Hacia una diabetología de precisión
Un tema que interesa (por el número de entradas en el blog) pero sobre el que aún se siguen haciendo propuestas novedosas es el de la clasificación, o reclasificación de la diabetes (DM) vistos las evidencias fisiopatológicas de los nuevos fármacos utilizado en el tratamiento de la DM.
Y es que el fenotipo es importante cara a la evolución, pronóstico y tratamiento. El fenotipo se produciría por la expresión físiopatológica generada por la interacción entre el genotipo, el medio ambiente y el estilo de vida; si bien es cierto que no existiría un solo tipo de fenotipo en el individuo pudiendo variar según diversos condicionantes entre los que se incluiría la edad del paciente.
Un tema complicado por lo heterogéneo que obliga a múltiples clasificaciones, más allá de la conocida de Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y la Diabetes mellitus tipo 2 (DM2), o la DM monogénica (MODY-“Maturity-Onset Diabetes of the Young”).
La subclasificación de la DM2 ayudaría a aplicar la conocida como “medicina de precisión” a la hora de prescribir un tratamiento.
Y es que los pacientes con DM tienen una gran variedad de características que van desde la insulinorresistencia (RI) a la disfunción de la célula beta pancreáticas, que incluirían alteraciones del desarrollo y de la función de los islotes pancreáticos, procesos de autoinmunidad, de inflamación, de sensibilidad a la insulina (INS), de actividad incretínica y de función del tejido adiposo. Una paleta de colores base con la que ir haciendo un cuadro a medida del paciente. Algo que se estudia pero que no está contemplado en forma de recomendaciones en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC).
En este sentido, en contraposición de la DM MODY basada en la mutación de un solo gen, tanto la DM1 como la DM2 serían poligénicas al tiempo que multifactoriales en su expresión clínica.
El objetivo de la medicina de precisión tanto en la DM2 como en la DM1 sería la de crear subgrupos con los que estratificar el tratamiento de estos pacientes según los distintos perfiles de riesgo, entre los que se encontrarían los efectos adversos de la medicación, las complicaciones, la mortalidad, los costes y la utilización de recursos.
La gran variabilidad de presentación de la DM2 al tiempo que existe una fase preclínica en ésta no suficientemente conocida antes de la hiperglucemia y de la evolución de la DM en general genera una alta heterogeneidad, lo que da lugar a una diversidad de subclasificaciones según las cohortes estudiadas, sean la German Diabetes Study (GDS), la de Verona Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Study (VNDS) o la de All New Diabetics in Scania (ANDIS)….
Se hace en este artículo un análisis de las mismas, encontrando grandes diferencias fenotípicas (GDS) tras 12 meses del diagnóstico relativas a la sensibilidad al INS, función betapancreática, la autoinmunidad, los lípidos y la presión arterial (PA). Unas diferencias que estarían relacionadas en la DM2 con la progresión de la misma y la presencia de complicaciones como la enfermedad renal crónica (ERC), la polineuropatía periférica (PNP), la neuropatía autonómica cardiovascular (NAC), la retinopatía (RD) y la esteatosis hepática (NAFLD -Non-Alcoholic Fatty Liver Disease).
En este sentido, aplicando una tabla de riesgo poligénico (TRP), validada en más de 136.000 variantes de la base de datos UK Biobank, se demostró diferencias de hasta diez veces en la distribución del TRP en la prevalencia de DM2, con lo que hay un amplio margen.
Los subgrupos se realizan en general (estudio sueco) según 6 variables, entre las que se encuentran los anticuerpos anti GAD (Ácido Glutámico Decarboxilasa), edad del diagnóstico, índice de masa corporal (IMC) al diagnóstico, la HbA1c, el HOMA-2 (Homeostasis Model Assessment-2) ) y función de la célula betapancreática a partir de la glucemia y el péptido C. Surgiendo a partir de éste subgrupos que van de la DM con autoinmunidad grave (incluiría a la DM1 y a la LADA -Latent Autoimmune Diabetes of Adults), la DM con insulinodeficiencia grave, la DM con RI grave, la DM leve relacionada con la obesidad y la DM leve relacionada con la edad. Una clasificación que se aplicó a distintas cohortes de Europa, Norte América y Asia.
En este aspecto en los subgrupos que impera la insulinodeficiencia la cetoacidosis al diagnóstico es más frecuentes. Existiría en esta mayor riesgo de PNA, NAC al tiempo que RD; mientras que la ERC y la NAFLD serían más frecuentes en la DM por RI.
A nivel bioquímico en este último los triglicéridos (TRIG) serían más altos y los HDL-colesterol (lipoproteínas de alta densidad-colesterol) ) más bajos aunque no las LDL-colesterol (Lipoproteina de baja densidad-colesterol).
Los niveles más elevados de proteína angiopoyetina-like 8 (ANGPTL8) un regulador del metabolismo lipídico fue más alto en la insulinodeficiencia, IR y en la DM relacionada con la edad en comparación con la DM leve relacionada con la obesidad.
Los niveles circulantes de proteína C reactiva de alta sensibilidad fueron mayores en la IR y la relacionada con la obesidad.
En general existe una asociación entre la inflamación y la IR algo que sería menos relevante en la insulinodeficiencia.
Y por último, dejar claro que existen evidencias de que la distinta dotación genética se relaciona con los distintos subgrupos. Y que existe por ello una gran heterogeneidad en la DM, sobre todo en la DM2, debido a distintas vías fisiopatológicas y características clínicas. Los estudios recientes destacan diferencias que crearían hasta 5 subgrupos reproducibles en diferentes cohortes asociadas con diferente evolución en la progresión de la enfermedad y de las complicaciones, sea NAC, PNA, RD, ERC y NAFLD.
Con todo, se precisarían más ensayos clínicos (ECA) con los que demostrar la utilidad de hacer un abordaje específico y preciso en los diversos subgrupos a los efectos de la prevención y el tratamiento.
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