Impacto de la edad y el sexo en la eficacia de los tratamientos para la Diabetes Tipo 2

Comentario del Dr. Joan Barrot de la Puente (@JoanBarrot)

En las últimas dos décadas, la introducción de nuevos hipoglucemiantes ha revolucionado el abordaje terapéutico de la DM2. En particular, los iSGLT2 y los arGLP-1 han demostrado beneficios significativos en la reducción de eventos cardiovasculares mayores (MACE) y en la protección renal, lo que ha motivado su inclusión prioritaria en las guías clínicas. Sin embargo, persiste incertidumbre sobre la aplicabilidad de estos resultados en poblaciones subrepresentadas en los ensayos clínicos, como los adultos mayores y las mujeres.

Se estima que uno de cada cinco adultos mayores de 65 años tiene DM2, y cerca de la mitad de los pacientes superan esta edad. Esta población presenta mayor riesgo de fragilidad y deterioro funcional, factores que aumentan la susceptibilidad a complicaciones, pero también podrían incrementar el beneficio clínico del tratamiento. En cuanto a las mujeres, aunque presentan menor riesgo absoluto de DM2 y enfermedad cardiovascular (ECV), su riesgo relativo se incrementa de forma más notable en presencia de DM2. A pesar de ello, reciben un tratamiento menos intensivo. Este trabajo se propuso analizar si la eficacia de los iSGLT2, arGLP-1 e iDPP4 difiere según edad y sexo mediante una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos, incluyendo datos individuales y agregados. (Sigue leyendo...)

Revisión sistemática de los nuevos antidiabéticos del Colegio Estadounidense de Médicos.

Comentario de Mateu Seguí Díaz (#MateuSeguí) 

Hoy volvemos a comentar lo conocido de los fármacos introducidos recientemente  en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) más allá de la metformina (MET), las sulfonilureas (SU) y las glitazonas (GLZ), que con el propósito de alcanzar un objetivo de HbA1c al reducir la glucosa en sangre, eran capaces de reducir, además, el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) y renales (ERC). En estos  se sitúan los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (iSGLT2) y agonistas del péptido 1 similar al glucagón (arGLP1) e incluso los recientes agonistas duales del GLP1 y del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4).

Por ello traemos aquí una vez más una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos aleatorios controlados (ECA) de adultos con DM2 con el que  evaluar la efectividad comparativa y de los  iSGLT2, arGLP1, iDPP4 e insulinas (INS) de acción prolongada en monoterapia o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos (ADNI) a instancias de una revisión de las  Guías Clínicas del Colegio Americano de Médicos.  (Sigue leyendo...)

Los iSGLT2 y el riesgo de nefrolitiasis

Comentario de Mateu Seguí (#MateuSeguí)

Hoy hablaremos nuevamente de los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio y glucosa (iSGLT2) y de su acción específica en el riñón, en este caso protegiendo de la nefrolitiasis. Y es que la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se asocia con un mayor riesgo de cálculos renales.

Sabemos que estos antidiabéticos actúan inhibiendo la SGLT2 en el túbulo contorneado proximal del riñón y con ello aumentando la excreción urinaria de glucosa y de electrolitos; un mecanismo que permite reducir la glucemia cuando el filtrado glomerular estimado (FGe) es suficiente y proteger al riñón de la enfermedad renal crónica (ERC). Algo útil en la prevención secundaria cardiovascular (CV) en pacientes con eventos CV (EvCV- MACE) previos, y en la insuficiencia cardíaca (IC).  Y todo ello independientemente de existir una DM2 previa. (Sigue leyendo...)

Eficacia cardiovascular de los iSGLT2 y arGLP1 en pacientes con hígado graso no alcohólico y DM2

Comentario de Mateu Seguí Díaz (#MateuSeguí)

El hígado graso no alcohólico (NAFLD) o enfermedad hepática esteatósica (SLD, por sus siglas en inglés, -steatotic liver disease-) es una enfermedad multisistémica que aumenta el riesgo de complicaciones hepáticas y el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). Por ello existe actualmente la conocida como enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD, por sus siglas en inglés, -Metabolic Dysfuntion Associated Steatotic Liver Disease-), que tendería, como ya hemos comentado en este blog, a reemplazar a la NAFLD. 

El paso siguiente de la NAFLD es la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) o la fibrosis avanzada, que son las que tienen mayor riesgo de desarrollar patologías hepáticas más severas. Sin embargo, lamentablemente, como hemos visto en otros post, la mayoría de los pacientes con DM2 y NASH o fibrosis avanzada siguen sin ser diagnosticados. (Sigue leyendo...)

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 y la retinopatía diabética

Comentario de Mateu Seguí Díaz (#MateuSeguí)

La retinopatía diabética (RD) es una complicación de la diabetes (DM) relacionada con el mal control metabólico, de ahí que todo lo que se haga para su control evitará o retrasará ésta. Los fármacos antidiabéticos solo por esta cualidad mejorarían la RD, pero no todos a la larga se comportan de la misma manera pues existe un riesgo intrínseco del mismo fármaco, como vimos con los agonistas del receptor de péptido similar al glucagón tipo 1(arGLP-1) y en concreto las dudas que nos genera la semaglutida (SEMA). La SEMA de la que hablamos en un post anterior, que nos obliga a esperar al estudio “Long-term Effects of Semaglutide on Diabetic Retinopathy in Subjects With Type 2 Diabetes” (FOCUS) para ver si se despejan las dudas sobres dichos riesgos, y por lo que, entretanto, algunos recomendemos conocer el estado de la retina de nuestros pacientes antes de iniciar el tratamiento. O el mismo descenso brusco de la HbA1c con el tratamiento con insulina (INS) como recogieron estudios clásicos como el "Diabetes Control and Complications Trial" -DCCT- en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1). 

En cuanto a los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) clásicos y su repercusión sobre la RD, la pioglitazona (PIO) tendría resultados aún hoy controvertidos (a favor y en contra), pero en los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4  (iDPP-4) y las sulfonilureas (SU) parece que podrían aumentar el riesgo de RD según ciertos metaanálisis. Tang H et al (Diabetes Obes Metab 2018) (Sigue leyendo...)

¿Cuál es la mortalidad debida al consumo de antidiabéticos?

¿Cuál es la mortalidad debida al consumo de antidiabéticos?

Parece que sobre la mortalidad de los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) ya se ha dicho todo, pero no es así. La irrupción de los nuevos ADNI ha sido un revulsivo para realizar nuevos estudios comparativos. Hoy traemos uno más que aporta algún dato nuevo a lo ya existente.

En este caso investigan la mortalidad ligada a  la prescripción de los diferentes ADNI y a la insulina (INS) en base a un diseño prospectivo de base poblacional de una gran base de datos médicos inglesa la UK Biobank.

En total se introdujeron a 410.389 de 502.536  personas del  UK Biobank captadas entre el 2006–2010 de las que se extrajeron los  datos clínicos y de prescripción. De todos estos 43.610 habían sido diagnosticados de diabetes tipo 2 (DM2). De éstas el 57% tomaban metformina (MET), insulina (INS) un 21%, las sulfonilureas (SU) un 16%, un 8%  los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) y un 4,2%  análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1).  Solo un 2% tomaban otros fármacos. Un tercio de los pacientes con DM2 recibían monoterapia y un 31% no tomaba medicación alguna.

Se les aplicó un algoritmo de emparejamiento según covariables con efectos relevantes sobre la supervivencia con el que formar cohortes de medicación antidiabética frente a cohortes con medicación o sin el diagnóstico de DM2.

Se midió la mortalidad por cualquier causa (MCC) o mortalidad por alguna causa específica.
En una media de 12,2 años 13.667 (3,3%) personas murieron.
Tras el emparejamiento por covariables los pacientes en tratamiento con SGLT2, primero, con un hazard ratio (HR) medio 0,58 (IC 95% 0,36 -0,93) y la  MET supervivencia HR 0,39 (IC 95% 0,31-0.49) después, fueron los que tuvieron una mayor supervivencia comparado con individuos de las mismas condiciones de emparejamiento.

Si se comparaba con individuos sin DM2 la probabilidad de supervivencia se incrementaba solo en aquellos con prescripción de iSGLT2 HR 0,31 (IC 95% 0,19 a 0,51).
En el caso de comparar individuos con DM2 con ambas prescripciones, de MET y iSGLT2 frente a MET sola de demostró un aumento de la supervivencia solo si estaba prescrito los iSGLT2 HR 0,29, (IC 95% 0,09 – 0,91);  y de la misma manera cuando se comparaban estas mismas personas con aquellas sin DM2 HR 0,05 (IC 95% 0,01 a 0,19).

Todos los otros antidiabéticos, o  son contraproducentes para prolongar  la vida, sea insulina (INS), glitazonas (GTZ) y SU, o no la alteran como los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4) o los aGLP1. 
En los 12 años de media las tasas de mortalidad mayores se dieron en aquellos que utilizaban SU (7,6%) e INS (10%) y las menores entre aquellos con iSGLT2 o aGLP1.

Concluyen solo la MET y los iSGLT2  incrementan la esperanza de vida en comparación con individuos apareados por covariables y utilizando otros antidiabéticos. Solo los iSGLT2 incrementarían la supervivencia hasta en un 69% cuando se compara con individuos sin DM2.

En otro orden de cosas la supervivencia de los pacientes con DM2 en tratamiento con iSGLT2 se aproximó al de las personas sin DM2 y además se relacionó significativamente con una mortalidad inferior por cáncer.

Elisa Araldi,  Catherine R. Jutzeler,  Michael Ristow. Effects of antidiabetic drugs on mortality risks in individuals with type 2 diabetes: A prospective cohort study of UK Biobank participants. medRxiv
doi: https://doi.org/10.1101/2023.05.19.23290214

 

Los efectos de los iSGLT2 según el control metabólico

Los efectos de los  iSGLT2 según el control metabólico

Sobre los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio y glucosa (iSGLT2) hemos hablado con profusión pues son quizás el más importante y costeefectivo avance en el campo de la diabetología que se ha producido en más de 20 años. Avance en prevención de las complicaciones de esta enfermedad, en la seguridad de los fármacos antidiabéticos y algo menos en potencia metabólica. Su acción específica en el riñón reduciendo o inhibiendo la SGLT2 en el túbulo contorneado proximal y con ello aumentando la excreción urinaria de glucosa y electrolitos supuso un mecanismo novedoso que ha cosechado gran cantidad de propiedades terapéuticas en diversos lugares de nuestra economía. Una reducción de la glucemia que es independiente de los niveles de insulina (INS) siempre y cuando el filtrado glomerular estimado (FGe) fuera suficiente. Un FGe necesario  para el control glucémico pero no para su acción cardio-renal lo que hizo que se los recomendaran para la prevención secundaria cardiovascular  (CV) en pacientes con eventos CV (EvCV- MACE) previos, en  la enfermedad renal crónica (ERC)  y en la insuficiencia cardíaca (IC) e independientemente de existir  diabetes mellitus tipo 2 (DM2) previa.
En general los iSGLT2 no tiene efectos secundarios graves (ocasionalmente cetoacidosis –CAD, 0,1-0,2% - y amputaciones de extremidades inferiores –EEII- pero solo en la canagliflozina -CANA), y la depleción de volumen; siendo el efecto secundario más corriente  las infecciones micóticas genitales (alrededor del 11%).

Queda sin embargo por dilucidar si las acciones beneficiosas de esta familia en el eje cardiorenal pudieran estar influidas o no por los niveles de glucemia, pues los estudios pivótales de no inferioridad cardio-vascular (CVOT) no llegan a despejarlo al perder la potencia en el análisis de los subgrupos (el mal control metabólico está frecuentemente infrarrepresentado).

En este sentido traemos aquí un estudio comparativo sobre la efectividad de los iSGLT2 a nivel CV y seguridad de los mismos desde el inicio del tratamiento en comparación con un grupo control conocido, los inhibidores de dipeptidyl peptidasa 4 (iDPP4) que no tienen acción glucosúrica ni natriurética; realizado en la población general y en diversos subgrupos con diversos grados de control glucémico al inicio del estudio.

Se extrajeron los datos de la base médica americana de la US health insurance data set (deidentified Optum Clinformatics Data Mart Database) que incluye los planes de la  Medicare Advantage.
En total se analizaron a 144.614 adultos con DM2 que iniciaron tratamiento con una u otra familia y una determinación de HbA1c previa al inicio del tratamiento.

Los objetivos primarios fueron el infarto agudo de miocardio (IAM), el accidente vásculocerebral (AVC), MACE, muerte por cualquier causa (MCC) y hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC). Y sobre seguridad la hipovolemia, las fracturas, caídas, infecciones genitales, CAD, insuficiencia renal aguda (IRA) y amputación de EEII.
Se introdujeron a 144.614 adultos (edad media de 62 ±12,4 años, 54% mujeres) entre los que 60.523 iniciaron un tratamiento con iSGLT2 y 84.091 con iDPP4.  En éstos 44.099 su HbA1c fue menor de 7,5%, 52.986 entre 7,5-9% y 47.529 mayor de 9%.

Al final los 87.274 fueron aparejados por propensión 1:1 en 24.052 con HbA1c menos de 7,5%, 32.290 entre 7,5 y 9%  y 30.032 con una HbA1c mayor de 9%.
Al final el inicio del tratamiento con iSGLT2 se asoció con una reducción del riesgo de MACE 17,13 frente a 20/1000 personas años respectivamente, o un hazard ratio (HR) de 0,85 (IC 95% 0,75-0,95); en la HIC de 3,68 frente a 8,08/1000 personas años respectivamente HR 0,46 (IC 95% 0,35 a 0,57) sobre un seguimiento de 8 meses si existir evidencias de heterogeneidad de los efectos según los niveles de HbA1c.

Si se demostró un aumento del riesgo de infecciones genitales y de CAD y en la reducción de la IRC en comparación con los iDPP4.
Los resultados fueron consistentes con los niveles de HbA1c con la excepción de las infecciones genitales en aquellos con iSGLT2  con niveles de HbA1c  entre 7,5 y 9%.

Según este análisis en el mundo real los iSGLT2 frente a un antidiabético neutro en acciones extraglucémicas como son los iDPP4 son capaces de reducir los MACE (un 15% menos de IAM, AVC o MCV), la MCC (3 menos casos por 1000 personas año),  la HIC (54% menor riesgo) y el riesgo de IRA independientemente de los niveles de HbA1c iniciales. Como efecto conocido aumentaron el riesgo de infecciones genitales y DAC. Las fracturas, caídas, amputaciones y casos de hipovolemia fueron similares en ambos grupos.

Estos resultados respaldan los aportados por los CVOT y los estudios de cohortes comparando las dos clases de antidiabéticos hasta el momento y avala la utilización de estos fármacos en paciente con mal control metabólico y en un amplio espectro de RCV pues sus efectos beneficiosos se mantienen; o sea que pueden prescribirse urbi et orbi en la población con DM2.

Elvira D'Andrea, Deborah J Wexler, Seoyoung C Kim, Julie M Paik, Ethan Alt, Elisabetta Patorno. Comparing Effectiveness and Safety of SGLT2 Inhibitors vs DPP-4 Inhibitors in Patients With Type 2 Diabetes and Varying Baseline HbA1c Levels. JAMA Intern Med . 2023 Mar 1;183(3):242-254. doi: 10.1001/jamainternmed.2022.6664. PMID: 36745425

Marc Evans . Angharad R. Morgan . Stephen C. Bain .Sarah Davies . Umesh Dashora . Smeeta Sinha . Samuel Seidu . Dipesh C. Patel . Hannah Beba . W. David Strain. Defining the Role of SGLT2 Inhibitors in Primary Care: Time to Think Differently. Diabetes Ther. 2022 May;13(5):889-911. https://doi.org/10.1007/s13300-022-01242-y

Seidu S, Kunutsor SK, Topsever P, Khunti K. Benefits and harms of sodium–glucose co-transporter-2 inhibitors (SGLT2-I) and renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors (RAAS-I) versus SGLT2-Is alone in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Endocrinol Diabetes Metab. 2021;5(1): e00303.

Estudio GRADE, objetivos micro y macrovasculares.

Estudio GRADE, objetivos micro y macrovasculares.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Llegamos al final de la Sinfonía No. 8 en si menor, la “incompleta”.Es un “trial”, que se compuso en el 2013, pero solo se estrenaron dos movimientos en algún congreso (American Diabetes Association -ADA- y European Association for the Study of Diabetes -EASD-)  y comentados en nuestro blog. Finalmente, el compositor ha esbozado un final que, en mi opinión, ha perdido su interés por su estructura dramática y su orquestación poco ajustada. 

Por fin se publican los resultados del estudio Glycemia Reduction Approaches in Type 2 Diabetes: A Comparative Effectiveness (GRADE). 

Los grupos terapéuticos son: sulfonilureas (glimepirida -SU-), inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4- sitagliptina -SITA-), agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP-1 -liraglutida -LIRA-) e insulina basal glargina (INSG) y se asignaron al azar en combinación con la metformina (MET), resultados referentes a complicaciones micro y macrovasculares en personas con diabetes tipo 2 (DM2).

Se incluyeron hipertensión arterial (HTA), dislipidemia, incidencias acumuladas del Cociente Albúmina-Creatinina (CAC) superior o igual a 30 mg/g , CAC superior o igual a 300 mg/g, una tasa de filtrado glomerular (FGe) de menos de 60 mL/min/1,73 m2, neuropatía diabética (NPD), eventos cardiovasculares (EvCV) (eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE), hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) o un resultado agregado de cualquier EvCV), y muerte cardiovascular (MCV). 

La edad media (± desviación estándar -DE-) de la cohorte fue de 57,2 ± 10 años, y el 41,5% de los participantes tenían 60 años o más. El 63,6 % de los participantes eran hombres (centros médicos de Veterans Affairs). La duración media de la diabetes (DM) fue de 4,2 ± 2,7 años y la dosis diaria de MET fue de 1.994 ± 205 mg. El índice de masa corporal medio (IMC) fue de 34,3 ± 6,8 Kg/m2 y la hemoglobina glicosilada (HbA1c) media  fue de 7,5±0,5% (58,3±5,3 mmol por mol). La prevalencia de HTA y dislipidemia fue del 77 % y el 96 %, respectivamente. La prevalencia de NPD al inicio del estudio fue del 42 % y el 6,4 % han tenido un infarto de miocardio (IAM)  o un accidente cerebrovascular (ACV), ninguno de los participantes había tenido un evento dentro del año anterior a la aleatorización.

En los resultados metabólicos, HTA y dislipidemia : el nivel de HbA1c a los 4 años fue del 7,1 % en los grupos de INSG y LIRA, en comparación con el 7,2 % en el de SITA y el 7,3 % en el de SU. El ensayo clínico (ECA) mostró diferencias significativas entre los cuatro fármacos. 

Los grupos de SU e INSG tuvieron la mayor concentración acumulada de incidencia de HTA y el grupo de LIRA el más bajo. Durante el primer año de seguimiento, se desarrolló HTA en el 25 % de los participantes sin HTA previa, el 60% a los 6 años. No hubo diferencias significativas entre las intervenciones con respecto al desarrollo de HTA o dislipidemia o con respecto a resultados microvasculares.

Los resultados cardiovasculares (CV): la tasa global de cualquier EvCV fue de 1,79 eventos por 100 pacientes-año, con una incidencia que alcanzó del 10 al 15% entre los grupos de tratamiento al final del período. El grupo de LIRA tuvo pocos casos de EvCV durante el primer año y la incidencia acumulada aumentó linealmente a partir de entonces, a diferencia de los otros presentaron un aumento lineal desde el inicio y alcanzando aproximadamente el 14 % al final del ECA, frente al 10 % con LIRA. En análisis del cociente de riesgo para cualquier Enfermedad CardioVacular (ECV), la comparación de LIRA con los otros tres grupos fue de  0,71 (IC 95 %, 0,56 a 0,90). La tasa de MACE fue de aproximadamente 0,98 eventos por 100 pacientes-año, con una incidencia acumulada hasta un 6 a 8 % entre los grupos de tratamiento al final del ECA, sin diferencias entre los grupos. La tasa de HIC (0,4 por 100 pacientes-años). Unas tasas por ECV  y por cualquier causa correspondientes de 0,27 y 0,59 por 100 pacientes-año, respectivamente. Las incidencias de muerte CV (MCV)  y todas las causas de muertes (MCC) fueron similares entre los grupos.

No hubo diferencias entre los análisis por intención de tratar y por protocolo con respecto al aumento grave del CAC, la insuficiencia renal o la NPD; sin embargo, el análisis por protocolo mostró pequeñas diferencias a favor de los grupos de LIRA y SITA sobre los grupos de INSG y SU. 

En conclusión: este ECA involucró a participantes con DM2 de duración generalmente breve, las incidencias de complicaciones microvasculares y muerte no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento. También la cohorte presenta un riesgo relativamente bajo de MACE u otros EvCV. Este ECA no fue diseñado para detectar diferencias entre los grupos de tratamiento con respecto a los EvCV o MCV. A pesar de todo, LIRA muestra un efecto beneficioso con respecto a la ECV. 

En la orquesta, echamos en falta el concertino (iSGLT2) de la sección de violines primeros. La afinación y la ejecución es correcta, pero falto de sentimientos y emociones. La apreciación de un “músico” retirado….  

GRADE Study ResearchGroup, Nathan DM, Lachin JM, Bebu I, Burch HB, Buse JB, Cherrington AL, Fortmann SP, Green JB, Kahn SE, Kirkman MS, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Phillips LS, Pop-Busui R, Steffes M, Tiktin M, Tripputi M, Wexler DJ, Younes N. GlycemiaReduction in Type 2 Diabetes - Microvascular and Cardiovascular Outcomes. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1075-1088. doi: 10.1056/NEJMoa2200436. PMID: 36129997.

Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Staten M, Wexler D, Lachin JM; GRADE Study Researc Group. Rationale and design of the glycemia reduction approaches in diabetes: a comparative effectivenes sstudy (GRADE). Diabetes Care. 2013 Aug;36(8):2254-61. doi: 10.2337/dc13-0356. Epub 2013 May 20. PMID: 23690531; PMCID: PMC3714493.

Priorizar el control glucémico temprano para reducir las complicaciones micro y macrovasculares en personas con diabetes tipo 2

Priorizar el control glucémico temprano para reducir las complicaciones micro y macrovasculares en personas con diabetes tipo 2

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Actualmente, la publicación de las guías (GPC) sobre el control glucémico ha causado confusión entre los profesionales de la salud debido a que cuestionan la prioridad de reducir la hemoglobina glicosilada (HbA1c). Los datos de ensayos clínicos (ECA) sobre los beneficios de la reducción de HbA1c han sido contradictorios. Hoy en los foros médicos se discute sobre la necesidad de sustituir la estrategia terapéutica glucocéntrica por una estrategia adipocéntrica más acorde con la fisiopatología de la enfermedad, acompañada de un control paralelo estricto de otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV).

La hiperglucemia crónica se asocia a un mayor riesgo eventos cardiovasculares (EvCV) y de mortalidad por todas las causas (MCC) entre los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), independiente de otros factores de riesgo convencionales. En el meta-análisis de Zhang et al. un aumento del 1 % en la HbA1c supone un incremento de Riesgo Relativo (RR) del 1,15 (IC 95 % 1,11–1,20) para la MCC, un  RR 1,17 (IC 95 % 1,12–1,23) para enfermedad cardiovascular (ECV), un  RR 1,15 (IC 95% 1,10-1,20) para enfermedad coronaria, y un RR de 1,11 (IC 95% 1,05-1,18) para insuficiencia cardíaca (IC). También Cavero-Redondo et al mostró un mayor riesgo de MCC y MCV asociado con el control de la glucemia, con un nivel óptimo de HbA1c del 6% para la reducción de la mortalidad.

Los primeros estudios prospectivos con el objetivo de reducir la HbA1c reducían el riesgo de infarto de miocardio (IAM) y MCC en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Un meta-análisis de los ECA  “Action to Control cardiovascular Risk in Diabetes” (ACCORD), del “Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation” (ADVANCE) y  del “Veterans Affair Diabetes Trial” (VADT) demostraron una reducción del riesgo de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE) hazard ratio (HR) 0,91, IC 95 % 0,84–0,99) y del IAM  HR 0,85 (IC 95 % 0,76–0,94). 

El análisis post hoc (Cahn et al.) del ECA “Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events” (DECLARE-TIMI 58) con un seguimiento de 4,2 años, demostró que el incremento de HbA1c se asoció con un mayor riesgo de muerte cardiovascular (MCV) u hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC), los MACE y resultados cardiorrenales. El riesgo de los MACE y los resultados cardiorrenales fueron significativamente mayores con el aumento de HbA1c en el grupo con múltiples FRCV en comparación con la población con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA). Sin embargo, la dapagliflozina condujo a una disminución en todos los resultados sin heterogeneidad por la HbA1c inicial, un hallazgo observado en otros estudios.

El metaanálisis de Maiorino et al. mostró que la reducción de la HbA1c se asoció con la reducción de accidentes cerebrovasculares (ACV) no mortales, pero la IC y la MCC no se asociaron con una mejoría en el control glucémico en estos ECA de seguridad cardiovascular (CV). 

La reducción del riesgo de los MACE fue mayor para los inhibidores del cotransportador sodio glucosa 2 (iSGLT2), que para Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4) para el mismo nivel de reducción de HbA1c, lo que sugiere que los iSGLT2 tiene beneficios adicionales independiente de los niveles de HbA1c. 

Los estudios de seguridad CV determinaron la seguridad de las nuevas terapias para reducir la glucosa y los efectos beneficiosos CV. Estos efectos son independientes de la reducción de la HbA1c y podrían deberse a las propiedades pleiotrópicas de los iSGLT2 y los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP-1). Estas nuevas terapias han avanzado el paradigma de tratamiento para aquellos con ECVa establecida o con alto riesgo, en enfermedad renal crónica (ERC) o IC. Se desconoce si la introducción más temprana de estas nuevas terapias tendrá beneficios a largo plazo.

Un metaanálisis de Huang et al. mostró que las terapias con bajo riesgo de hipoglucemia redujeron significativamente el riesgo de los MACE un 30 % comparado a placebo, sin embargo, el uso de agentes hipoglucemiantes convencionales con un mayor riesgo de hipoglucemia no demostró ningún beneficio. 

El creciente aumento de la prevalencia de la DM a nivel mundial aumentará aún más la carga de complicaciones en las próximas décadas y, por lo tanto, la prioridad debe ser la implementación del control temprano de múltiples factores de riesgo (incluidos los lípidos y la presión arterial -PA) desde el diagnóstico, usar terapias asequibles para reducir la glucosa y reducir la carga micro y macrovascular crecientes en personas con y sin ECVa establecida y avanzar en la terapia temprana.

Khunti K, Aroda VR. Coming Full Circle: Prioritizing Early Glycemic Control to Reduce Microvascular and Macrovascular Complications in People With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2022 Apr 1;45(4):766-768. doi: 10.2337/dci21-0064. PMID: 35349658.

Zhang Y, Hu G, Yuan Z, Chen L. Glycosylated hemoglobin in relationship to cardiovascular outcomes and death in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. PLoSOne. 2012;7(8):e42551. doi: 10.1371/journal.pone.0042551. Epub 2012 Aug 9. PMID: 22912709; 

Cavero-Redondo I, Peleteiro B, Álvarez-Bueno C, Rodriguez-Artalejo F, Martínez-Vizcaíno V. Glycated haemoglobin A1c as a risk factor of cardiovascular outcomes and all-cause mortality in diabetic and non-diabetic populations: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2017 Jul 31;7(7):e015949. doi: 10.1136/bmjopen-2017-015949. PMID: 28760792.

Cahn A, Wiviott SD, Mosenzon O, Goodrich EL, Murphy SA, Yanuv I et al. Association of Baseline HbA1c With Cardiovascular and Renal Outcomes: Analyses From DECLARE-TIMI 58. DiabetesCare. 2022 Apr 1;45(4):938-946. doi: 10.2337/dc21-1744. PMID: 35015847.

Maiorino MI, Longo M, Scappaticcio L, Bellastella G, Chiodini P, Esposito K, Giugliano D. Improvement of glycemic control andreduction of major cardiovascular events in 18 cardiovascular outcome trials: an updated meta-regression. Cardiovasc Diabetol. 2021 Oct 18;20(1):210. doi: 10.1186/s12933-021-01401-8. PMID: 34663316;

Huang CJ, Wang WT, Sung SH, Chen CH, Lip GYH, Cheng HM, Chiang CE. Blood glucose reduction by diabetic drugs with minimal hypoglycaemia risk for cardiovascular outcomes: Evidence from meta-regression analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2018 Sep;20(9):2131-2139. doi: 10.1111/dom.13342. 

 

Hacia un Algoritmo de decisión terapéutica entre iDPP4 y iSGLT2

Hacia un Algoritmo de decisión terapéutica entre iDPP4 y iSGLT2

Seguimos con la medicina de precisión, prescribir lo más adecuado a quién más lo necesita evitando riesgos y efectos secundarios. En este caso en el tratamiento con dos grandes familias de fármacos antidiabéticos, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y de los Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (iDPP4); fármacos de segundo escalón tras el fracas con la metformina (MET)  según indican las principales Guías de Práctica Clínica (GPC); unos fármacos que representan el 60% en las prescripciones del Segundo escalón en el Reino Unido (UK) y el 27% en EEUU.

Una eficacia en reducción de la HbA1c semejante, aunque existen diferencias en la pérdida de peso (iSGLT2), y escasas en tolerabilidad. Las indicaciones según las GPC en los iSGLT2 como en los aGLP-1 (análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón)  se encontrarían en si el paciente tuviera una enfermedad cardiovascular ateriosclerotica (ECVa) previa  o no,  insuficiencia cardiaca (IC) o enfermedad renal crónica (ERC); lo que haría que las características intrínsecas del paciente condicionaran el tratamiento, aunque es difícil al tratarse de complicaciones muy prevalentes en este colectivo.

Como vimos en el anterior post el distinguir entre un tipo u otro de diabetes (DM) en sus características derivaría en elegir los fármacos más acordes con su condición fisiopatológica y que por tanto le genere mayor beneficio, menos efectos secundarios y tolerabilidad, lo conocido como “medicina de precisión”. De ahí que, como vimos, la identificación de subgrupos es importante a la hora de determinar la distinta respuesta glucémica, progresion de la enfermedad y riesgo de complicaciones con los mismos tratamientos. Este tema, sin embargo, esta en mantillas, pues no existen ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que evalúen estos objetivos, la diferencia en los resultados entre fármacos según el tipo de paciente.

Este estudio intenta ayudar a evaluar el concepto, el enfoque del problema, recientemente acuñado como “modelado de efectos” (effect-modelling) con el que evaluar los efectos detectados según el paciente; según en este intentan:

1.- Si las características clínicas del paciente están asociadas con la diferente respuesta entre las familias iDPP4 y la iSGLT2

2.- Si la combinación de características clínicas con las que predecir la respuesta de la HbA1c entre las familias iSGLT2 y iDPP4 podría informarnos sobre cuál sería el mejor tratamiento a prescribir para reducir la glucemia. 

Y, 3.- si la selección del tratamiento basado en la respuesta a la HbA1c estaría relacionada con cambios en le peso y con la posibilidad en la interrupción del tratamiento.

El objetivo, por tanto, de este estudio fue establecer si las características clínicas del paciente determinadas en Atención Primaria (AP) pueden identificar a pacientes con diferencias a corto plazo en los beneficios y riesgos de fármacos con los iSGLT2 y los IDPP4 que permita validar el algoritmo de tratamiento que identifique cual es la terapia más optima según el paciente.

Se trata de los resultados extraídos a partir de una gran base de datos sanitaria electrónica de AP en UK, la Clinical Practice Research Datalink (CPRD), y datos individuales de 14 ECA realizados en diversos países entre iSGLT2 y iDPP4.
En total se incluyeron a 26.877 individuos a los que se les había prescrito por primera vez iSGLT2 y iDPP4 de la base de datos del CPRD  entre 2013-19 y 10.414 de los 14 ECA con iSGLT2 o iDPP4 entre los que se incluían 3 ECA tipo “head-to-head” de las dos familias (n 2.499).

Se determinó como objetivo primario el nivel de HbA1c alcanzado a los 6 meses  tras iniciar el tratamiento y las características clínicas asociadas con las diferencias en los resultados de la HbA1c entre los iDPP-4 y los iSGLT2. 

Se creó un algoritmo de selección de tratamiento  multivariable con el que predecir la diferencia de resultados en la HbA1c según una cohorte de derivación del CPRD (n 14.069) y con la validación en una cohorte del CPRD de validación y de ECA head-to-head (n 9.376).

En la cohorte del CPRD se exploró la relación entre el modelo de predicción y los objetivos secundarios como la pérdida de peso y la interrupción del tratamiento. 

En el algoritmo de tratamiento final se incluyó además de la HbA1c, el filtrado glomerular estimado (FGe), la GPT (alanina aminotransferasa o ALT), la edad, el índice de masa corporal (IMC), que se definieron como predictores diferenciales de los resultados de la HbA1c entre las familias de iDPP4 y iSGLT2 utilizadas en el análisis. Este algoritmo validado on line predice los efectos del tratamiento tras los 6  meses de tratamiento con iSGLT2 o iDPP4 en la HbA1c, pérdida ponderal y riesgo de interrupción.

En las cohortes de validación los estratos de pacientes en los que se predijo una reducción ≥5 mmol/mol de HbA1c con los iSGLT2 en comparación con los iDPP4 (un 38,8% de la muestra de validación CPRD) se observó una reducción mayor de 8,8 mmol/mol (IC 95%  7,8-9,8) en la muestra de la muestra de validación CPRD, de  5,8 mmol/mol (IC 95% 3,9-7,7)  en los ECA de  Cantata D/D2 y de 6,6 mmol/mol (IC 95% 2,2-11,0).

Según estas en la cohorte del CPRD se demostró una mayor reducción del peso con los iSGLT2 independientemente del beneficio glucémico.
Se mostró como en los estratos que se mostraba una mayor reducción de la HbA1c con los iSGLT2 estos tuvieron el mismo riesgo de interrupción del tratamiento que con los iDPP4.
Por el contrario, los estratos que predijeron una mayor reducción de la HbA1c con los iDPP4 generaron la mitad de probabilidad de interrupción del tratamiento que los iSGLT2.
La respuesta superior de los iDPP4 frente a los iSGLT2 se asoció con pacientes de mayor edad y una duración de la DM2 mayor.
La mayor respuesta de los iSGLT2 y menos de los iDPP4 estuvo asociada con unos valores de FGe y niveles de ALT mayores.

Que un valor de IMC mayor estuvo relacionado con una menor respuesta de los iDPP4 pero no con los iSGLT2.

Concluyen que existirían características clínicas fuertemente asociada con las distintas respuestas al control glucémico entre los iSGLT2 y los iDPP-4. La combinación de éstas en un algoritmo de selección de tratamiento podría informar sobre las decisiones clínicas relativas a las alternativas del tratamiento glucémico.

La limitación principal de este análisis es que 6 meses no es tiempo suficiente para evaluar los efectos renales y cardíacos entre ambas familias de fármacos.

John M Dennis, Katherine G Young, Andrew P McGovern, Bilal A Mateen, Sebastian J Vollmer, Michael D Simpson, William E Henley, Rury R Holman, Naveed Sattar, Ewan R Pearson, Derivation and validation of a type 2 diabetes treatment selection algorithm for SGLT2-inhibitor and DPP4-inhibitor therapies based on glucose-lowering efficacy: cohort study using trial and routine clinical data. medRxiv and bioRxiv   View ORCID Profile Andrew T Hattersley, Angus G Jones, Beverley M Shields doi: https://doi.org/10.1101/2021.11.11.21265959

La influencia de los nuevos antidiabéticos en la presión arterial

La influencia de los nuevos antidiabéticos en la presión arterial

La irrupción de los ensayos clínicos aleatorizados de no inferioridad cardiovascular (ECANICV) ha puesto sobre el tapete algunas propiedades cardiovasculares (CV) de los fármacos antidiabéticos recientemente comercializados, como son  los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana (iDPP-4), los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP1) o inhibidor del  cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2)  y que influyen en el riesgo cardiovascular (RCV) de los pacientes que los consumen. Uno de estos FRCV del que se habla, y del que se tienen algunos datos, pero no del todo estudiado, es la influencia de estos fármacos en la presión arterial (PA).

Hoy traemos aquí una revisión del tema, sobre estas tres principales familias de fármacos.
Y es un tema importante pues el 50% de los pacientes recién diagnosticados de DM2 presentan al mismo tiempo hipertensión arterial (HTA) y va aumentando a lo largo de la vida del paciente. Un FRCV que no siempre esta bien controlado y que es fuente, incluso por encima del control metabólico, de eventos cardiovasculares (EvCV) y de reducción de la esperanza de vida del paciente con diabetes tipo 2 (DM2).

Los efectos pleiotropicos de los iDPP4, iSGLT2 y de los aGLP1 han sido reconocidos desde hace años en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) y  tuvo un especial énfasis en la  European Society of Cardiology/European Association for the Study of Diabetes guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases en el 2019. 
Hoy traemos aquí una revisión exhaustiva sobre este tema teniendo en cuenta los últimos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en pacientes con DM2 y comparando los efectos sobre la PA de las tres últimas familias de antidiabéticos comercializados iDPP4, iSGLT2 y los aGLP1, analizando todo los ECA disponibles, metaanálisis de los últimos 15 años teniendo como preferencia aquellos ECA frente a placebo a los efectos de comparabilidad.

1.- Los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana (iDPP-4)

Como sabemos las DPP-4 inactivan las hormonas incretínicas includía las GLP-1 y la conocida como GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) y de ahí sus efectos antihiperglucémicos. Los iDPP-4, conocidos como gliptinas, bloquean dicho encima, incrementando los niveles de incretinas (GLP-1 y GIP) inhibiendo la excreción de glucagón dependiente de la glucosa, incrementando la secreción de insulina (INS), reduce el vaciamiento gástrico y los niveles de glucemia. Por su mecanismo no se asocian a hipoglucemia, o ganancia ponderal y pueden utilizarse en la enfermedad renal crónica tras ajustar los niveles de filtrado glomerular (eFG), menos la linagliptina.
De éstos, los ECANICV  de sitagliptina, saxagliptina, alogliptina estudiaron los cambios en la PA durante el seguimiento. Los metaanálisis realizados a partir de pequeños ECA indican que estos fármacos producen o pequeñas reducciones o tienen un efecto neutral.

La sitagliptina tiene estudio retrospectivo mediante tomas en domicilio (AMPA) y en la consulta (mañana y noche) mostrando reducciones significativas a los 6 y 12 meses tanto en la PA sistólica (PAS) (2,7 mm Hg) como con la diastólica (PAD) (2,2 mm).
En otros estudios pequeños observacionales y abiertos las reducciones no fueron significativas.
Análisis de 8 ECA con vildagliptina 50 mg mostraron reducciones de la PAS y PAD a las 24 semanas en 2,7 y 1,6 mmHg respectivamente. Otros estudios aleatorizados y con controles paralelos las reducciones fueron más pronunciadas 25,5/11,0 mmHg.
Con la saxagliptina,  en 6 ECA  pivotales en fase 3 la PA se redujo frente a controles aunque sin diferencias clínicamente significativas (0,5-7 mmHg PAS y 0,5-4 mmHg).
Con la linagliptina un análisis de 6 ECA en pacientes con DM2, HTA y microalbuminura no se encontraron diferencias apreciables entre este fármaco y el placebo.
Con la alogliptina en un subgrupo del EXAMINE en el que se examinaba a un inhibidor de la encima convertidora de la angitensina (IECA) y a los que se le administró de manera aleatoria alogliptina o placebo los cambios fueron parecidos en ambos grupos:

Un metaanálisis de 15 ECA (5.636 pacientes) de iDPP-4 frente al no tratamiento encontró cambios desde el inicio  en 3 mmHg en la PAS y 1,5 mmHg en la PAD.
Con todo, se concluye que en lo que respecta a los iDPP4 su efecto sobre la PA es  básicamente neutro.

2.- Los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP1)

Los aGLP1 son hormonas incretínicas que estimula la secreción de los GLP-1 de las células neuroendocrinas intestinales, estimulando la secreción de INS glucosa-dependiente por las células β-pancreáticas, lo que evita la hipoglucemia. También inhibe la secreción del glucagón retrasando el vaciado gástrico y mediando a nivel central en la sensación de saciedad lo que influye en la regulación del peso corporal.
Su vida media corta, al ser degradados por los DPP-4 limita su utilización, de modo que a partir del descubrimiento del Exendin-4 un péptido aislado del monstruo de Gila (un reptil centroamericano) que activa los GLP-1 sin degradarse por los DPP-4, se abrió el campo para la investigación de fármacos incretínmiméticos como análogos o los  aGLP1. Seis aGLP1 han sido aprobados en el tratamiento de la DM2  el exenatide (aprobado 2005/2012), liraglutide (2010), lixisenatide (2016), albiglutide (2014, aunque no comercializado), dulaglutide (2014), y el semaglutide (2017).
Los aGLP1 son efectivos al reducir el peso y mejorar la glucemia y tienen efectos pleiotrópicos y cardiovasculares (CV).
La PA, comentan, puede elevarse transitoriamente al inicio del tratamiento del aGLP1 pero, en general, éstos reducen tanto la PAS como la PAD (menos). 

El EXSCEL con el exenatide, un  ECANICV, 14.752 (73,1% con ECV) pacientes mostró a los 6 meses reducciones de 1,6 mmHg con PAS, pero la PAD aumentó 0,3 mmHg.
Un post hoc del DURATION (exenatide semanal) entre 24-30 semanas redujo la PA en 2,8/0,8 mmHg en PAS y PAD respectivamente.
En cuanto al liraglutide, el LEADER  otro ECANICV en 9.340 pacientes con alto RCV, la reducción fue de 1,2 mmHg en la PAS pero de 0,6 mmHg más alta PAD  a los 36 meses.
En otros ECA como el LEAD-5 en comparación con INS y placebo, la PAS mostró una significación estadística a las 26 solo frente a la INS (4,5 mmHg) pero no frente al placebo.
El lixisenatide con el  ECANICV, ELIXA, 6.068 pacientes con DM2 y evento coronario reciente, la PAS se redujo 0,8 mmHg ( a los 40 meses).
El dulaglutide por su parte, sobre 755 pacientes con DM2  con monitorización ambulatoria de la PA a las 26 semanas redujo la PAS 2,7 mmHg, pero no la PAD que tuvo incrementos de 0,3 mmHg).
En cuanto al semaglutide, el SUSTAIN-6, con 3.297  pacientes con DM2, en la semana 104 la PAS se redujo 2,6 a 1,3 mmHg dependiendo la dosis del fármaco (1 o 0,5 mg). 
En el PIONEER 6 en 3.183 pacientes con DM2 y alto RCV con semaglutide oral (14mg), en la semana 83 la PAS se redujo 2,6 mmHg aunque la PAD fue escasa 0,7 mmHg.

En un metaanálisis al respecto sobre 60 ECA (26.654 pacientes) y frente a placebo, INS o sulfonilureas (SU) la reducción de la PAS fue de 1,8 a 4,6 mmHg.

Concluyen que los aGLP1 reducen ligeramente la PAS de manera significativa y precoz (a las 2-3 semanas) independientemente de la PAS de inicio y probablemente independiente del grado de control glucémico y de la pérdida de peso. Sobre la PAD los cambios son mínimos. 
Por último, es conocido que la utilización de los aGLP1 incrementa la frecuencia cardíaca (FC) en 2-4 latidos por minuto

3.- los inhibidores de los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2)

En realidad, de las tres clases de familias de nuevos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) los iSGLT2 son probablemente los más potentes de los tres, sin embargo, al margen de los ECANICV de los cuatro comercializados (empagliflocina, canagliflocina, dapagliflocina y ertugliflocina) tanto estos como aquellos no tiene estudios en el que la PA sea el objetivo primario de los mismos, de modo que su comparación no queda del todo dilucidada.  

Sin embargo, todos los iSGLT2 han demostrado reducir la PA con rangos que van de 1,2/0,6 y 8,6/4,2 sea en PAS o PAD;  que en AMPA bascula entre 2,4/0,7 y  7,7/2,9 mmHg dependiendo del tipo de iSGLT2 y la dosis de la misma.

En metaanálisis al efecto en medida de consulta la PAS/PAD fue de 2,5–4,0/1,5–2,0 mmHg frente a placebo y en control AMPA 24 horas de 3,8/1,8 mmHg.
Sea como fuere falta estudios head-to-head especialmente diseñados para establecer las diferencias entre este tipo de sustancias, los metaanálisis realizados comparando, por ejemplo iSGLT2 frente a iDPP4 y aGLP1 (Zhang et al) muestran un efecto más potente de las primeras frente a las segundas,  e iguales resultados entre iDPP4 y aGLP1. 

Se concluye que las tres clases de fármacos ADNI tendría diferentes grados de repercusión sobre la PA, siendo los iSGLT2 los que probablemente tendrían algún impacto en el descenso de esta. Con todo el papel de estos fármacos en el paciente con HTA permanece aún poco claro.

Como crítica, en mi opinión faltan estudios de la linagliptina y el capítulo de los iSGLT2 no se le da la misma importancia (falta de desarrollo) que el resto de las familias.

Con todo una revisión a tener en cuenta. 
Visualizable libremente  y en su totalidad desde medscape

Charalampos I Liakos , Dimitrios P Papadopoulos , Elias A Sanidas , Maria I Markou , Erifili E Hatziagelaki, Charalampos A Grassos, Maria L Velliou , John D Barbetseas. Blood Pressure-Lowering Effect of Newer Antihyperglycemic Agents (SGLT-2 Inhibitors, GLP-1 Receptor Agonists, and DPP-4 Inhibitors). Review Am J Cardiovasc Drugs . 2021 Mar;21(2):123-137. doi: 10.1007/s40256-020-00423-z.

COVID-19: la metformina, los iSGLT2, y los secretagogos tendrían un bajo riesgo de mortalidad relacionada con la COVID-19 en Inglaterra

COVID-19: la metformina, los iSGLT2, y los secretagogos tendrían un bajo riesgo de  mortalidad relacionada con la COVID-19 en Inglaterra

Recientemente se ha llegado a la conclusión de que la mortalidad por el Síndrome Respiratorio Agudo Severo por CoronaVirus 2  (SARS-COV-2), en adelante  COVID-19 (coronavirus disease), es hasta dos veces más frecuente en las personas con diabetes tipo 2 (DM2) que en aquellas sin este trastorno metabólico (Holman N et al) de manera que la influencia de la terapia antihiperglucemiante, sean los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) o la misma insulina (INS), en la prevención de los eventos cardiovasculares (EvCv) y la seguridad del paciente con esta infección sea muy importante. 

Con todo, como hemos visto en otros post,  los datos, como en casi todo en esta infección, son diversos y muchas veces contradictorios.

Por ejemplo, los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana (iDPP-4) han ido dando bandazos,  de ser beneficiosos, a tener efectos adversos habida cuenta su posible actividad biológica en la respuesta inmune a la infección, y los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) de incrementar el riesgo al aumentar la expresión renal del receptor ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2). Y los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP1) de incrementar la expresión de estos receptores en los pulmones y tejidos cardíacos. En sentido contrario, hemos visto como la mortalidad intrahospitalaria se reducía en las personas con DM2 que tenían prescrita la metformina (MET) antes de ser ingresadas en el hospital, o de la sitagliptina en el momento del ingreso.

Sobre los iSGLT2 se los desaconsejó dado su riesgo de cetoacidosis diabética y la MET por su riesgo de acidosis láctica en el momento del ingreso hospitalario. La pioglitazona (PIO) ha sido poco estudiada, pero podría, dado su mecanismo de acción, tener un comportamiento correcto. De las sulfonilureas (SU) por su parte, se sabía poco, más por su mala fama del riesgo de hipoglucemias sobre todo en pacientes ancianos, como es el caso, aunque sus resultados iniciales las han dejado en un resultado neutro.  A la INS les ocurre algo parecido que a las SU, si bien es cierto el riesgo de hipoglucemias y tipo de población (diabetes más evolucionadas) aumentaría a priori el riesgo de EvCV.

Con todo, la retirada de dichas medicaciones podría descompensar la DM2 y aumentar según la familia el riesgo de EvCV y renales. Entonces, ¿dónde estamos?. Hoy traemos aquí un gran estudio en vida real, la  mayor cohorte en dicho ámbito, señalan los autores, que intenta responder sobre la influencia de estos fármacos y la mortalidad de los pacientes con DM2 cuando presentan esta infección.

Se trata de un amplio estudio observacional de base nacional con los datos correspondientes a Inglaterra. Un estudio realizado según los postulados de la Guía de Práctica Clínica (GPC) RECORD-PE (The reporting of studies conducted using observational routinely collected health data statement for pharmacoepidemiology) a los efectos del diseño de estudios fármaco epidemiológicos a partir de los datos registrados de forma rutinaria. El National Diabetes Audit (NDA) se encargó de recabar la información de los pacientes con DM2 desde el 2003. Estos datos se relacionaron a través del National Health Service (NHS) con la información de los ingresos hospitalarios y los registros civiles de defunción según el Office for National Statistics (ONS). Se aplicó un sistema estadístico de regresion múltiple tipo Cox con el que estimar el riesgo aleatorio, en forma de hazard ratio (HR) de fallecer por la COVID-19 en personas con DM2 dependiendo de tipo de fármaco antidiabético estuviera recibiendo. Se aplicaron ajustes covariantes y un sistema de emparejamiento por propensión (“propensity score”) según variables demográficas, socioeconómicas y factores clínicos.

Según esto de 2.851.465 personas con DM2 incluidos en el análisis 13.479 (0,5%) fallecieron en relación a la infección por la COVID-19 entre 16 de febrero y el 31 de agosto del 2020, lo que supuso una tasa de 8,9 por 1000 persona/año (IC 95% 8,7-9,0). El HR ajustado asociado a la medicación registrada frente a la no registrada fue de 0,77 (IC 95% 0,73-0,81) para la MET y de 1,42 (IC 1,35-1,49) a la INS.

Los HR ajustados según prescripción de otros tipos de ADNI fueron de  0,75 (IC 95% 0,48–1,17) para las metiglinidas,  de 0,82 (IC 95% 0,74–0.91) para los iSGLT2, de 0,94 (IC 95% 0,82–1,07) para las glitazonas (GTZ), de 0,94 (IC 95% 0,89–0,99) para las SU,  de 0,94 (IC 95% 0,83–1,07) para los aGLP1,  de 1,07 (IC 95% 1,01–1,13) para los iDPP-4, y de 1,26 (IC 95% 0,76–2,09) para los inhibidores de las α-glucosidasas.
Según estos resultados existe una asociación entre algunos ADNI y la INS con la mortalidad relacionada con la COVID-19, y aunque las diferencias de riesgo son pequeñas, los resultados, señalan, pueden no estar exentos de sesgos o factores  confusores por indicación  al utilizarse los mismos fármacos en distintos estadios de la enfermedad (a pesar de utilizar una metodología por “propensity score”).

A pesar de esto la MET, los iSGLT2,  la metiglinidas y las SU tendrían un bajo riesgo de  mortalidad relacionada con la COVID-19; sin embargo las INS, sobre todo y los iDPP4 tendrían un mayor riesgo de muerte relacionada con esta infección, en comparación con aquellos a los que no se les prescribieron estos fármacos.

En opinión de este bloguero, estos sesgos pudieran darse en la INS claramente, pues se selecciona un tipo de paciente específico, con el resto no me queda claro, máxime que los iDPP-4 se utilizan en pacientes más ancianos o frágiles que las SU o metiglinidas, sin embargo, el emparejamiento por propensión debería evitar estas diferencias.
Por tanto, creen que no están claras las indicaciones para cambiar de un fármaco a otro en los pacientes con DM2 en el curso de la infección por la COVID-19. 

Kamlesh Khunti, Peter Knighton, Francesco Zaccardi, Chirag Bakhai, Emma Barron, Naomi Holman, Partha Kar, Claire Meace, Naveed Sattar  et al. Prescription of glucose-lowering therapies and risk of COVID-19 mortality in people with type 2 diabetes: a nationwide observational study in England. The Lancet Diabetes & EndocrinologyPublished: March 30, 2021 . DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00050-4

Holman N, Knighton P, Kar P, et al. Risk factors for COVID-19-related mortality in people with type 1 and type 2 diabetes in England: a population-based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 823–33

Andrew Crouse, Tiffany Grimes, Peng Li, Matthew Might, Fernando Ovalle, Anath Shalev METFORMIN USE IS ASSOCIATED WITH REDUCED MORTALITY IN A DIVERSE POPULATION WITH COVID-19 AND DIABETES. medRxiv . 2020 Jul 31;2020.07.29.20164020. doi: 10.1101/2020.07.29.20164020. Preprint

Singh AK, Singh R, Saboo B, Misra A. Non-insulin anti-diabetic agents in patients with type 2 diabetes and COVID-19: A Critical Appraisal of Literature. Diabetes Metab Syndr. 2020 Dec 15;15(1):159-167. DOI: 10.1016/j.dsx.2020.12.026

COVID-19: Revisión de los antidiabéticos no insulínicos en pacientes con diabetes tipo 2 y COVID-19

Revisión de los antidiabéticos no insulínicos en pacientes con diabetes tipo 2 y COVID-19

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Muchos son los artículos en los que se teoriza sobre las hipotéticas relaciones entre las vías bioquímicas del Síndrome Respiratorio Agudo Severo por CoronaVirus 2  (SARS-COV-2) con diversos fármacos, entre ellos, los antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Algunos de ellos ya han sido tratados en este blog en anteriores ocasiones. El caso de los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana (iDPP-4) y su relación con las proteínas de membrana de otros virus similares al SARS-COV-2  o la relación entre los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) y el COVID-19 son dos ejemplos de ello.

El estudio de los ADNIs y su relación con el COVID-19 (coronavirus disease) es igualmente interesante de cara a conocer si mejoran o empeoran el pronóstico de los pacientes. En general, la mayoría de expertos sugieren que la metformina (MET) o los inhibidores de los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) deben ser retirados durante la hospitalización en pacientes con COVID-19 moderado-severo en aras de evitar un episodio de acidosis láctica o de cetoacidosis diabética . Sin embargo, y como hemos visto en anteriores ocasiones, son necesarios estudios clínicos para poder asegurar dichas aseveraciones. De hecho, por lo que sabíamos hasta el momento, ningún fármaco para la diabetes (DM), empeoraba el pronóstico frente a anteriores coronavirus conocidos.

El estudio que hoy comentamos es una revisión de los artículos científicos que relacionan los ADNI con las múltiples variables derivadas del COVID-19 (muerte, hospitalización, entrada en Unidad de Cuidados Intensivos-UCI-…). Para ello, los autores han realizado lo que llaman una revisión bibliográfica comprensiva de los artículos publicados en PubMed, MedRvix y Google Scholar hasta diciembre de 2020, así como los resultados provisionales de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que estuvieran en marcha y trataran los ADNI en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y COVID-19. 

Para una mayor comodidad del lector, vamos a desgranar los distintos ADNI estudiados y evitaremos dar datos en aquellos que el resultado no llegó a significación estadística. Es importante destacar que la mayoría de los estudios revisados son análisis retrospectivos que no aportan una evidencia sólida a la hora de aconsejar o desaconsejar el uso de estos fármacos. Sin embargo, están en marcha ECA que seguro comentaremos en un futuro próximo y nos aportarán una mayor perspectiva.

Con respecto a la MET, han sido varios los estudios que teorizaban de su beneficio frente al COVID-19 mediante respuestas antiinflamatorias, antioxidativas e inmunomoduladoras. Esto se objetivó por primera vez en el estudio Chen et al. (2020) donde los pacientes que tomaban MET al ingreso, presentaban un menor incremento de marcadores de respuesta inflamatoria como la interleukina-6. Aunque existen ciertos estudios que no demuestras distinciones entre los grupos de pacientes con MET y sin ella, una mayor parte de los análisis sí demostraron una mejora de la mortalidad hospitalaria. Esta mejora ha sido valorada en estudios prospectivos como el Coronavirus Disease and Diabetes Outcome (CORONADO) con un Odds Ratio (OR) 0,59 (IC 95% 0,42-0,84) ó OR 0,63 (IC 95% 0,52-0,77) (los resultados difieren a medida que se ampliaba el estudio). El descenso de la mortalidad reflejada en los estudios varía entre el 24 y  436%. Es interesante destacar que la mejora de la mortalidad se da incluso sin obtener una mejora en los niveles glucémicos , es decir, el beneficio de la MET va más allá del obtenido por evitar el efecto inflamatorio de la hiperglucemia. Además, otros estudios encontraron datos favorables para la MET como una reducción en la incidencia de síndrome de distres respiratorio agudo (SDRA) [OR 0,18 (IC 95% 0,05-0,62)];  o de hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC) [HR 0,59 (IC 95% 0,41-0,83). Todos estos datos, sugieren que no se deba retirar la MET a los pacientes con COVID-19 salvo que exista un empeoramiento de la función renal, signos de hipoxemia o fallo multiorgánico

Los estudios que han trabajado el uso de iDPP4 en pacientes con DM2 y COVID19 arrojan datos ligeramente dispares. Los primeros estudios no encontraron diferencias significativas en cuanto a mortalidad por cualquier causa (MCC), empeoramiento pronóstico o ingreso en UCI entre pacientes con iDPP4 o sin ellos. Aunque en el estudio CORONADO, no se encontraron tampoco diferencias significativas en cuanto a mortalidad al séptimo día de ingreso ni  necesidad de intubación traqueal, los análisis finales sí demostraron una mejora en la tasa de alta hospitalaria de un 22% [OR 1,22 (IC 95% 1,02-,1,47)]. Por otro lado, los últimos estudios sugieren beneficios por el uso de iDPP4 en cuanto a la necesidad de intubación, la progresión hacia COVID-19 grave, o incluso la mortalidad (hasta un 87% de mejora significativa). Es especialmente interesante los datos obtenidos del estudio Sitagliptin Treatment in Diabetic COVID-19 Positive Patients  (SIDIACO-RETRO). Este estudio retrospectivo en el que se compara el uso de sitagliptina con los cuidados básicos en pacientes con DM2 y COVID-19, obtuvo una mejora de la MCC del 66% [HR 0,44 (IC 95% 0,39-0,44)].

Sólo unos pocos estudios han analizado el uso de iSGLT2 en pacientes con COVID-19, pero prácticamente todos llegan a las mismas conclusiones. No existen diferencias significativas en cuanto al empeoramiento pronósticos, la mortalidad, o los ingresos en UCI. 

Lo mismo ocurre con los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP1), donde los escasos estudios que los analizan, no demuestran diferencias significativas en cuanto a mortalidad, ingreso en UCI, intubación traqueal o tasas de alta hospitalaria.

Aunque la pioglitazona (PIO) podría presentar buenos resultados a priori, debido a su mejora en los marcadores de respuesta inflamatoria pulmonar, ninguno de los estudios valorados en esta revisión incluyó datos con respecto a este ADNI. Por último, no se encontraron beneficios ni perjuicios en el uso de sulfonilureas (SU) en pacientes con DM2 y COVID-19. No hubo diferencias significativas en cuanto a mortalidad, el ingreso en UCI, ventilación mecánica o incidencia de COVID-19 grave.

En resumen, podemos deducir que la MET presenta una disminución de la mortalidad en los pacientes con DM2 y COVID-19. Lo mismo que los iDPP4, quienes de una manera más heterogénea y menos robusta que la MET, demuestran mejoría en cuanto a la mortalidad; y queda clara su seguridad durante la infección por SARS-COV-2. Aunque con pocos datos hasta la fecha, los iSGLT2 y los aGLP1 son seguros y no existe evidencia que apoye suspender su uso durante la hospitalización.

Insistimos una vez más en la necesidad de estudios ulteriores más robustos para aclarar las dudas que por ahora nos pudieran surgir y aportar así una mayor validez.

Cuídense.

Singh AK, Singh R, Saboo B, Misra A. Non-insulin anti-diabetic agents in patients with type 2 diabetes and COVID-19: A Critical Appraisal of Literature. Diabetes Metab Syndr. 2020 Dec 15;15(1):159-167. DOI: 10.1016/j.dsx.2020.12.026

Efectividad de gliclazida versus sitagliptina después de la metformina en monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 no controlada.

Efectividad comparativa de gliclazida versus sitagliptina como tratamiento de segunda línea después de la metformina en monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 no controlada.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La metformina (MET) se mantiene como terapia de elección al inicio del tratamiento en el paciente con Diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Cuando fracase la MET en monoterapia la elección de la medicación de segunda línea se tendrá en cuenta en primer lugar los antecedentes cardiovasculares (CV), insuficiencia cardíaca (IC)  y renales. Si estos no existen la elección terapéutica se realizará en función de los efectos secundarios tales como la hipoglucemia, la ganancia ponderal, el coste económico y siempre contemplando las preferencias del paciente.

El riesgo de hipoglucemias con sulfonilureas (SU) es bien conocido y a nivel de eficacia parece al menos similar a otras familias de antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Un estudio de cohorte retrospectivo reciente (Khunti K et al) de 10.256 pacientes con DM2 que iniciaron un ADNI de segunda línea entre 2011 y 2014 en Alemania y Reino Unido (UK) encontraron que los fármacos más prescritos fueron las SU que representaron el 40,9% y los Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (IDPP4)  el 30,7% como terapia adicional. Ambos en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) han mostrado una reducción similar del riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV) en pacientes de alto riesgo. 

La revisión sistemática y un metaanálisis (Chan SP et al) referente a la eficacia y seguridad de la gliclazida de liberación modificada (MR) frente a otros ADNI (SU, IDPP4 y glinidas) concluye que la gliclazida reduce la HbA1c más que otros agentes sin diferencias en cuanto al riesgo de hipoglucemia. En comparación con las otras SU, la reducción de HbA1c con gliclazida no fue más que otras SU (-0,12%; IC 95% -0,25 a 0,01% , P=0,07 , I(2) = 77%) pero el riesgo de hipoglucemias fue significativamente menor riesgo relativo (RR 0,47; IC 95% 0,27 a 0,79, P=0,004, I(2) = 0%).

El objetivo del estudio es comparar la efectividad y seguridad de la gliclacida MR con la sitagliptina en una población del mundo real.  Estudio de cohorte retrospectivo (2010 hasta 2019) del registro de pacientes del UK (Clinical practice Research Datalink)  que están vinculadas a las estadísticas de episodios hospitalarios. Incluyen pacientes mayores de 18 años con el diagnóstico de DM2 recientemente tratados con gliclacida MR o sitagliptina como tratamiento de segunda línea agregado a MET y con una HbA1c mayor o igual a 7% (53 mmol/mol). Los pacientes se emparejaron 1:1.

El objetivo primario fue el tiempo hasta conseguir el nivel de HbA1c inferior a 7% (53 mmol/mol). Los objetivos secundarios incluyen el tiempo hasta una HbA1c inferior o igual a 6,5% (48 mmol/ mol) y tiempo hasta una reducción superior o igual a 1% (11 mmol/mol) de HbA1c de base. 

Otros resultados secundarios incluyen la duración del tratamiento (tiempo hasta detener, cambiar o adición de un nuevo fármaco hipoglucemiante) y su persistencia (duración del tratamiento hasta la interrupción o el cambio, independiente del fármaco suplementario hipoglucemiante). También se valoran los eventos hipoglucémicos (episodios severos que resultan en ingreso hospitalario y los episodios severos y no severos registrados en práctica clínica).
Del total de la selección (6.686) después del emparejamiento quedaron 993 pacientes en cada grupo con un duración de tratamiento de hasta 9 años para el análisis de resultados.
Los pacientes tratados con gliclazida MR alcanzaron una HbA1c inferior a 7% (índice de riesgo -HR): 1,35; IC 95%: 1,15-1,57), una HbA1c inferior o igual a 6,5% (HR: 1,51; IC 95%: 1,19-1,92) frente a los tratados con sitagliptina. 

También fueron ligeramente más propensos a lograr una reducción de HbA1c mayor o igual a 1% ( HR 1,11;IC 95%: 1,00-1,24). 

La durabilidad (rango logarítmico p = 0,135) y la persistencia (p = 0,119) fueron similares entre los dos grupos, mayores o igual a 2,5 años. 

En referencia a la durabilidad, la gliclacida ha mostrado mayor tiempo hasta el fracaso que otras SU. Los resultados de HbA1c presentan una diferencia media a favor de gliclacida MR frente a sitagliptina : -0,14% (p=0,011) al año; -0,12% (p=0,017) a los 2 años ; y -0,009% (p= 0,039) a los 3 años.  

Los objetivos primarios se mantuvieron en los subgrupos de origen étnico, la HbA1c inicial, edad y presencia de enfermedad renal.
Presenta un efecto mayor de gliclacida MR frente a sitagliptina en pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) basal (HR 1,73; IC 95%: 1,28-2,34) frente con aquellos sin ECV (HR 1,23; IC 95%: 1,02-1,47). 

Los acontecimientos hipoglucémicos fueron poco frecuentes (23 eventos graves y no graves en total; tasa de incidencia de 3,7 por 1.000 pacientes- año), con 4,7 y 2,6 acontecimientos por 1.000 pacientes-año con el tratamiento de gliclacida MR y sitagliptina respectivamente. 

El estudio  como señala el autor presenta limitaciones: al tratarse de un estudio del mundo real y el no ser intervencionista, la calidad de los datos de los resultados y otras co-variables. Usar la HbA1c cómo objetivo. Las dosis de MET tampoco se han registrado bien par la mayoría de participantes. El peso y el índice de masa corporal (IMC) no se registró en el tiempo lo que impidió el análisis de diferencia en estos resultados. Los registros de las hipoglucemias en la práctica clínica frente a los de hospitalización. No se midió directamente la adherencia a la medicación.

En conclusión un estudio del mundo real proporciona evidencia de que la gliclazida MR tiene un papel no despreciable en la práctica clínica. Un fármaco más eficaz que la sitagliptina para reducir la HbA1c, con una durabilidad y persistencia similares y bajas tasas de hipoglucemias, con sus limitaciones. 

Debemos mencionar que esta investigación fue apoyada por el laboratorio Servier (Francia) con dos autores de su departamento médico. 

Zaccardi F, Jacquot E, Cortese V, Tyrer F, Seidu S, Davies MJ, Khunti K. Comparative effectiveness of gliclazide modified release versus sitagliptin as second-line treatment after metformin monotherapy in patients with uncontrolledtype 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2020 Dec;22(12):2417-2426. doi: 10.1111/dom.14169. Epub 2020 Sep 9. PMID: 32761768.

Khunti K, Godec TR, Medina J, et al. Patterns of glycaemic control in patients with type 2 diabetes mellitus initiating second-line therapy after metformin monotherapy: retrospective data for 10 256 individuals  from the United Kingdom and Germany. Diabetes Obes Metab. 2018;20(2):389-399.

Chan SP, Colagiuri S. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and hypoglycemic safety of gliclazide versus other insulinotropic agents. Diabetes Res ClinPract. 2015;110(1):75-81.

COVID 19: ¿El tratamiento con sitagliptina reduce de la mortalidad por COVID-19?

¿El tratamiento con sitagliptina reduce de la mortalidad por COVID-19?

Una lectura crítica de dos estudios.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Hoy comentamos una editorial de la revista Diabetes Care sobre dos artículos publicados en la misma que comunican reducciones de mortalidad con inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4) en pacientescon diabetes de tipo 2(DM2)  hospitalizados por Coronavirus Disease 2019 (COVID-19).

El primer artículo de Solerte et al  describe una reducción (ya comentado en noviembre en este blog) de mortalidad mayor del 50% en 338 pacientes con DM2 hospitalizados con neumonía durante la ola inicial de COVID-19 al añadir sitagliptina a la terapia con insulina en comparación con terapia insulínica sola. 

En el otro trabajo Mirani et al analizaron 385 pacientes hospitalizados por COVID-19, de los cuales 90 tenían DM2. Además de los predictores de mortalidad ya conocidos (hipertensión, cardiopatía isquémica, enfermedad renal crónica, etc.), también detectaron que la insulina (INS)  estaba asociado a una mortalidad tres veces mayor. Por el contrario, el tratamiento con iDPP-4 estaba asociado con una mortalidad significativamente menor: Hazard Ratio (HR) 0,13 (IC del 95% 0,02-0,92) después del ajuste por edad y sexo.
Dada las altas tasas de mortalidad de la COVID-19 y la falta de herramientas terapéuticas contrastadas es obvio que cualquier dato esperanzador tendrá una amplia repercusión. Pero en el caso de estos dos estudios los datos son tan llamativos que sorprenden. De hecho, hasta ahora no se han detectado efectos tan espectaculares con ningún otro tratamiento como antivirales o corticoides. Por lo tanto, nos plantean la duda de si los datos son lo suficientemente sólidos como para justificar cambios en el tratamiento de los pacientes con COVID-19. Si estudiamos los informes de Solerte y Mirani se pueden encontrar llamativas deficiencias:

En el estudio de Solerte no hay una asignación aleatoria al tratamiento con sitagliptina, ni había un grupo control o cualquier intento de cegamiento. La adicción de sitagliptina a la INS aparentemente fue impulsada por publicaciones previas que insinuaban un efecto antiinflamatorio de los iDPP-4. Parece que esta hipótesis era popular entre los investigadores ya que algunos autores del artículo de Solerte también habían contribuido en las publicaciones previas, que por otra parte, nunca reportaron ensayos (ni siquiera informes de casos) en pacientes humanos. En segundo lugar, la recopilación de datos no fue completa: faltaban entre el 30% y el 40% de resultados secundarios importantes (necesidad de cuidados intensivos, respiración mecánica, oxigenación  extracorpórea). Aun así, la influencia de la sitagliptina en estos resultados secundarios cualitativa y cuantitativamente correspondía al grado de reducción de la mortalidad. A juzgar por la comparación de las cifras y los porcentajes, no todas las características basales estaban disponibles para todos los pacientes. Quedan dudas sobre si las condiciones basales eran realmente comparables entre los dos subgrupos. 

El estudio de Mirani et al  es bastante diferente. Es una serie de casos donde la información clínica ha sido cuidadosamente examinada en busca de asociaciones uni y multivariantes entre las condiciones basales y la mortalidad. Basándose en un pequeño número de pacientes: 1 de cada 11 pacientes tratados con iDPP-4 murieron en comparación con 37 de 79 pacientes que no reciben tratamiento con iDPP-4. Los autores destacan que el tratamiento preexistente con INS (posiblemente pacientes están en etapas avanzadas de DM2) empeoró la mortalidad, pero el tratamiento con los iDPP-4 parecían mejorar los resultados llamativamente. El tratamiento con iDPP-4 se asoció con un número de condiciones basales que predijeron resultados favorables. Por lo tanto, la evidencia de que los iDPP-4 reducen la mortalidad puede describirse tan solo como sugerente.

La difusión de las conclusiones por Solerte y Mirani plantea la cuestión de si está justificado rebajarlos estándares científicos con el fin de informar de cualquier potencial avance en el tratamiento de esta nueva enfermedad. A favor, está la tesis de que un rápido intercambio científico, incluso de hallazgos preliminares, puede acelerar el desarrollo de estrategias que potencialmente salven vidas. Por otro lado, la publicación temprana, antes de una evaluación científica rigurosa, puede provocar decisiones terapéuticas erróneas arriesgándose a consecuencias perjudiciales. 

Tenemos varios ejemplos recientes con noticias referentes a esta misma pandemia:  A la hidroxicloroquina se le presentó como un fármaco útil contra la COVID-19  pero finalmente la incorreción de estas afirmaciones llevo a retractarse en el Lancet. Asimismo, un informe sobre posibles efectos dañinos de los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECAS) y los Antagonistas de los Receptores de la angiotensina II (ARA-2), publicado en el New England Journal of Medicine, tuvo también que retractarse5. Es razonable que los autores y las revistas se esfuercen por la rápida difusión de nuevos hallazgos, y producto de las prisas, los análisis sean menos rigurosos de lo que lo se harían en circunstancias normales. Aunque la situación generada por el Síndrome Respiratorio Agudo Severo por CoronaVirus 2 (SARS-CoV-2)/COVID-19 es una prioridad indiscutible, es crucial no dejarse llevar por las emociones con observaciones demasiado preliminares.

Y respecto a la pregunta de si la información publicada por Solerte y Mirani es suficiente para recomendar tratar con sitagliptina a los DM2 con COVID-19. La respuesta está en el difícil equilibrio beneficio/daño. Reducir la mortalidad es un objetivo prioritario y los iDPP-4, hasta ahora, han demostrado ser bien tolerados y seguros, pero de ahí a afirmar que reducen la mortalidad en los pacientes con COVID-19 hay un trecho.

Ciertamente, ambas publicaciones son interesantes en cuanto que generan una interesante hipótesis: reducir la mortalidad con sitagliptina. Pero el rigor científico nos exige contrastar estos hallazgos y para ello sería recomendable realizar ensayos clínicos de alta calidad: bien diseñados, aleatorizados y prospectivos.
Si de una forma científica se ratifica el beneficio de la sitagliptina (o los iDPP-4 en general) en el paciente COVID-19 los estudios de Solerte y Mirani estarán en lo cierto y reforzaría la justificación de la publicación de los datos de estos estudiosa pesar de sus limitaciones y defectos. 

1.-Nauck M, Meier J. Reduced COVID-19 mortality with Sitagliptin treatment? Weighing the dissemination of potentially lifesaving findings against the assurance of high scientific standards. Diabetes Care. 2020 Dec;43(12):2906-2909. doi: 10.2337/dci20-0062.https://doi.org/10.2337/dci20-0062. 

2.-Solerte SB, D’Addio F, Trevisan R, et al. Sitagliptin treatment at the time of hospitalization was associated with reduced mortality in patients with type 2 diabetes and COVID-19: a multicenter, casecontrol, retrospective, observational study. Diabetes Care 2020 Dec; 43(12):2999-3006. doi: 10.2337/dc20-1521.

3.-Mirani M, Favacchio G, Carrone F, et al. Impact of comorbidities and glycemia at admission and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in patients with type 2 diabetes with COVID-19: a case series from an academic hospital in Lombardy, Italy. Diabetes Care 2020 Dec;43(12):3042-3049. doi: 10.2337/dc20-1340.

4.-Mehra MR, Ruschitz kaF, Patel AN. Retractiond Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinationalregistry analysis. Lancet 2020;395:1820.

5.-Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, PatelAN. Retraction: Cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in COVID-19. N Engl JMed. DOI: 10.1056/NEJMoa2007621. N Engl J Med 2020;382:2582.