, HIC, angina inestable , ataque isquémico transitorio o revascularización ) a favor de Liraglutida. Sin diferencias en el grupo de MACE, HIC o mortalidad, pero en cada uno Liraglutida mejor que los otros. 

No hay diferencias significativas en los efectos adversos graves . La hipoglucemia severa fue más común en SU sin diferencias significativas entre los otros grupos. La pérdida de peso mayor con Liraglutida ( 4 Kg) y sitagliptina . Efectos adversos gastrointestinales con Liraglutida ya conocidos.

No hubo diferencias significativas entre los grupos en las tasas de pancreatitis o cáncer de páncreas.

David Matthews , reciente presidente de la EASD, en el comentario independiente desgrana minuciosamente el estudio de manera exquisita y brillante.
Fortalezas: estudio académico, multicéntrico, con una duración media de más de 4 años ( los estudios de seguridad CV una media de 18 meses o 2 años).
Limitaciones: estudio “local”, no aportar la glicazida avalada por las evidencias del estudio Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Released Controlled Evaluation (ADVANCE), el no tratarse de población de reciente diagnóstico (todos requerían dosis de 1-2 gr de MET en la randomización ) frente a la enfermedad establecida ( 4,2 años de media) y considerar  los hallazgos preliminares, debido al 10% de EvCV pendientes de análisis.
Termina con elogios (well done) a los autores.
 En conclusión, una desilusión por la ausencia de los iSGLT2 en el estudio.

Monday, June 28th. Symposium. Clinical Diabetes/Therapeutics

Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Staten M, Wexler D, Lachin JM; GRADE Study Research Group. Rationale and design of the glycemia reduction approaches in diabetes: a comparative effectiveness study (GRADE). Diabetes Care. 2013 Aug;36(8):2254-61. doi: 10.2337/dc13-0356. Epub 2013 May 20. PMID: 23690531; PMCID: PMC3714493.


sábado, 3 de julio de 2021

ADA virtual 2021. Primeros resultados del estudio AMPLITUDE-O sobre la molécula Efpeglenatide.

ADA virtual 2021. Primeros resultados del estudio AMPLITUDE-O sobre la molécula Efpeglenatide.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Aunque el Congreso Anual de la American Diabetes Association (ADA) de 2021, que se está celebrando en formato virtual, sea un congreso amplio y multidisciplinar, y con una gran multitud de sesiones, son las ponencias sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) relativas a fármacos las que suelen despertar más expectación.
La sesión del congreso que hoy comentamos es la relativa al estudio AMPLITUDE-O (Effect of Efpeglenatide on Cardiovascular Outcomes) sobre el análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1) Efpeglenatide. Esta sesión ha sido presentada, entre otros, por el Dr. Del Prato y el Dr. Sattar.

El estudio presentado es un ECA realizado sobre 4.076 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) a los que han aleatorizado entre Efpeglenatide subcutáneo 4 o 6 mg semanal o placebo. El seguimiento del estudio fue de 1,81 años. Los participantes debían tener antecedentes de enfermedad cardiovascular (ECV) o enfermedad renal (definida como filtrados glomerulares (FGe) entre 25 y 59,9 ml/min/1,73m2) y algún factor de riesgo cardiovascular (FRCV).
El objetivo principal del estudio fue demostrar no inferioridad frente a placebo en cuanto al objetivo compuesto MACE-3 (Major Adverse Cardiovascular Event) aunque previeron la búsqueda de la superioridad si se cumplía la primera. Igualmente exploraron en los objetivos secundarios la posibilidad de superioridad frente a placebo por parte de Efpeglenatide semanal en cuanto a empeoramiento/aparición de nefropatía y un objetivo compuesto por MACE-3, necesidad de revascularización coronaria y/u hospitalización por angina inestable.  

El paciente tipo fue un hombre de 64 años, blanco, con antecedentes de ECV, con hipertensión (HTA) y obesidad grado I-II. La HbA1c media de los participantes fue de 8,9% al inicio. La mayoría de los pacientes contaban en su tratamiento previo con metformina (MET) o con insulina (INS). 

El efecto sobre la HbA1c conseguido por Efpeglenatide fue de 1,42 puntos (8,9% hasta 7,5%). En cuanto al peso, el aGLP1 consiguió una mejora de 2,59 Kg de media (IC 95% 2,29-2,90). 
Respecto al objetivo primario del estudio (MACE-3), Efpeglenatide demostró una mejora del 27% frente a placebo con una hazard ratio (HR) 0,73 (IC 95% 0,58-0,92); siendo así significativo para no-inferioridad y para superioridad. 

Los efectos fueron mejores para la dosis de 6 mg semanales que para 4 mg semanales HR 0,65 vs HR 0,82. Además, demostró una mejora en cuanto al objetivo compuesto por MACE, revascularización coronaria y hospitalización por angina inestable con un HR 0,79 (IC 95% 0,65-0,96). Arrojó igualmente mejorías en el objetivo compuesto por MACE o mortalidad no-cardiovascular con un HR 0,73 (IC 95% 0,59-0,91)
En cuanto a los objetivos renales, Efpeglenatide subcutáneo obtuvo una mejora del objetivo compuesto renal (aparición de macroalbuminuria, caída del 40% del FGe, necesidad de terapia renal sustitutiva (TRS) o entrada en insuficiencia renal terminal (IRT)HR 0,67 (IC 95% 0,57-0,79). A todo esto, se le suma, un retroceso en la albuminuria, y un enlentecimiento de la caída del FGe. Es interesante destacar que los resultados han sido similares en todos los subgrupos específicos, incluido el subgrupo de pacientes con iSGLT2.

El Dr. Sattar presentó parte de un análisis que incluía los resultados del AMPLITUDE-O y lo comparaba y aunaba con los resultados de sus hermanos. Por razones de extensión y tratando de aligerar este post no indagaremos en este apartado, pero este redactor recomienda encarecidamente el visionado de la ponencia a todos aquellos que tengan posibilidad de hacerlo. La comparación entre fármacos de un mismo grupo farmacológico (aGLP1 en este caso) es siempre interesante, más si cabe analizando los dispares resultados de las diferentes moléculas previas (-natide vs -glutide).

Tras la presentación de los resultados, quisieron invitar a una investigadora externa e independiente para sopesar el estudio y dar sus propias conclusiones. La Dra. Adler comenzaba este último apartado bromeando y parafraseando a un periodista científico: “¿Qué está mal con la Comunidad de Diabetes, si nos emocionamos simplemente con un nuevo fármaco que no mata más que la ausencia de ese fármaco?” -saquen ustedes sus propias conclusiones en cuanto a la acritud que pudo ofrecer durante la sesión-. Destacó ciertas fortalezas y ciertas debilidades del estudio, algunas de ellas relacionadas con la comparación con un placebo y no con fármacos ya comercializados. Hizo ahínco en la falta de datos por el momento y en la necesidad de extender más allá el AMPLITUDE-O (aunque recordemos que esta sesión correspondía meramente a los datos iniciales). Sea como fuere, se despidió felicitando a los investigadores por el sólido trabajo que habían realizado.

En conclusión, efpeglenatide subcutáneo semanal ha demostrado no-inferioridad, así como superioridad frente a placebo en cuanto al MACE-3, a sus objetivos compuestos derivados, y en lo relativo a los objetivos renales. 

Sin duda, grandes noticias para los aGLP1 que suman un nuevo igual.

Cuídense. 

Gerstein H, Sattar N, Rosenstock J, et al.First Results of the Effect of Efpeglenatide on Cardiovascular Outcomes (AMPLITUDE-O) Trial (Includes Live Video Question and Answer Period).81st ADA Congress 2021. 28th June 2021.


viernes, 2 de julio de 2021

ADA virtual 2021. Actualización sobre los ensayos Cardiovasculares y Renales SCORED y SOLOIST

 

ADA virtual 2021. Actualización sobre los ensayos Cardiovasculares y Renales SCORED y SOLOIST

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

En la 81º reunión de la American Diabetes Association (#ADA2021), on line, presentan el análisis más completo hasta ahora de los datos de los ensayos clínicos (ECA) recientes de sotagliflozina, el primer Inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa-1 (SGLT1) con inhibición del receptor a nivel del intestino y renal lo que lleva a una disminución de los niveles de glucosa postpandrial (GPP) e inhibidor de cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) expresado a nivel renal. Esta actividad combinada puede resultar especialmente beneficiosa en pacientes con insuficiencia renal (estudios publicados en estadio 3b y 4 de enfermedad renal crónica –ERC-). 

Deepak Bhatt MD, autor principal de los ensayos  SCORED (Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Chronic Kidney Disease) Y SOLOIST-WHF (Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Recent Worsening Heart Failure) realiza una introducción al “viaje” apasionante de la sotagliflozina. Los iSGLT2 reducen el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) o muerte por causas cardiovasculares (MCV) entre los pacientes con IC estable. Sin embargo, se desconoce la seguridad y eficacia de los iSGLT2 cuando se inician poco después de un episodio de IC descompensada.

El SOLOIST -WHF) ensayo multicéntrico, doble ciego (ECA) que valora los eventos cardiovasculares (EvCV) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que fueron hospitalizados por empeoramiento reciente de la IC. Una tasa de filtración glomerular estimada (FGe) mayor a 30 ml/min/1,73 m2. 

El objetivo principal: tiempo al primer evento de MCV o hospitalización por IC o visita urgente por IC. El objetivo secundario: número total de MCV o hospitalización por IC o visita urgente por IC. 

Un total de 1.222 pacientes fueron aleatorizados con un seguimiento medio de 9 meses (de 4,9 a 13,4 meses). La primera dosis de sotagliflozina o placebo se administró antes del alta en el 48,8% de los pacientes y una media de 2 días después del alta en el 51,2%.
La tasa de eventos del objetivo primario fue menor en el grupo de sotagliflozina frente al grupo de placebo, Hazard Ratio (HR) 0,67 (intervalo de confianza (IC) del 95%; 0,52 - 0,85; P inferior 0,001), efecto significativo a partir del día 28 de inicio del tratamiento.  Un Número Necesario a Tratar (NTT) 4 por año.
 La tasa de MCV y de IC , el HR 0,68 ( IC 95%; 0,53-0,88) p=0,003. La tasa de muerte por cualquier causa (MCC) el HR 0,82(IC 95%; 0,59 a 1,14). La diarrea fue más común con sotagliflozina que con placebo (6,9% frente a 4,1%), al igual que la hipoglucemia grave (1,5% frente a 0,3%). El ECA terminó antes de tiempo debido a la reducción significativa del objetivo primario y  a la pérdida de fondos del patrocinador.

El SCORED  valora los EvCV y renales en pacientes con DM2 e insuficiencia renal moderada que están en riesgo cardiovascular (RCV). Ensayo multicéntrico, doble ciego, individuos mayores o igual a 55 años de edad, hemoglobina glicada (HbA1c) mayor o igual a 7%, enfermedad renal crónica con FGe entre 25 a 60 ml/min/1,73 m2 y  FRCV. 
El objetivo principal, tiempo al primer EvCV:  MCV, infarto de miocardio (IAM) no fatal , accidente cerebrovascular (ACV) no fatal ) y tiempo al primer evento de MCV o hospitalización por IC o combinación del número total de MCV, HIC y visitas urgentes por IC. 

Analizaron 10.584 pacientes con un  seguimiento medio de 15,9 meses (de 12 a 20,3 meses).
La tasa de eventos primarios, el HR 0,74 (IC 95%; 0,63 - 0,88; P inferior a 0,001) significativo a lo 95 días de iniciar el tratamiento, con un NNT de 54. La tasa de MCV, el HR 0,90; (IC 95%, 0,73 a 1,12), p = 0,35. Para el criterio de valoración co-primario original de la primera aparición de MCV, IAM no mortal o ACV no mortal, elHR 0,84 (IC 95%, 0,72 a 0,99); para el criterio de valoración co-primario original de la primera aparición de MCV o HIC, el HR 0,77 (IC 95%, 0,66 a 0,91). 

La diarrea, las infecciones micóticas genitales, la depleción de volumen y la cetoacidosis diabética (CAD) fueron más frecuentes con sotagliflozina que con placebo. A diferencia de los iSGLT2 puros, la sotagliflozina mejora el control glucémico en pacientes con FGe disminuido. En FGe inferior a 30 ml/min/1,73 m2 , previene EvCV con el HR 0,68(0,42-1,11), un FGe entre 30 a inferior a 45mL/min/1,73 m2, el HR 0,74( 0,60-0,93) y FGe mayor o igual a 45 mL/min/1,73 m2, el HR 0,76 (0,58-0,99). Demuestra beneficios CV en pacientes con FGe entre 25-60 mL/min/1,73 m2 sin micro o macroalbuminuria.

Datos conjuntos del SOLOIST y el SCORED con un total de 11.784 pacientes en el objetivo primario (MCV, HIC y visita urgente por IC) presentan el HR 0,72 ( IC 95%; 0,63-0,82), p 0,000002, con un NNT 31.
En 1.758 pacientes con IC con fracción de eyección reducida (ICFEr)  (inferior a 40%), el HR 0,78 ( IC 95%; 0,63-0,96) , p 0,02 y un NNT 11.
En 456 pacientes con IC con fracción de eyección intermedia (ICFEi)  (40-50% ), el HR 0,61 (IC 95%; 0,40-0,94) , p 0,02 y un NNT 7.
En 739 pacientes con IC con fracción de eyección preservada (ICFEp)  (superior o igual a 50%), el HR 0,63 (IC 95%, 0,45-0,89 ) , p 0,009 y un NNT 9.
En el grupo de 11.784 , ICFEr, el HR 0,78 (0,63-0,96), ICFEi , el HR 0,61 (0,44-0,84 ) y en ICFEp, el HR 0,70 ( 0,57-0,86).

En el grupo de 4.500 con IC , también son significativos .
En el estudio SCORED, el objetivo primario en 6.738 pacientes sin historia de IC, un ICFEr, el HR 0,73 (IC 95%; 0,54-0,99) p 0,004 y un NNT 121.

La presentación de la nueva guía Europea de la IC (se presenta el mismo dia) recomienda dapagliflozina, empagliflozina y sotagliflozina en ICFEr (evidencia IA) que reduce la HIC y la MCV. El rotundo éxito de la inhibición combinada de SGLT1 y SGLT2 abre nuevas vías para futuras investigaciones.

Tuesday, June 29th. Symposium: Clinical Diabetes/Therapeutics. Updateon SCORED and SOLOIST Cardiovascular and KidneyOutcomesTrials.

Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, Cannon CP. SOLOIST-WHF Trial Investigators. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Recent Worsening Heart Failure. N Engl J Med. 2021 Jan 14;384(2):117-128. doi: 10.1056/NEJMoa2030183. Epub 2020 Nov 16. PMID: 33200892.

Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, Cannon CP.  SCORED Investigators. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2021 Jan 14;384(2):129-139. doi: 10.1056/NEJMoa2030186. Epub 2020 Nov 16. PMID: 33200891.


jueves, 1 de julio de 2021

ADA virtual 2021. Tirzepatida, un nuevo agonista dual de los receptores GIP/GLP-1- resultados de los primeros ensayos clínicos SURPASS

ADA virtual 2021. Tirzepatida, un nuevo agonista dual de los receptores GIP/GLP-1- resultados de los primeros ensayos clínicos SURPASS

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero


Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) han demostrado ser eficaces en el tratamiento del paciente con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), pero es importante mejorar su eficacia y tolerabilidad digestiva.
El péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa, en inglés glucose-dependent insulinotropic peptide  (GIP) podría contribuir a la eficacia de los aGLP-1 mediante un mecanismo metabólico complementario distinto.
El GIP desempeña un papel importante en el metabolismo de los carbohidratos (HC) y los lípidos en el tejido adiposo por su acción reguladora de la captación de glucosa, la lipólisis y la actividad de la lipoproteína lipasa. Y lo que es más interesante no presenta efectos secundarios gastrointestinales (GI).

Lo cual nos da a resultas una nueva vía terapéutica: la Tirzepatida que es un agonista dual GIP y aGLP-1 de administración semanal, que en pacientes con DM2en comparación con losaGLP-1, ha mostrado una mayor reducción glucémica, una mayor acción anoréxigena, y todo ello con una baja incidencia de efectos secundarios gastrointestinales (GI).

El Programa de ensayos clínicos SURPASS realizado con tirzepatida ha inscrito a más de 19.000 personas con DM2 a través de 10 ensayos clínicos (ECA). El programa comenzó a finales de 2018, y se han completado cinco de los ECA. A continuación, vamos a desarrollar los hallazgos encontrados hasta la fecha:

SURPASS-1 [Study of Tirzepatide (LY3298176) in Participants With Type 2 Diabetes Not Controlled With Diet and Exercise Alone], es un ECA multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 40 semanas de duración, que compara la eficacia y la seguridad de tirzepatida 5 mg, 10 mg y 15 mg como monoterapia contra placebo en adultos con DM2 inadecuadamente controlados sólo con dieta y ejercicio. Mostró que la dosis más baja de tirzepatida (5 mg) dio lugar a una reducción de la HbA1c y del peso corporal del 1,87% y de 7,0 kg (7,9%) mientras la dosis más alta de tirzepatida (15 mg) redujo la HbA1c en un 2,07% y el peso en 9,5 kg (11,0%). Hasta el 52% de los participantes alcanzaron la normoglucemia. No se observó ningún caso de hipoglucemia grave o de hipoglucemia inferior a 54 mg/dL. Los efectos adversos más frecuentes fueron GI, en su mayoría leves o moderados.

SURPASS-2 [Study   of   Tirzepatide(LY3298176) versus semaglutide once weekly asadd-on therapy to metformin in participants with type 2 diabetes], compara la eficacia y la seguridad de tirzepatida como monoterapia contra semaglutida en adultos con DM2. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a una inyección subcutánea semanal de 5 mg, 10 mg o 15 mg de tirzepatida o 1 mg de semaglutida durante 40 semanas, seguidas de un período de seguimiento de seguridad de 4 semanas.

Las reducciones estimadas de HbA1c en los grupos de 5 mg, 10 mg y 15 mg de tirzepatida y el grupo de semaglutida fueron de -0,15% (IC 95% -0,28 a -0,03), -0,39% (IC 95%, -0,51 a -0,26) y -0,45% (IC 95% -0,57 a -0,32), respectivamente. La proporción de pacientes que lograron un control glucémico normal fue de un 51%.
Las reducciones del peso corporal fueron mayores con tirzepatida frente a semaglutida, con unas diferencias medias estimadas de 1,9 kg, 3,6 kg y 5,5 kg para las dosis de 5 mg, 10 mg y 15 mg, respectivamente (p inferior a 0,001 para todas). La proporción de participantes que logró una reducción del peso de al menos un 15% fue de un 40% con la dosis de 15 mg.

SURPASS-3 (Study   of   tirzepatide (LY3298176) versus insulin degludec in participants with  type 2  diabetes), mostró que las personas con DM2 pueden obtener un mejor control glucémico con tirzepatida que con insulina (INS) degludec, al tiempo que pierden peso en lugar de ganarlo. Los participantes de este estudio tomaban metformina (MET) al inicio, y casi un tercio tomaba también un inhibidor del cotransportador 2 de sodio y glucosa (iSGLT-2).

Tras 52 semanas de tratamiento, las personas asignadas aleatoriamente a tomar tirzepatida habían logrado una reducción media en su HbA1cde 1,93%, 2,20% y 2,37% con las dosis de 5, 10 y 15 mg/semana, todas ellas significativamente mayores que con INS degludec (reducción de 1,34 %).
El 93% de los participantes que tomaron tirzepatida alcanzaron niveles de HbA1c por debajo del objetivo del 7,0%, en comparación con el 61% de los que tomaron INS degludec, y las tasas correspondientes para el objetivo glucemia normalizada fueron del 48% frente al 5%. La incidencia de hipoglucemia severa fue menor con tirzepatida que con INS degludec.

SURPASS-5 [Study of Tirzepatide (LY3298176) Versus Placebo in Participants With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Insulin Glargine With or Without Metformin], demostró que las personas con DM2 en tratamiento con INS mejoran significativamente su control glucémico, pierden peso y necesitan menos INS si también reciben una inyección semanal de tirzepatida.

Las personas asignadas a tomar insulina reducían su HbA1c una media de 0,93% mientras con tirzepatida lograron reducciones de HbA1c de 2,23%, 2,59% y 2,59% con las dosis de 5, 10 y 15 mg, respectivamente.
Las necesidades de INS fueron menores con tirzepatida, aumentaron de media sólo un 13,0% y un 8,1% con las dosis de 5 y 10 mg/semana, y disminuyeron un 11,4% con la dosis de 15 mg/semana. Además, la disminución de peso corporal resultó mayor con las tres dosis de tirzepatida: una media de 6,2 kg, 8,2 kg y 10,9 kg.

En definitiva el programa SURPASS nos está mostrando datos esperanzadores que nos abren una nueva ventana terapéutica. Habrá que esperar a futuros resultados pero siempre es una buena noticia disponer de nuevas herramientas para tratar a nuestros pacientes con DM2.


Min T, Bain SC. The Role of Tirzepatide, Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist, in the Management of Type 2 Diabetes: The SURPASS Clinical Trials. Diabetes Ther. 2021 Jan;12(1):143-157. doi: 10.1007/s13300-020-00981-0. Epub 2020 Dec 15. PMID: 33325008; PMCID: PMC7843845.