domingo, 20 de septiembre de 2015

La empagliflocina reduce la mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 de alto riesgo cardiovascular

La empagliflocina reduce la mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 de alto riesgo cardiovascular

Antes de ayer salieron publicados en el New England Journal Medicine los resultados del estudio EMPA-REG OUTCOME sobre el antidiabético oral empagliflozina. Al mismo tiempo, según nos comunican nuestros compañeros que asistieron, fue presentado en el congreso de la European Association for Study of Diabetes (EASD) en Estocolmo.
En el devenir cardiovascular, la mortalidad por esta causa y su relación con el control glucémico no es un asunto baladí, pues no es fácil garantizar una reducción de los eventos cardiovasculares (ECV) por esta causa  y que la molécula que se utilice o sea neutra en este sentido (no añada ningún riesgo) o que incluso tenga el valor añadido de mejorar los resultados cardiovasculares.
El reciente grupo o familia de fármacos inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (inh SGLT-2), como hemos comentado en otras ocasiones, tiene el efecto novedoso de reducir los niveles de glucemia a partir de disminuir la reabsorción renal de esta glucosa y con ello aumentar la secreción urinaria de la misma. Este mecanismo, como hemos comentado anteriormente, en general produce una reducción de HbA1c frente a placebo del −0,78 (IC 95%  -0,86 a −0,69), una reducción ponderal de −0,59 kg (IC 95% -0,65 a−0,52) y de la presión arterial (PA) sistólica de −0,27 mmHg (IC 95% -0,34 a  −0,20) y PA diastólica  −0,24 (IC 95% -0,30 a −0,17), no existiendo diferencias en las hipoglucemias frente al grupo placebo (OR = 1,16) (Berhan  et al). 
La empagliflozina, por su parte, compartiría estas acciones a nivel cardiovascular sin incrementar la frecuencia cardíaca. A su vez estaría asociada con incrementos de los niveles tanto de las LDL-colesterol (LDL-c) como del HDL-colesterol (HDL-c).
El EMPA-REG OUTCOME estudió los efectos de la empagliflocina frente a placebo sobre la morbilidad cardiovascular y la mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con ECV previos que estaban recibiendo un tratamiento habitual.
Se trata de un estudio realizado por los laboratorios investigadores (Boehringer Ingelheim, Eli Lilly) según los postulados de la Drug Administration (FDA). Un ensayo clínico aleatorizado a doble ciego que evaluó el efecto de una dosis diaria de empagliflozina (a dosis de 10 o 25 mg) frente a placebo sobre los ECV en pacientes adultos con DM2 de alto riesgo cardiovascular, en 590 centros de 42 países. El ECA se prolongó hasta que el objetivo primario se había producido en al menos 691 pacientes.
El objetivo primario fue muerte de origen cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente vásculo cerebral (AVC) no fatal, y como objetivo secundario hospitalización por angina inestable.
Los paciente incluidos fueron aquellos con DM2 mayores de 18 años con un índice de masa corporal (IMC) de menos de 45 y un filtrado glomerular estimado de al menos 30 ml por minuto. Todos ellos tenían alto riesgo cardiovascular y, o  no habían recibido ADO al menos 12 semanas antes de la aleatorización en el estudio con una HbA1c de al menos 7,0% pero inferior a 9,0%, o habían recibido ADO durante 12 semanas antes de la aleatorización con HbA1c de al menos 7% pero inferior a 10%.
Se incluyeron a 7.020 pacientes durante una duración media de 3,1 años, el objetivo primario se cumplió en 490 de 4.687 pacientes (10,5%) en el grupo de empagliflozina y en 282 de 2.333 pacientes (12,1%) en el del grupo placebo, hazard ratio (HR)  en el grupo de la  empagliflozina de  0,86 (IC 95%  0,74 a 0,99; p 0,04). 
No hubo diferencias significativas entre las tasas de IAM o AVC, pero en el grupo de la empagliflozina hubo menores pero significativas tasas de MCV 3.7% frente a  5.9% con respecto al grupo placebo, o sea  un 38% reducción del riesgo relativo -RR- de hospitalización por insuficiencia cardíaca  (2.7%  frente a 4.1%, respectivamente o una reducción del RR del 35% ) y de mortalidad por cualquier causa (de 5,7% frente a 8,3%, respectivamente o una reducción del RR del 32% ).
No hubo diferencias significativas entre los grupos en el objetivo secundario (P 0,08 por superioridad). Como era esperado, entre los pacientes que recibieron empagliflozina hubo un incremento de las tasas de infección genital pero ningún otro efecto adverso.
Concluyen que en pacientes con DM2 con mal control metabólico y  ECV previos  la adición de  empagliflozina frente a placebo generó unas menores tasas de un objetivo primario compuesto cardiovascular y de MCV y por cualquier causa. Buenas noticias para la empagliflozina.

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Vasilakou D, et al Sodium–Glucose Cotransporter 2 Inhibitors for Type 2 Diabetes A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2013;159(4):262-274. doi:10.7326/0003-4819-159-4-201308200-00007

Berhan A1, Barker A. Sodium glucose co-transport 2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized double-blind controlled trials. BMC Endocr Disord. 2013 Dec 17;13(1):58. doi: 10.1186/1472-6823-13-58.


4 comentarios:

arodriguezpon dijo...

Al analizar los resultados del estudio EMPA-REG OUTCOME me vienen a la mente una serie de reflexiones/comentarios que os transcribo por si os pueden ser de alguna utilidad.
Todos los pacientes tenían enfermedad cardiovascular, así que estos resultados son aplicables a este perfil de diabético y no se pueden generalizar al resto de los diabéticos.
Primary and Secondary Cardiovascular Outcomes
Death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke: primary outcome: Placebo 12.1%. Empagliflozin 10.5%. RRA 1.6%. Hazard Ratio (0.74–0.99). P <0.001
Hospitalization for heart failure: Placebo 4.1%. Empagliflozin 2.7%. RRA 1.4%. Hazard Ratio (0.50–0.85). P= 0.002
Hospitalization for heart failure or death from cardiovascular causes excluding fatal stroke: Placebo 8.5%. Empagliflozin 5.7%. RRA 2.8%. Hazard Ratio (0.55–0.79).
P <0.001
No hubo diferencias en los episodios de infarto de miocardio o ictus entre ambos grupos. Probablemente los beneficios no son debidos a su efecto sobre la arteriosclerosis. Además sería muy difícil observar estos beneficios sobre el lecho vascular con un seguimiento medio de 3,1 años.
Llama la atención que las curvas en los resultasdos comienzan a separarse a partir de los 2-3 meses y que las diferencias importantes entre ambos grupos se producen en las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y en las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca + mortalidad CV excluyendo el ictus mortal. Los resultados principales, aunque son significativos, el IC 95% roza la unidad (0.74-0.99), un poquito más y nadie podría asegurar que los resultados fueron debidos al azar.
La hipótesis más plausible que podría explicar estos resultados sorprendentes es que un porcentaje considerable de los pacientes incluidos en el estudio presentaban una insuficiencia cardiaca ligera no diagnosticada y que el efecto diurético de la Empaglifozina mejoró la clínica, o bien que la Empaglifozina tenga un efecto protector sobre la disfunción cardiaca, pero los beneficios observados a partir del tercer mes hace más plausible la primera hipótesis. Algo pudo contribuir la ligera disminución de la PA, pero nada la disminución de la HbA1c (0,4%).
¿La administración de furosemida hubiese alcanzado los mismos resultados? ¿Fue adecuada la selección de pacientes?¿no fueron demasiados los pacientes incluidos con insuficiencia cardiaca no diagnosticada? No se me ocurre otra hipótesis para explicar los resultados obtenidos con la administración de un fármaco antihiperglucemiante.
La insuficiencia cardiaca, especialmente los grados de IC ligeros no diagnosticados y no tratados, es muy frecuente en la DM2 y más en estos diabéticos que ya tenían diagnóstico de ECV.
Antonio Rodríguez

manel dijo...

Gracias Antonio por tus apreciaciones. Parece que no nos lo acabamos de creer, verdad?
De todas maneras, la misma crítica se le puede hacer a todos los estudios de seguridad cardivoascular: todos incluyen pacientes con evento previo (alrededor de la mitad un IAM, habitualmente, que es un factor de riesgo para la IC) y en todos los demás (TECOS, ELIXA, SAVOR, EXAMINE) los resultados son neutros (excepto SAVOR que empeora la IC).....
y acordaros que en el Proactive (Pio también en PS, y con la mitad de pacientes con IAM previo) hubo incremento de IC por la retención hidrosalina y ya dijimos que era porque eran pacientes de riesgo elevado para la IC...
Por todo esto yo no le restaria relevancia al EMPA-REG: el primero que demuestra reducción de mortalidad en prevención secundaria. Obviamente son los pacientes de más riesgo y no se puede generalizar a la prevención primaria (igual que cuando hablamos de estatinas....)

Por cierto, hay alguna evidencia de que los diuréticos reduzcan mortalidad en la IC? que yo sepa solo los IECAS, por esto se recomienda retirar los diuréticos en cuanto el paciente mejora...

Solo es una precisión que seguro que algún otro compañero compartirá...en cuanto sepamos más del estudio podremos opinar con más precisión...

Un abrazo y buena semana a todos...
manel

Mateu Seguí Díaz dijo...

Gracias por vuestros comentarios, siempre enriquecen.

La publicación del EMPA-REG OUTCOME ha sido motivo de comentario en distintos foros (blogs) por sus sorprendentes resultados. Conocidos estos resultados a través de los e-correos de los compañeros que acudieron al EASD y su coincidente publicación en el N Engl J Med hizo que, a la sazón, y como no podía ser de otra manera, nos adelantáramos a los demás en nuestro comentario, al tiempo que se producía una intensa discusión on line.
Entiendo que asumiendo que el diseño y desarrollo del ECA ha sido el correcto, y del cual no dudamos, debe existir algo que se nos escapa. Estoy con Antonio, que cuando los resultados son sorprendentes, o no esperados, o esperados contra lo habitual, más que a las propiedades de la sustancia estudiada o al análisis del ensayo en sí hay que buscar las diferencias en la población utilizada. Sin embargo, salvo que sean pacientes con eventos cardiovasculares previos (común a otros estudios de seguridad cardiovascular) no se observa nada anormal.
Que se deba a una relación directa sobre la evolución de la arterioesclerosis a corto plazo no parece plausible, como dice Antonio, máxime su acción sobre la TA y el peso, aunque neutra a nivel lípido. Será por otros factores. Sea por su acción diurética, aunque por sí solo no explicaría la MCV y MCC, como señala Manel, sin afectar a los eventos cardiovasculares. O será por un efectos antiarritmico (no taquicardiza, al parecer)…o por su baja potencialidad hipoglucémica.
Si que es cierto que se redujeron las hospitalizaciones por ICC (35% de reducción), y esto es un factor diferencial con otros estudios de ADO al uso (o son neutros o los incrementan).
Gracias por vuestros comentarios

mateu seguí díaz

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

arodriguezpon dijo...

Los resultados son impresionantes pero inexplicables de momento. Yo creo que los mismos investigadores están desconcertados y que será necesario realizar nuevos estudios para dar respuesta a estos resultados. Desconocemos si estos beneficios serían similares en pacientes sin ECV. Creo que no. Tampoco sabemos si será un efecto de clase, hay que esperar los resultados de los estudios en marcha de los otros Inh. SGLT2: Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) y DECLARE-TIMI 58 study con dapagliflozin. Además estos estudios, si no se interrumpen precozmente (miedo al aumento de los casos de ictus mortales y no mortales HR:1,18 p= 0,26)), pueden aportar nuevos datos.
Los beneficios obtenidos con la Empaglifozina no se deben al control glucémico, a la pérdida de peso (es muy poca), al control lipídico ni al descenso de la presión arterial.
Teóricamente al disminuir la PA deberían disminuir los ictus, en cambio se producen más ictus (no significativo) en el grupo de la Empaglifozina. Tampoco hubo diferencias en la función renal ni en los electrolitos. Además estos beneficios son superiores a fármacos utilizados recientemente para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Incluso algunos expertos piden probarla en pacientes con insuficiencia cardiaca sin diabetes. No sería extraño que pasase al arsenal terapéutico de los cardiólogos.
Quienes realmente se beneficiaron del tratamiento fueron los pacientes con insuficiencia cardiaca por la diuresis osmótica de la Empaglifozina. Un corazón con sobrecarga de volumen está sometido a un estrés importante con una estimulación del sistema nervioso simpático y a una hipoxia, si además subyace una disfunción ventricular es probable que puedan producirse arritmias mortales. A corto plazo la diuresis osmótica revierte esta situación y podría explicar los beneficios obtenidos a los pocos meses. Otra cosa serían los resultados a largo plazo. De momento solo tenemos resultados a 3 años. ¿Seguirán separándose las curvas con el tiempo o tendrán tendencia a converger?