La combinación de finerenona y empagliflozina mejora la función renal en DM2 y enfermedad renal crónica

Comentario del Dr. Enrique Carretero Anibarro (@Enriq_Carretero)

Las personas con enfermedad renal crónica (ERC) y diabetes tipo 2 (DM2) presentan mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) y fallo renal. El tratamiento actual incluye inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (iSRAA), iSGLT2, finerenona y arGLP-1, enfocados en frenar la progresión de la ERC y reducir complicaciones.

Para evaluar si la combinación de finerenona y empagliflozina (EMPA) en pacientes con ERC y DM2 reduce más la relación albúmina/creatinina que cada tratamiento por separado, se realizó el ensayo CONFIDENCE. Los participantes elegibles debían tener DM2, HbA1c <11 %, filtrado glomerular estimado (FGe) entre 30 y 90 ml/min/1,73 m² y albuminuria entre 100 y 5000. Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1:1 a recibir finerenona (10 o 20 mg según la tasa de FGe -TFGe-), EMPA (10 mg) o ambos fármacos. Se excluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada, eventos cardiovasculares recientes, trasplante renal o tratamiento previo reciente con iSGLT2. (Sigue leyendo...)

¿Deberíamos mantener la metformina cuando el filtrado baja de 30 ml/min/1,73m2?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro (@Enriq_Carretero)

Las guías actuales desaconsejan el uso de metformina (MET) como tratamiento para la diabetes tipo 2 (DM2) en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) avanzada, específicamente cuando el índice de filtración glomerular estimado (FGe) es inferior a 30 mL/min/1,73 m². La causa principal de esta recomendación radica en el riesgo potencial de acidosis láctica que produce la acumulación de MET. Sin embargo, la evidencia científica que sustenta esta contraindicación es limitada.

Para aclarar esta cuestión hoy os traemos al Blog de Mateu un estudio que se realizó utilizando datos retrospectivos recopilados mediante la Scottish Diabetes Research Network–National Diabetes Study (SDRN-NDS), una cohorte que abarca a más del 99% de los pacientes diagnosticados con DM en Escocia. La población de estudio incluyó a adultos diagnosticados con DM2 que desarrollaron ERC etapa 4 entre enero de 2010 y abril de 2019. Los pacientes fueron divididos en dos grupos: aquellos que continuaron usando MET y aquellos que la suspendieron dentro de los seis meses posteriores al diagnóstico de ERC etapa 4. (Sigue leyendo...)

El Saber no ocupa lugar: claves esenciales sobre la Enfermedad Renal Crónica

 

Comentario de Joan Barrot de la Puente (@JoanBarrot)

La enfermedad renal crónica (ERC) se define como anomalías en la estructura o función renal, de cualquier causa, presentes durante al menos 3 meses. Afecta aproximadamente al 11% de los adultos, lo que equivale a más de 800 millones de personas en todo el mundo. Menos del 1% de estos pacientes son tratados con diálisis o trasplante de riñón.

La ERC está fuertemente asociada con enfermedades cardiovasculares (ECV), insuficiencia cardíaca (IC), insuficiencia renal aguda (IRA) y mortalidad. Estos riesgos aumentan en las etapas más avanzadas de la ERC, que se caracterizan por una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) baja y una relación albúmina-creatinina urinaria (CAC) alta. Estos efectos fueron aún mayores cuando coinciden conjuntamente una TFGe baja y una CAC alta. (Sigue leyendo...)

Estudio FLOW. Efectos de Semaglutida en la ERC en pacientes con DM2

Comentario de Mateu Seguí Díaz (#MateuSeguí)

Sobre el fármaco antidiabético más famoso contra la obesidad, un análogo péptido similar al glucagón 1 (arGLP-1), la semaglutida (SEMA), hemos hablado en diferentes ocasiones, tanto en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) como sin esta alteración metabólica. Sabemos que la SEMA es capaz de producir unas pérdidas ponderales sensibles pero en condiciones controladas, tal como nos indican los ensayos clínicos (ECA) hasta el momento (Semaglutide treatment effect in people with obesity -STEP-3-), aunque al interrumpir el tratamiento se recupera (STEP 1).

Y si bien es cierto que tenemos muchos estudios que nos muestran las bondades de esta molécula en las esteatosis y esteatohepatitis no alcohólicas en el paciente con DM2, o a nivel cardiovascular (CV), poco sabíamos de sus efectos a nivel renal; algo interesante, pues la enfermedad renal crónica (ERC) afecta al 40% de dichos pacientes, de tal modo que para la utilización de esta molécula tendríamos que conocer con precisión  su comportamiento  en esta comorbilidad, pues quizás la mejore o la empeore. (Sigue leyendo...)

Nuevo algoritmo de tratamiento de la ERC en personas con DM2. 2024.

 

Comentario de Carlos Hernández Teixidó (@carlos_teixi)

En el año 2022 se comentaba en este mismo blog la inclusión de un algoritmo entre “Los imprescindibles de la RedGDPS”, el (por entonces nuevo) algoritmo de tratamiento de la enfermedad renal crónica (ERC) en personas con diabetes tipo 2 (DM2). En mayo de este año, en el “11º Curso Avanzado de RedGDPS en Diabetes” se presentó la nueva versión de este rosco. La publicación de estudios en relación con el manejo de la ERC durante estos dos años ha hecho necesaria su actualización.

(Muy) trabajado por el grupo de ERC de la RedGDPS bajo la coordinación del Dr. Javier Cornejo Martín, este algoritmo para la ERC en personas con DM2 pretende no sólo facilitar el ajuste de las distintas familias de antidiabéticos según la tasa de filtrado glomerular (TFGe), sino que también propone una estrategia para el abordaje de los factores de riesgo para minimizar el impacto de esta complicación. (Sigue leyendo...)

Ha llegado la revolución a la Enfermedad Renal Diabética: La Finerenona

Comentario de Enrique Carretero Anibarro (@Enriq_Carretero)

La enfermedad renal diabética (ERD) afecta a casi el 40% de los pacientes con diabetes (DM). La ERD es una de las principales causas de enfermedad renal terminal (ERT) y va acompañada de un aumento de la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares (MCV). Intervenciones multifactoriales sobre la ERC dirigidas al control de la glucemia, la presión arterial (PA) y los lípidos, han demostrado ralentizar la enfermedad renal crónica (ERC), así como reducir los eventos cardiovasculares (EvCV).

La piedra angular del tratamiento de la ERC con albuminuria sigue siendo la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), ya que en los ensayos controlados aleatorizados (ECA) a gran escala en pacientes con DM y ERC establecida, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA-2) redujeron significativamente la progresión a la ERT en comparación con el placebo. (Sigue leyendo...)

Modelo de predicción de futura función renal en personas con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica.

Modelo de predicción de futura función renal en personas con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La enfermedad renal crónica (ERC) es una de las complicaciones más comunes de la diabetes (DM) y ocurre aproximadamente en el 40% de los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). 

La ERC se caracteriza por la pérdida progresiva de la función renal, que se evalúa mediante la tasa de filtración glomerular (FGe) y puede variar sustancialmente entre individuos. Poder identificar las personas  en riesgo de progresión rápida de la enfermedad renal diabética (ERD) es de vital importancia en la prevención de la ERC. Actualmente no disponemos de herramientas de predicción útiles en la práctica clínica para comprender la progresión de la enfermedad y planificar intervenciones preventivas. 

El objetivo del estudio fue desarrollar y validar externamente un modelo de predicción capaz de predecir disminución de la función renal hasta 5 años después del inicio. 

Analizamos un estudio de pronóstico que utilizó datos recopilados de 3 cohortes prospectivas multinacionales europeas: PROVALID (Prospective Cohort Study in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus for Validation of Biomarkers), GCKD (en alemán Chronic Kidney Disease) y DIACORE (Diabetes Cohorte). Los datos se analizaron entre el 30 de junio de 2021 y el 31 de enero de 2023. 

Participaron 4.637 adultos (de 18 a 75 años de edad) de raza blanca con DM2 e insuficiencia renal leve a moderada (FGe inicial de 30 ml/min/1,73 m2). Los pacientes tenían 3 o más lecturas de FGe, con al menos 2 años de seguimiento (para garantizar una estimación estable de las trayectorias de FGe).
Las variables predictoras analizadas: edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), tabaquismo, hemoglobina A1c (HbA1c), niveles de hemoglobina y colesterol sérico, presión arterial (PA) media, cociente albúmina-creatinina (CAC) y medicamentos para reducir la glucosa, la PA o los lípidos. 

La población descrita presentó una edad media (EM) al inicio del estudio de 63,5 (Desviación Estandar [DE] 9,1) años; 57,8% hombres y todos de raza blanca. 
Se incluyeron 3.323 individuos de los estudios PROVALID y GCKD en la cohorte de desarrollo (edad media 63,2 [DE 9,3] años; 56,1% hombres) y 1.314 participantes del estudio DIACORE en la cohorte de validación externa (edad media 64,5 [DE 8,3] años; 62,1%  hombres), con un seguimiento medio de 5años.

Las características basales (FGe) estratificadas por el estudio de origen (GCKD : 52,4 (DE 15,6) ml/min/1,73 m2, PROVALID 89,6 (DE 19,8) ml/min o DIACORE 81,2 (DE 16,7) ml/min.  La mediana de la disminución de FGe estimada mediante un análisis de regresión lineal específico de cada individuo, fue similar entre las cohortes (PROVALID: -1,45 [DE -3,51 a -0,23] ml/min/1,73 m2 por año; GCKD: −1,43 [DE −3,10 a 0,01] ml/min/1,73 m2 por año; DIACORE: −1,28 [DE −2,87 a −0,12] ml/min/1,73 m2 por año). 

El modelo de predicción tuvo una buena discriminación en la cohorte de validación, con la estadística C más baja a los 5 años después del inicio 0,79 (IC 95 %, 0,77-0,80). El modelo también tuvo precisión predictiva, con un R cuadrado (R2) que va desde 0,70 (IC 95 %, 0,63-0,76) en el año 1 hasta 0,58 (IC 95 %, 0,53-0,63) en el año 5.

Este estudio tiene varios puntos fuertes. El modelo se validó interna y externamente y finalmente, la aplicación proporciona una herramienta de predicción fácil de usar que se puede utilizar para identificar pacientes con alto riesgo y una rápida disminución de la función renal para el reclutamiento en estudios clínicos prospectivos. 

Entre las limitaciones: sería necesario incluir cohortes de países no europeos. Los análisis de creatinina no se estandarizaron entre las cohortes. El periodo de reclutamiento se inició el en 2010, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2, los antagonistas de los receptores de mineral corticoides no esteroideos y los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón no estaban disponibles o no se utilizaban de forma rutinaria durante el período de estudio. 

En este estudio de pronóstico, se desarrolló y validó externamente un modelo de predicción robusto y bien calibrado capaz de predecir disminución de la función renal hasta 5 años después del inicio  en adultos con DM2 y ERC. 

El modelo de predicción puede abrir el camino para una mejor predicción de las trayectorias individuales de FGe y la progresión de la enfermedad.

Gregorich M, Kammer M, Heinzel A, Böger C, Eckardt KU, Heerspink HL, et al. Development and Validation of a Prediction Model for Future Estimated Glomerular Filtration Rate in People With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease. JAMA Netw Open. 2023 Apr 3;6(4):e231870. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.1870. PMID: 37017968

ARVO 2023: Relación entre el pie diabético y la retinopatía. Más evidencias

ARVO 2023:  Relación entre el pie diabético y la retinopatía. Más evidencias 

En algún estudio anterior que comentamos se apuntó que existía una   fuerte asociación entre la severidad de la retinopatía diabética (RDM) y la función renal una vez ajustado por  factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y de RDM. Con ello se sugería que los mismos cambios microvasculares  a nivel ocular se manifestarían  a nivel renal, dando cuenta que los  mismos mecanismos etiológicos estarían involucrados en la RDM y la Enfermedad Renal Crónica (ERC). En dicho estudio no se pudo evaluar si la   presencia de RDM sería un factor pronóstico de la progresión a ERC o de la enfermedad cardiovascular (ECV). (Grunwald JE et al -2012).

Sin embargo, hoy hablamos de la RDM pero en  su relación con el pie diabético y de una comunicación en el último congreso de  “Association for Research in Vision and Ophthalmology” (ARVO) americana celebrado en Nueva Orleans de la que hemos tenido conocimiento a partir de Medscape Medical News (15 de mayo), por si su comportamiento es parejo al ERC al modo del trabajo de Grunwald JE et al.

Ya sabíamos algo de ello por la revisión sistemática de la literatura  de Dragos Serban et al (2021) sobre 648 artículos entre 1975-2020 de los que se analizaron 9 y que evaluaron específicamente esta cuestión. En todos los casos la RDM preferentemente la RDM proliferativa (RDMP) fue significativamente más prevalente en presencia de úlcera diabética en el pie (UDP), aunque la frecuencia de RDM tuvo un alta variabilidad (del 22,5 al 95,6%). Existiendo una alta correlación entre estados avanzados de UDP y el aumento de RDM y sobre todo de RDMP. Así mismo se observó una progresión acelerada de la RDM en los casos en lo que la  UDP no curara sugiriendo un estado de inflamación crónica a partir de ésta que pudiera afectar a la RDM, por todo ello los autores recomendarían acudir al oftalmólogo en casos de UDP resistentes.

La comunicación de Christopher T. Zhu et al del UT Health San Antonio en el  ARVO 2023 viene a aportar nuevos datos que correlacionen las UDP con la RD y sus posibles causas subyacentes.

Analizaron 426 ojos de 213 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que habían tenido al menos dos exámenes oftalmológicos entre el 2012-22, de éstos 72 tenían  UDP y fueron seguidos durante 4 años de media. Según este análisis los pacientes con UDP  tuvieron un mayor porcentaje de edema macular en su examen inicial  (32,6 frente a  28%) y mayor aún al final del seguimiento  (64,6 frente a 37,6%; p inferior a 0,0001). De la misma forma aquellos con una RDM no proliferativa (RDMNP) progresaron a RDMP en mayor proporción a aquellos con  UDP (50,6 frente a 35,6%; p 0,03) y éstos a su vez tuvieron mayores probabilidades de presentar una hemorragia vítrea (55,6 frente a 38,7%).

En otro sentido y en aquel país comunicaron que este tipo de pacientes parecen tener menor atención de su RDM y menos inyecciones intraoculares de factores de crecimiento vascular endotelial (VEGF), 6,9 de media frente a 4,3 en los UDP. 

Al parecer existiría un nexo causal común relacionada con la patología microvascular (reducción de la perfusión tanto en el pie y la retina), la inflamación general y la alteración neurológica común en ambos procesos. De ello se desprende que ante UDP deberíamos revisar el estado oftamológico de nuestros pacientes.

Jake Remaly. Foot Ulcers Red Flag for Eye Disease in Diabetes. News-Medscape Medical News- Conference News -ARVO 2023. May 15, 2023

https://www.arvo.org/annual-meeting/

Dragos Serban, Nikolaos Papanas, Ana Maria Dascalu, Daniela Stan, Vanessa Andrada Nicolae, et al Diabetic Retinopathy in Patients With Diabetic Foot Ulcer: A Systematic Review. Int J Low Extrem Wounds . 2021 Jun;20(2):98-103. doi: 10.1177/1534734620982237. Epub 2020 Dec 22.

Grunwald JE, Alexander J, Ying GS, Maguire M, Daniel E, Whittock-Martin R, Parker C, et al Retinopathy and chronic kidney disease in the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) study. Arch Ophthalmol. 2012 Sep 1;130(9):1136-44.

Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón en la reducción del riesgo cardiovascular

Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón en la reducción del riesgo cardiovascular

El control intensivo de la glucemia por fármacos hipoglucemiantes no ha logrado reducir los eventos cardiovasculares (EvCV) con la misma proporción y significación estadística que los microvasculares, algo que viene de los clásicos estudios UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) hasta los más recientes. Son otros los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) mayormente implicados en este cometido. 

Sin embargo, la publicación en el 2015 del estudio EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose)  con una nueva familia de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) los iSGLT2 (inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2) y en concreto con la empagliflozina (EMPA), algo que se había sugerido con anterioridad (2007) con la pioglitazona (PIO) en el estudio PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events)  pero no con la misma contundencia (aumentó los casos de hospitalización por  insuficiencia cardíaca –HIC), inaguró un concepto nuevo, el de la prevención cardiovascular (CV) independientemente del control glucémico. En este sentido se añadió otra familia de ADNI la de los aGLP1 (análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón) en la reducción de los EvCV. Efectos, que recalcamos, son independientes del control glucémico.

Hoy traemos un comentario de una monografía actualizada sobre estas últimas moléculas muy interesante, sobre lo conocido y sobre los estudios en marcha aún por finalizar. 

Como sabemos los GLP-1 son pequeños péptidos hormonales sintetizados por las células L del intestino como estímulo tras la ingesta y al unirse a los receptores del mismo (GLP-1 R) generan una serie de efectos que incluyen la secreción insulínica (INS) dependiente de la glucosa desde las células β pancreáticas y la inhibición del glucagón de las células α con la prolongación del vaciado gástrico, lo que mejora el metabolismo glucémico postprandial (GPP). A su vez conocemos como la estimulación de los GLP-1 R de las neuronas hipotalámicas induce la saciedad y la pérdida ponderal. Y que actúan en otros GLP-1 R del sistema CV, renal, pulmones, páncreas... no del todo conocidos.

El hecho que los GLP-1 tengan una vida media de pocos minutos al ser inhibido por los dipeptidilpeptidasa 4  (DPP-4) hizo que se sintetizaran dos tipos de familias de fármacos, los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (iDPP4) que inhiben los DPP-4, prolongando un 80% la vida media de los GLP-1 como la sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y la linagliptina, que reducen la HbA1c entre un 0,5 a un 0,8% que demostraron efectos antiaterotrombóticos preclínicos CV pero no en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de no inferioridad CV en humanos; y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) inicialmente con el exenatide (exendin-4) un péptido mimético al GLP-1 de la saliva de un reptil conocido como el monstruo de Gila, un 53% semejante al humano, pero que no puede ser inhibido por los DPP-4 y agonista completo del GLP1-R. A partir de aquí se sintetizaron otros aGLP-1en base al GLP-1 humano el liraglutide, semaglutide, y el dulaglutide. 

Son fármacos ADNI con una potencia en la reducción de la HbA1c entre 0,8 al 1,5%, con acciones sobre la glucosa basal (GB) y la GPP y con una diversa acción en la pérdida ponderal. Hasta el momento han sido de administración inyectable, diaria (2) o semanal (5 de ellos), aunque recientemente contamos con una presentación oral (semaglutida 14 mg). A la que se ha añadido en EEUU (mayo 2022, US Food and Drug Administration -FDA) una nueva familia “dual”que al GLP-1 se le ha añadido el receptor del GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), la tirzepatida, que con las nombradas liraglutide, semaglutide, y el dulaglutide, que han demostrado su acción preventiva CV (8 ECA de no inferioridad CV los avalan), los primeros datos (Del Prato S  et al 2021) no defraudarían. En este sentido se encuentra desarrollándose el estudio  SURPASS-CVOT (Study of Tirzepatide Compared With Dulaglutide on Major Cardiovascular Events in Participants With Type 2 Diabetes),  ECA en fase 3 con objetivos CV de no inferioridad entre el tirzepatida frente al dulaglutida (1,5 mg semanal) que nos dará información interesante de ambas moléculas.

Serían, sin embargo,  los ADNI más caros aunque bien administrados su coste puede compensar los gastos derivados de posibles ingresos hospitalarios por complicaciones (Evans M et al, 2022).

Con todo, como hemos visto en ciertos metaanálisis (Sattar N et al 2021) los aGLP1 son capaces de reducir el objetivo primario CV en un 14% en sus tres componentes (MACE- Major Adverse Cardiovascular Events-), sea mortalidad CV (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente vásculo cerebral (AVC), o un número necesario para tratar (NNT) de 65, que no está nada mal. Como elemento discordante si se retiraba de este metaanálisis el estudio ELIXA trial (Evaluation of Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes After Acute Coronary Syndrome During Treatment With AVE0010) con lixisentida (escaso o nulo efecto) la mejoría llegaba al 15% de reducción de MACE (todo ello con baja heterogeneidad).

El estudio SOUL trial (Semaglutide Cardiovascular Outcomes Trial) está pendiente de proporcionarnos resultados sobre el semeglutide oral frente a placebo en pacientes con DM2 y alto RCV, habida cuenta que el PIONEER-6 (Investigating the Cardiovascular Safety of Oral

Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes) con la misma molécula falló en su pretensión de redución de los MACE frente a placebo hazard ratio (HR)  0,79 (IC 95% 0,57–1,11; p inferior a 0,001 para no inferioridad).
En cuanto a la HIC el efecto de los aGLP-1 es más bien neutro, aunque el metaanálisis de Sattar N et al sobre ocho ECA y 60.080 pacientes mostró un reducción de la HIC de un 10%,  dentro los ECA el que más el HARMONY OUTCOMES (Effect of Albiglutide, When Added to Standard Blood Glucose Lowering Therapies, on Major Cardiovascular Events in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus) con el  albiglutide y el AMPLITUDE-O (Effect of Efpeglenatide on Cardiovascular Outcomes) con  efpeglenatide, el primero retirado de comercialización en segundo no disponible ni en EEUU ni en Europa.

Ni el estudio LIVE (Effect of liraglutide on left ventricular function in stable chronic heart failure patients with and without diabetes)  con liraglutide en 241 pacientes con IC con FE (fracción de eyección) reducida (ICFER ) con o sin DM durante 24 semanas o el FIGHT (Functional Impact of GLP-1 for Heart Failure Treatment) con semaglutide y 300 pacientes con ICFER y reciente HIC tras 180 días mejoraron los objetivos planteados.

En cuanto a los objetivos renales los aGLP1 reducen la progresión de la microalbuminuria entre un 21-22%, así como parámetros secundarios como empeoramiento de la función renal,...( Sattar N et al). En este sentido solo el dulaglutide en un contexto de ERC (estadios 3 o 4) en pacientes con DM2 ha demostrado reducir la progresión del filtrado glomerular estimado (FGe) frente a la INS glargina. Un análisis global del SUSTAIN 6 (Long-Term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes) y del LEADER trial (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) sugiere que el semaglultide/liraglutide proveen efectos renoprotectores, aunque mayores en aquellos con ERC previa. En este sentido nos encontramos a la espera de los resultados del estudio FLOW (Effect of semaglutide versus placebo on the progression of renal impairment in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease)con semaglutide subcutáneo semanal frente a placebo en ERC.

En fin una monografía muy completa y actualizada. Recomendable.

Nikolaus Marx; Mansoor Husain; Michael Lehrke; Subodh Verma; Naveed Sattar. GLP-1 Receptor Agonists for the Reduction of Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Patients With Type 2 Diabetes. Circulation . 2022 Dec 13;146(24):1882-1894. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059595. 

Evans M, Chandramouli AS, Faurby M, Matthiessen KS, Mogensen PB, Verma S. Healthcare costs and hospitalizations in US patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease: a retrospective database study (OFFSET). Diabetes Obes Metab . 2022 Jul;24(7):1300-1309. doi: 10.1111/dom.14703. 

Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, Weerakkody GJ, Yang Z, Doupis J, Aizenberg D, Wynne AG, Riesmeyer JS, Heine RJ, et al. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet.2021; 398:1811–1824. doi: 10.1016/s0140-6736(21)02188-7

Bhagavathula AS, Vidyasagar K, Tesfaye W. Efficacy and safety of tirzepatide in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of randomized phase II/III trials. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14:991. doi: 10.3390/ph14100991

Min T, Bain SC. The role of tirzepatide, dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in the management of type 2 diabetes: the SURPASS clinical trials.  Diabetes Ther. 2021;12:143–157. doi: 10.1007/s13300-020-00981-0

Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, Branch KRH, Del Prato S, Khurmi NS, Lam CSP, Lopes RD, McMurray JJV, Pratley RE, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9:653–662. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00203-5

Función renal y resultados cardiovasculares en personas con diabetes.

Función renal y resultados cardiovasculares en personas con diabetes.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La enfermedad cardiovascular (ECV) sigue siendo la principal causa de morbimortalidad en personas con diabetes (DM). 
Sin embargo, la epidemiología de las ECV en la DM está cambiando, con una menor incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV) y tasas más altas de insuficiencia cardíaca (IC). El riesgo cardiovascular (RCV) en la DM depende del control glucémico, el nivel socioeconómico, los tradicionales factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y aumenta aún más con el deterioro de la función renal.

Sabemos que la disminución de la tasa de filtración glomerular (FGe) y el incremento de la albuminuria (cociente albúmina creatinina urinario -CAC-), incrementan el RCV a través de diferentes mecanismos fisiopatológicos y cada uno juega un papel distinto en la salud cardiovascular (CV). 

Analizamos el primer estudio (la cohorte Hoorn Diabetes Care System, entre 1998 y 2018) con el objetivo de evaluar la asociación entre la progresión del deterioro renal y la ocurrencia de distintos tipos de ECV;el IAM,enfermedad coronaria, ACV, IC y la mortalidad cardiovascular (MCV) en personas con DM de forma independiente de los FRCV y consumo de fármacos con beneficio CV. 

Se incluyeron 13.657 participantes con DM y un seguimiento medio de 7 años. Además, sólo se incluyeron individuos con dos o más evaluaciones anuales de la función renal. Una edad media de 62,3 años de los cuales el 98,9% tenía diabetes tipo 2 (DM2) y el 53,6% eran hombres. Un FGe medio de 80,4 ml/min/1,73 m2, y un CAC de 0,6 mg/mmol.

En comparación con las personas con FGe normal, aquellas con estadios G2 y G3 tenían mayor edad, predominio de mujeres, más hipertensión arterial (HTA), menos individuos con obesidad y usaban medicamentos CV con más frecuencia. A mayor CAC predominan hombres y obesidad frente a normoalbuminuria. 

La FGe reducida conduce a una disfunción endotelial, estrés oxidativo, hipercoagulabilidad, lo que favorece la calcificación vascular y la aterogénesis. Un efecto nocivo independiente de los FRCV tradicionales. La tasa de eventos por 1.000 personas-año fueron 3,08 para el IAM, 3,72 para la enfermedad coronaria, 0,84 para el ACV, 1,12 para la IC, y 6,25 para la MCV. Las personas con estadios G2 y mayores se asoció con mayor riesgo de IAM, Hazard Ratio (HR) de 1,52 (IC 95%;1,10-2,12) y HR de 1,69 (IC 95%; 1,09 -2,64) independientemente de FRCV, uso de medicamentos y valores del CAC. La enfermedad coronaria HR de 1,67 (IC 95%; 1,23-2,26) y HR de 2,01 (IC 95%; 1,34 -3,02) respectivamente en comparación con el G1. Un mayor riesgo de ACV, HR de 2,53 (IC 95%; 1,27-5,03) en G2 frente a G1. 

La albuminuria representa un marcador de riesgo como consecuencia de la hiperactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona e induce disfunción microvascular del endotelio coronario, lo que conduce a hipertrofia ventricular izquierda (HVI), disfunción diastólica e IC. Las personas con estadio A2,  HR de 1,87 (IC 95%;1,41-2,47) y A3, HR de 2,78 (IC 95 %;1,78-4,34) tuvieron un riesgo significativamente mayor de MCV independientemente de la FRCV, uso de medicamentos y valores de FGe. Las mujeres con estadio A2 y A3 tuvieron HR de 2,79 (IC 95%;1,47-5,28) de IC frente a aquellos sin albuminuria. El aumento de CAC se asoció a un mayor riesgo de IAM. No se encontraron asociaciones significativas entre CAC y IC, enfermedad coronaria o ACV. 

Para el análisis del cambio longitudinal a lo largo del tiempo, una disminución anual de FGe se asoció significativamente con una  reducción del riesgo de IC en hombres y mujeres, mientras que un aumento anual más rápido en CAC fue asociado con un mayor riesgo de IC en los hombres. 

Las limitaciones son en primer lugar, la exclusión de aquellas personas que no tuvieron un evento del mismo tipo antes del inicio para cada resultado. Esto puede haber sesgado algunas de las asociaciones. En segundo lugar, los diagnósticos (autoinformados) de ECV puede comportar una clasificación errónea de los resultados. Además, una proporción menor de personas  con ERC avanzada ha impedido la evaluación del riesgo CV en personas con ERC grave. También, los factores del estilo de vida no se registran de forma rutinaria. Finalmente, no se pudo investigar la asociación entre la ERC y el riesgo de IC con fracción de eyección reducida y preservada, ya que no se determinó el subtipo de IC. 

Entre las fortalezas incluyen el tamaño de la muestra relativamente grande, el diseño prospectivo con múltiples mediciones anuales estandarizadas para cada paciente y un tiempo constante entre las mediciones de seguimiento.

En conclusión los resultados indican que una disminución longitudinal de la FGe y un aumento longitudinal de la albuminuria, cada uno de forma independiente entre sí, se asocian diferencialmente con mayores riesgos de EvCV y MCV en una gran cohorte de personas con DM. 

Compañeros no olvidéis que el control regular de ambas medidas puede ayudar a identificar a las personas con mayor riesgo de EvCV, proporcionando información adicional sobre subtipos específicos de ECV

Dal Canto E, Elders PJM, van der Heijden AA, van Ballegooijen AJ, Lissenberg-Witte BI, Rutters F, Beulens JWJ. Kidney function measures and cardiovascular outcomes in people with diabetes: the Hoorn Diabetes Care System cohort. Diabetologia. 2022 Nov 8. doi: 10.1007/s00125-022-05826-y. Epubahead of print. PMID: 36347992.

Dinesh Shah A, Langenberg C, Rapsomaniki E, Denaxas S, Pujades-Rodriguez M, Gale CP, Deanfield J, Smeeth L, Timmis A, Hemingway H. Type 2 diabetes and incidence of a wide range of cardiovascular diseases: a cohort study in 1•9 million people. Lancet. 2015 Feb 26;385 Suppl 1:S86. doi: 10.1016/S0140-6736(15) 60401-9. PMID: 26312908.

Empagliflozina en pacientes con Enfermedad renal Crónica. EMPA-KIDNEY

Empagliflozina en pacientes con Enfermedad renal Crónica. EMPA-KIDNEY

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

En la Enfermedad Renal Crónica (ERC ) la reducción progresiva de la tasa de Filtración Glomerular (FGe) y el aumento de la albuminuria (Cociente Albumina-Creatinina -CAC-) incrementan el riesgo de la Enfermedad CardioVascular (ECV) y de la mortalidad. 

En la actualidad el tratamiento de la albuminuria con inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (ISRAA), los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los Antagonista del receptor Mineralocorticoide (ARM) no esteroideos, la fineronona reducen el riesgo de progresión a insuficiencia renal (IR).

El estudio Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) con Canagliflozina (CANA), en pacientes con un FGe de 30 a 90 ml/min/1.72 m2 y un CAC de 300 a 5.000 mg/g, demostró una protección renal y cardiovascular (CV) en pacientes con Diabetes tipo 2 (DM2) y ERC. Los datos basales del estudio: 4.401 pacientes, con un seguimiento medio de 2,62 años, 60% un FGe 30-60 ml/min/1,72 m2, FGe medio 56,2 ml/min/1,72 m2 y CAC medio 923 mg/g). 

El estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) con Dapagliflozina (DAPA), en pacientes con FGe 25-75 ml/min/1,72 m2 y CAC 200-5.000 mg/g, mostró beneficios consistentes en pacientes con o sin DM, FGe (inferior y superior o igual a 45 ml/min/1,72 m2) y CAC (inferior o igual y superior a 1gr). Los datos basales: 4.304 pacientes, 2,4 años de seguimiento, 67,5% DM, 37,4% con ECV, FGe medio 43,1 ml/min/1,72 m2, 14,5% FGe inferior a 30 ml/min/1,72 m2, CAC medio de 949,3 mg/g, 10,3% CAC inferior a 300 mg/dl).

El estudio Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease (FIGARO-DKD), con Finerenona en pacientes con DM2 y FGe 25 a 90 ml/min/1,72 m2  y CAC 30-300 mg/g  o  un FGe inferior a 60 ml/min/1,72 m2 y CAC 300 a 5.000 mg/g,  redujeron el riesgo de progresión con mejora de los objetivos CV. Datos basales: 7.437 pacientes, 3,4 años de seguimiento, FGe medio de 67,6 ml/min/1,72 m2  y CAC medio de 302 mg/g. 

Hasta ahora los estudios publicados se centraban en pacientes con ERC y algún grado de albuminuria, se desconocía los resultados en pacientes con niveles muy bajos o normales de albuminuria. Es de agradecer la valentía a la Universidad de Oxford por dirigir el diseño y análisis del estudio. 

-Presentamos el Study of Heart and Kidney Protection with Empagliflozin (EMPA-KIDNEY) randomizado (1:1), doble ciego con empagliflozina (EMPA) (10 mg una vez al día) comparado con placebo. 

Criterios de inclusión: adultos con FGe al menos 20 ml/min/1,72 m2 pero inferior a  45 ml/min/1,72 m2  independiente del nivel de albuminuria o un FGe al menos 45 ml/min/1,72 m2 pero menos de 90 ml/min/1,72 m2 con CAC de al menos de 200 mg/g. Se requería que los pacientes estuvieran tomando una dosis clínicamente apropiada con ISRAA. Se excluyeron los pacientes con poliquistosis renal y los que habían recibido un trasplante renal. 

El objetivo primario fue un compuesto de muerte cardiovascular (MCV) o progresión de la Enfermedad Renal (definida como enfermedad renal terminal -ERT-, una reducción mantenida de FGe mayor o igual al 40 %  o inferior a 10 ml/min/1,72 m2 desde el inicio o muerte por causa renal). También, la progresión de la enfermedad renal, la MCV y un compuesto de ERT o MCV. 

Los objetivos secundarios fueron un compuesto de la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) o MCV,  hospitalización por cualquier causa y muerte por cualquier causa (MCC) .
Se aleatorizaron 6.609 pacientes, edad media de 63,8 años, 33,2 % mujeres y 54 % sin DM.  La FGe media de 37,3 ml/min/1,72 m2 y 34,5 % tenían un FGe inferior a 30 ml/min/1,72 m2. El CAC medio de 329 mg/g, y 48,3 % un CAC de 300 mg/g o menos. Un comité independiente, sobre la base de 624 eventos, interrumpió el ensayo (ECA) al cumplirse ambas condiciones. El seguimiento fue de 2 años (rango intercuartil, 1,5 a 2,4).

El objetivo primario combinado de MCV o progresión de la enfermedad renal, una reducción del riesgo relativo estadísticamente significativo del 28 %, con una razón de riesgo (HR) 0,72 (IC 95%; 0,64 a 0,82, p inferior a 0,001). La progresión de la enfermedad renal, hubo una clara reducción del 29 % en el riesgo relativo, con un HR 0,71 (IC 95 %, 0,62 a 0,81) y la tasa MCV fue bajo e inferior al esperado, un HR 0,84 (IC 95 %; 0,60 a 1,19). El tiempo hasta la primera diálisis, trasplante renal o MCV fue de 0,73 (IC del 95 %, 0,59 a 0,89).
Los objetivos secundarios: la tasa de hospitalizaciones por cualquier causa fue menor en el grupo de EMPA (24,8 frente a 29,2 hospitalizaciones por 100 pacientes-año), HR 0,86 (IC 95 %, 0,78 a 0,95; P = 0,003).  El resultado compuesto primera HIC o MCV,  HR 0,84 (IC 95 %, 0,67 a 1,07; P  0,15) y la MCC , un HR 0,87 (IC 95%, 0,70 a 1,08; P = 0,21).
Hubo 3 subgrupos clave analizados : resultados consistentes en pacientes con y sin DM,  independientemente del FGe inicial (inferior a 30 ml/min/1,72 m2 , (una nueva evidencia en este grupo menos estudiado), 30 a 45 ml/min/1,72 m2, superior o igual a 45 ml/min/1,72 m2 ) y reducción del riesgo solo en los pacientes con niveles más altos de albuminuria (superior a 300 mg/g).

La tasa anual de cambio en FGe: la diferencia del FGe fue de 0,75 ml/min/1,72 m2 (IC 95 %; 0,54 a 0,96) por año, a favor de EMPA. La EMPA ralentizó la progresión en un 50 %. Un análisis exploratorio de subgrupos (Supplementary Appendix) demuestra que el grupo de EMPA, la tasa de disminución de FGe se ralentiza en todos los subgrupos de albuminuria frente a placebo. Las tasas de eventos adversos graves fueron similares en los dos grupos.
Las fortalezas del ensayo: elevado número de pacientes, un alto nivel de adherencia (90%) y el seguimiento casi completo de todos los pacientes. También, analizar un perfil de pacientes muy diferenciado de los estudios publicados con anterioridad (niveles muy bajos o normales de albuminuria). 

La interrupción temprana del estudio (es el de menor duración) y los pocos eventos presentados redujo el poder estadístico para la evaluación de los resultados CV. 

Restamos a la espera de  posteriores análisis de subgrupos que “aporten luz” a los resultados. 

EMPA-KIDNEY Collaborative Group, Herrington WG, Staplin N, Wanner C, Green JB, Hauske SJ, et al. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2022 Nov 4. doi: 10.1056/NEJMoa2204233. Epub ahead of print. PMID: 36331190.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2295-2306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744. Epub 2019 Apr 14. PMID: 30990260.

Wheeler DC, Stefánsson BV, Jongs N, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Jan;9(1):22-31. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30369-7. PMID: 33338413.

Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, et al; FIGARO-DKD Investigators. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Dec 9;385(24):2252-2263. doi: 10.1056/NEJMoa2110956. Epub 2021 Aug 28. PMID: 34449181.

La prevalencia de la enfermedad renal crónica en el mundo

 La prevalencia de la enfermedad renal crónica en el mundo

Los datos publicados hace dos años en Lancet por Bikbov B et al sobre la prevalencia de la enfermedad renal crónica (ERC) entre 1990-2017 a nivel mundial señalaban que entre un 9,1 y un 13,4% de la población padecían esta afección.  Sin embargo, se intuye, se postula que por diversos factores, sean la edad o el incremento de enfermedades crónicas estas cifras se habrán incrementado, que se irá parejo con un aumento de los costes sanitarios y de la mortalidad.

Hoy comentamos las cifras del estudio CaReMe (CArdioRenal and MEtabolic) realizado a partir de bases de datos sanitarias de 11 países como Bélgica, Canadá, Alemania, Israel, Holanda, Noruega, Portugal, España, Suecia, Suiza y Reino Unido (UK) que intentó determinar la prevalencia poblacional de cada uno de los estadios de la ERC, las características de los pacientes, riesgos, y costes relacionados. 

Los datos de las tasas de filtrado glomerula (FGe), y del  cociente albumina-creatinina (CAC) se calcularon a partir de las fuentes originales.

Se procesaron los datos de una cohorte de 2,4 millones de personas con ERC a partir de los sistemas de salud informatizados según un protocolo ad hoc y un análisis estadístico en forma de metaanálisis de efectos aleatorios.

Los estadios de la ERC se definieron según los criterios de la “Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)” y los valores del laboratorio.
Según esto, la prevalencia global de ERC fue del 10% (IC 95% 8,5-11,4), la edad media fue de 74-75 años, mayor que estudios previos, un 53% eran mujeres, 38-39 % tenían diabetes (DM), algo mayor que en estudios previos y el 60% utilizaban algún inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). En este punto, un dato heterogéneo según los países, yendo de  inferior a 50% en Bélgica y Canadá al 70% en Portugal e Israel
La enfermedad coronaria estuvo presente entre el 21-24% y la insuficiencia cardíaca (IC) entre el 16-25%.

Dos de cada tres pacientes con ERC identificados por laboratorio no estaban registrados como ERC (código correspondiente). Entre los pacientes con ERC identificados por laboratorio la mayoría (42%) se encontraban en el estado 3 A de la clasificación del KDIGO un porcentaje bastante similar en todos los países.

En cuanto a la determinación la CAC elevada en solitario (estadios 1 y 2 del KDIGO) el porcentaje estuvo en el 29%, siendo un valor bastante heterogéneo entre los países.

Al año el 6,5% de los pacientes con ERC ingresaron en el hospital por esta causa o por IC y el 6,2% fallecieron.
En cuanto al coste los eventos renales y de IC fueron más altos que otros eventos CV arterioscleróticos (EvCV) en la mayoría de países. 

Concluyen que una de cada 10 personas adultos padece ERC que se trata de una patología infradiagnosticada (dos de cada tres)  que a su vez es capaz de generan eventos adversos con ingresos de causa renal o por IC  y aumento de la mortalidad (6% en ERC por laboratorio y del 9% en aquellos diagnosticados por código).

Hemos de informar de que se trata de un estudio financiado por los laboratorios AstraZeneca

Johan Sundström, Johan Bodegard, Andreas Bollmann, Marc G. Vervloet, Patrick B. Mark, Avraham Karasik et al. Prevalence, outcomes, and cost of chronic kidney disease in a contemporary population of 2•4 million patients from 11 countries: The CaReMe CKD study. Lancet 2022. .  Open Access Published: June 29, 2022 DOI: https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2022.100438

 Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, et al. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990−2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2020;395:709–733.

Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, et al. Global prevalence of chronic kidney disease - a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2016;11:e0158765.

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 en el tratamiento de la enfermedad renal crónica: en pacientes con y sin diabetes

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 en el tratamiento de la enfermedad renal crónica: en pacientes con y sin diabetes

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El abordaje de la Diabetes tipo 2 (DM2) consiste en disminuir la hiperglucemia y reducir las complicaciones micro y macrovasculares, incluyendo la Enfermedad Renal Crónica (ERC).

La reducción progresiva de la tasa de Filtración Glomerular estimada (FGe) y el aumento de la albuminuria (Cociente Albumina-Creatinina –CAC-) dan como resultado un incremento de eventos cardiovasculares (EvCV). Hasta el día de hoy, disponíamos de limitadas opciones de tratamiento más allá del control glucémico y antihipertensivo para retrasar la progresión de la ERC en estos pacientes. Las personas con Diabetes (DM) e insuficiencia renal crónica (IRC) tienen menos opciones de medicamentos hipoglucemiantes debido a las contraindicaciones, los efectos adversos o la farmacocinética alterada. 

Este artículo (financiado por Astra), se repasa brevemente los diferentes mecanismos de acción que pueden explicar los beneficiosos de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) en la IRC, los ensyos clínicos aleatorizados (ECA) con resultados renales y una actualización de las Guías Clínicas (GPC) relacionadas.

**Mecanismos de acción de los iSGLT2 sobre la función renal.

La hiperglucemia crónica provoca la nefropatía isquémica asociada a la DM2. La sobre expresión de SGLT2 a nivel renal comporta un aumento en la reabsorción de glucosa y sodio en el túbulo proximal y reducción de la absorción de sodio en la mácula densa yuxtaglomerular, alterando la retroalimentación tubulo glomerular conduciendo a la hiperfiltración. Los iSGLT2 corrigen este desequilibrio, lo que explica en parte la renoprotección de estos agentes. 

Otros mecanismos propuestos son: incremento del hematocrito, la disminución del ácido úrico, reducción de mediadores inflamatorios y fibróticos inducida por la hiperglucemia en el túbulo proximal y mejora la hipoxia renal. Existe una acción cardio-renal a través de múltiples facetas interorgánicas.

**Beneficio renoprotector más allá del control glucémico.

El estudio (ya comentado en otros posts) CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), fue el primer ECA con el objetivo de evaluar los efectos nefroprotectores de los iSGLT2 en pacientes con DM2. Concluían que la canagliflozina en población con DM2 de alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o ERC sería un tratamiento eficaz en la prevención de eventos renales y cardiovascular (CV) sobre todo en la insuficiencia cardíaca (IC).

El estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) demostró una reducción del objetivo renal compuesto, al igual que la Muerte por Cualquier Causa (MCC). Éste, a diferencia del CREDENCE, también incluyó a personas sin DM2.  El ensayo EMPA-KIDNEY (The Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin) en curso seguirá evaluando resultados renales y mortalidad CV en pacientes con y sin DM2 (NCT0359 4110). 

Varios metaanálisis han concluido que los iSGLT2 reducen el riesgo (-39% al -33%) de resultados renales en pacientes con DM2, independientemente de la presencia o ausencia de enfermedad renal previa.  Además, reducen significativamente la disminución anual en la pendiente de FGe frente a placebo, logrando una diferencia media de 1,35 ml/min/1,73 m2/año. 

Debido a los efectos renoprotectores demostrados en el ensayo DAPA-CKD, además de los resultados previos de seguridad CV, la dapagliflozina es el primer iSGLT2 aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de la ERC independientemente de la presencia de la DM (https://www.ema.europa.eu/en/medicamentos/humanos/EPAR/forxiga). 

**Las diferentes sociedades científicas dan sus recomendaciones. 

La American Diabetes Association (ADA) (May 2022. Addendum) establece: ‘‘Para pacientes con DM2 y ERC, uso de iSGLT2 en pacientes con una FGe superior o igual a 20mL/min/1.73 m2 y un CAC superior o igual a 300 mg/g para reducir la progresión de la ERC y EvCV.’’

La European Society of Cardiology (ESC), en colaboración con la European Association for the Study of Diabetes (EASD), recomiendan los iSGLT2 como primera línea de tratamiento para la prevención y el manejo de la ERC (FGe entre 30 a 90 mL/min/1,73 m2) en pacientes con DM2 y ERC albuminúrica.  

Las guías Kidney Disease: Improving Global Outcome (KDIGO) recomiendan el uso de la metformina (MET) en combinación con los iSGLT2 (con FGe superior o igual a 30 ml/min/1,73 m2) como primera línea de tratamiento hipoglucemiante en pacientes con DM2 y ERC. 

Finalmente, la American Heart Association (AHA) indica el uso de iSGLT2 en pacientes con estadios más tempranos de ERC. 

Los iSGLT2 están cambiando el manejo clínico de la DM2 gracias a la evidencia de su protección cardio-renal. Se recomienda seleccionar la mejor estrategia terapéutica en base a la comorbilidad de los pacientes, más allá del control glucémico y garantizar que los pacientes puedan beneficiarse de la protección metabólica, renal y cardiovascular asociado a estos fármacos.

González-Albarrán O, Morales C, Pérez-Maraver M, Aparicio-Sánchez JJ, Simó R. Review of SGLT2i for the Treatment of Renal Complications: Experience in Patients with and Without T2D. Diabetes Ther. 2022 Jul;13(Suppl 1):35-49. doi: 10.1007/s13300-022-01276-2. 

Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-657. doi: 10.1056/NEJMoa1611925. 

Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, Mann JFE, McMurray JJV, Lindberg M, Rossing P, Sjöström CD, Toto RD, Langkilde AM, Wheeler DC; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436-1446. doi: 10.1056/NEJMoa2024816.

Addendum. 11. Chronic Kidney Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes–2022: DiabetesCare 2022;45(Suppl. 1):S175–S184. Diabetes Care 2022; dc22ad08a. https://doi.org/10.2337/dc22-ad08a

Algoritmo de tratamiento de la enfermedad renal crónica en personas con diabetes mellitus tipo 2

Algoritmo de tratamiento de la enfermedad renal crónica en personas con diabetes mellitus tipo 2 

Comentario de José Javier Mediavilla Bravo

En el primer día del 9º Curso Avanzado redGDPS en Diabetes (DM) se presentó el algoritmo de tratamiento de la enfermedad renal crónica (ERC) en personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), un algoritmo basado en la evidencia que ha sido elaborado por el grupo de trabajo de ERC de la redGDPS con la colaboración del grupo de coordinación de la Red.

La ERC es una enfermedad progresiva  que presenta una alta morbimortalidad y está presente comúnmente en la población adulta en general, especialmente en personas con DM e hipertensión (HTA). Aproximadamente un 40 % de las personas con DM presenta una ERC ya sea de origen diabético o de otros orígenes. La ERC se asocia con un aumento del riesgo cardiovascular (RCV) y de mortalidad en las personas con DM y tanto el deterioro de la tasa de filtración glomerular (FGe) como la presencia de albuminuria contribuyen de forma independiente a elevar este riesgo.

Retrasar la progresión de la ERC, evitar o minimizar las complicaciones cardiorrenales asociadas, reducir el riesgo de mortalidad y promover la calidad de vida, son objetivos clave en el tratamiento de la enfermedad.

La preservación de la función renal puede mejorar los resultados para lo que se deberán emplear estrategias no farmacológicas (p. ej., dieta y estilo de vida)  e intervenciones farmacológicas dirigidas a disminuir la progresión de la ERC y a la disminución del RCV . 

Actualmente disponemos de terapias que pueden reducir simultáneamente el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y de progresión de la ERC. Una dieta adecuada, baja en proteínas y en sal podría ayudar a mitigar la hiperfiltración glomerular y preservar la función renal durante más tiempo. 

Las terapias que alteran la hemodinámica intrarrenal (p. ej., moduladores de la vía renina-angiotensina-aldosterona e inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 -iSGLT2-) pueden preservar la función renal al reducir la presión intraglomerular independientemente de la presión arterial (PA) y el control de la glucosa, mientras que otros agentes novedosos (p. ej., antagonistas de los receptores de mineralocorticoides -ANEMC-) podrían proteger el riñón a través de mecanismos antiinflamatorios o antifibróticos.

El algoritmo que sigue la estética del resto de algoritmos de la redGDPS,  está dividido en dos partes. En la superior figura la estrategia de tratamiento de los principales factores de riesgo que influyen en el desarrollo y progresión de la enfermedad como son la modificación del estilo de vida ( dieta saludable, realización de ejercicio, cese del tabaquismo, control peso, ontrol de la ingesta de sal y proteínas, etc), el control de la glucemia donde se priorizan fármacos como los iSGLT2, el tratamiento de la presión arterial mediante inhibidores de la enzima conversora de angiotensina  (IECAS) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II  (ARA II), el adecuado control de los lípidos y el uso de ANEMC donde se prioriza la finerenona (fármaco aún no comercializado en nuestro pais).

En la parte inferior del algoritmo se incluye un aspecto práctico para la labor diaria de los profesionales, como es una descripción de los fármacos antihiperglucemiantes que podemos utilizar según los distintos estadios del FGe  que se ha basado en los datos incluidos en las fichas técnicas de los distintos fármacos.

Esperamos que el algoritmo ayude a los profesionales sanitarios a un mejor control de la ERC en las personas con diabetes.

José Javier Mediavilla Bravo
Médico de familia. Miembro del grupo redGDPS- ERC

Coordinador del  Algoritmo de tratamiento de la ERC de la redGDPS

American Diabetes Association Professional Practice Committee, Draznin B, Aroda VR, Bakris G, Benson G, Brown FM, Freeman R, et al. 11. Chronic Kidney Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes-2022. Diabetes Care. 2022;45(Suppl 1):S175-S184. . Erratum in: Diabetes Care. 2022;45(3):758.

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2020;98(4S):S1-S115.

Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón sería superiores a los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 en la enfermedad renal terminal

Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón sería superiores a los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 en la enfermedad renal terminal

No todos los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) son útiles en la enfermedad renal crónica (ERC) y menos cuando esta se encuentra en situación terminal (ERT). Unos están radicalmente contraindicados (sulfonilureas -SU) y otros pueden administrarse con reducción de la dosis o no (por ejemplo los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 -iDPP4); sin embargo, el hecho de poderse administrar o ser efectivos en el control glucémico no significa que sean útiles en la evolución de la ERT, en la mortalidad cardiovascular (MCV) o por la misma ERT o por otras causas (MCC), por ejemplo por infección (algo frecuente).

Por otro lado, existen fármacos de una misma familia que aun pudiéndose prescribir en estas situaciones no se sabe cuál sería su comportamiento, si existirían diferencias entre ellos. En este caso hablamos de los derivados incretínicos, de los  análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón ( aGLP-1) y los ya comentados iDPP-4. 

Los aGLP-1 y los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) han demostrado sus bondades a nivel cardiovascular (CV), reduciendo el peso corporal, la presión arterial (PA), los eventos CV (EvCV) y la MCC en personas con DM2. 

En este sentido los aGLP1 estarían recomendados en los pacientes con DM2 con ERC si su filtrado glomerular estimado (FGe) es inferior de  60 ml/min/73 m² y riesgo de ECV según los Standars of Medical Care (SMC) de la American Diabetes Asociation (ADA), e inferior a este nivel en otras Guías de Práctica Clínica (GPC), llegando a los 15 ml/min/73 m2; sin embargo, no queda clara su utilización en situaciones de ERT, y si existe diferencias con los iDPP4, pues los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) incluyen muy pocos pacientes en dicha situación, insuficientes para extraer conclusiones. En este sentido tanto el LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results)  como el REWIND  (Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes)  incluían muy pocos pacientes en esta situación. De ahí que hubiera una falta de evidencias en este sentido.

El comentario de este post tiene que ver con una evaluación de resultados entre ambos grupos de fármacos (iDPP4 y aGLP1) en pacientes en estadio 5º de ERC o ERT.
Se trata de un análisis retrospectivo en la vida real de la base de datos de la  National Health Insurance Research Database (NHIRD) de Taiwan, que cubre al 99% de la población de dicho país. Se realizó  entre enero del 2012 y diciembre el 2018, y fue analizado entre junio del 2020 y julio del 2021.

Se comparó la MCC, por sepsis, infección y MCV debida a EvCV y accidente vásculo cerebral (AVC) entre ambas familias de fármacos. Para ello se utilizó un sistema de emparejamiento que ponderara la propensión de los pacientes según características (“Propensity score”).
De los 27.279 incluidos en el estudio 26.578 habían recibido iDPP4 (54,3% varones, edad media 65 (13) años) y 701 aGLP1 (49,3 varones y edad media de 59 (13) años). 

Tras el emparejamiento ponderado la utilización de aGLP1 se asoció con una menor MCC, tasa de riesgo en forma de hazard ratio (HR) de 0,79 (IC 95% 0,63-0,98) y de muerte por sepsis o infección HR 0,61 (IC 95% 0,40-0,91).
El análisis de subgrupos mostró un menor riesgo de mortalidad asociado a la utilización de los aGLP1 frente a los iDPP4 en pacientes que sufrieron AVC HR 0,33 (IC 95% 0,12-0,86) que en aquellos sin AVC HR 0,89 (IC 95% 0,71-1,12, p por interacción 0,04).

Según este análisis de datos de la práctica habitual en Taiwan los aGLP1 estarían asociados con una menor MCC, en mortalidad relacionada por sepsis pero no aquella relacionada con EvCV que los iDPP4 en los pacientes con una ERC avanzada o ERT. Algo que se añade a lo ya conocido de que los aGLP1 serían superiores a otros ADNI tradicionales como las SU y glitazonas (GTZ). Buenas noticias para los aGLP1 que ya sospechábamos.
Con todo, al ser un estudio retrospectivo observacional sería preciso un ECA de mayor calado que confirmara estos resultados en este tipo de pacientes.

Jia-Jin Chen, Chao-Yi Wu, Chang-Chyi Jenq, Tao-Han Lee, Chung-Ying Tsai, Hui-Tzu Tu, et al. Association of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist vs Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Use With Mortality Among Patients With Type 2 Diabetes and Advanced Chronic Kidney Disease. JAMA Netw Open . 2022 Mar 1;5(3):e221169. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.1169.

Resumen del Documento Consenso para la detección y manejo de la Enfermedad Renal Crónica de la Sociedad Española de Nefrología

Resumen del Documento Consenso para la detección y manejo de la Enfermedad Renal Crónica de la Sociedad Española de Nefrología

Comentario de  Fátima Villafañe Sanz

Importancia de la enfermedad renal crónica (ERC)
La ERC es un problema de salud pública mundial que en España tiene una prevalencia aproximada del 15%, que aumenta con la edad y la enfermedad cardiovascular (ECV). No debemos pasar por alto que la ERC deteriora de manera importante la calidad de vida de quienes la padecen, por eso y por otras razones, detectarla precozmente es una prioridad sanitaria y dado que es Atención Primaria (AP) quien tiene encomendada la prevención y promoción de la salud, sería competencia de los Médicos de Familia (MF).

Definición
La ERC es una alteración renal que acontece durante un periodo mayor de tres meses y se pone en evidencia por la presencia de al menos uno de los siguientes criterios: (1) tasa de filtrado glomerular (FGe) inferior a 60 ml/min/1,73 m2 o (2) presencia de daño renal objetivado directamente (biopsia renal) o indirectamente (por pruebas de laboratorio o de imagen).

Existen factores (modificables y no modificables) que aumentan la susceptibilidad de ERC. El cribado se realizará sobre estas personas: mayores de 60 años, hipertensión arterial (HTA), diabetes (DM), ECV establecida, obesidad, tabaquismo, síndrome metabólico (SM), infecciones crónicas, familiares de primer grado afectos de ERC, enfermedades renales hereditarias, enfermedades obstructivas del tracto urinario, uso de productos nefrotóxicos de manera prolongada, enfermedades autoinmunes o antecedentes personales de enfermedad renal aguda (ERA).

Métodos diagnósticos de ERC
El cribado y diagnóstico de la ERC se establecen mediante la TFG y la albuminuria analizada según el cociente albumina-creatinina (CAC).
Cuando estos parámetros bioquímicos reflejan alteraciones, el primer paso será analizar si el deterioro se debe a una causa reversible como el inicio reciente de fármacos que alteran la permeabilidad glomerular renal (inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona -iSRAA- o inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 -iSGLT2), sobretratamiento diurético, hipotensión arterial, deshidratación (ya sea secundaria a diuréticos, baja ingesta hídrica o a procesos gastrointestinales), fármacos nefrotóxicos, etc.
Cuando todos estos factores se han descartado se programará una nueva analítica para confirmar el diagnóstico. Serán necesarios dos valores anómalos de FGe y/o CAC obtenidos en tres pruebas de laboratorio realizadas en un periodo de al menos tres meses para ratificarlo.

Tasa de filtrado glomerular estimado (FGe)
Las Guías recomiendan para estimar la FGe la ecuación del grupo Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) con creatinina por ser la ecuación que ha demostrado ser más exacta, tener más capacidad de determinar el riesgo de fracaso renal y de predecir la mortalidad global y cardiovascular (CV). No obstante, para algunos grupos de personas consideran adecuado el uso de la ecuación CKD-EPI con creatinina + cistatina C.

Albuminuria
Es un marcador precoz de ERC, que se altera incluso antes que el FGe y su utilidad va más allá, pues no solo refleja daño renal, sino la presencia de daño sistémico descrito como disfunción endotelial generalizada, remodelado arterial y RCV elevado. No obstante, este parámetro bioquímico se modifica con el tabaco, la obesidad, insuficiencia cardiaca (IC), infecciones, estrés, dieta hiperproteica previa a la prueba o ejercicio físico intenso. Por esta razón se recomienda informar a las personas que van a ser sometidas a esta prueba de que eviten las situaciones descritas y, si no es posible, lo avisen para que la valoración sea lo más adecuada. 

La manera recomendada de estudiar la albuminuria es el análisis del CAC a partir de una muestra de orina recogida a primera hora de la mañana. Posteriormente, cuando la ERC se diagnostica, se puede optar a determinar en vez de el CAC, el cociente proteínas – creatinina.

Otras
Otras maneras de determinar la ERC mediante el sedimento urinario, pruebas de imagen como la ecografía, o pruebas invasivas como biopsia renal.

Clasificación de la ERC
Para estadiar y establecer el pronóstico de la ERC tendremos en cuenta la albuminuria (según el CAC) y la FGe. Atendiendo al CAC, diferenciamos tres estadios, A1 – A3. Si nos fijamos en la FGe, seis, G1 – G5. Cuanto más avanzada sea la categoría a la que se pertenece mayor será el riesgo de mortalidad CV (MCV), mortalidad global (MCC), necesidad de diálisis, fracaso renal agudo y progresión de la enfermedad.
Pero hay algunas consideraciones en la clasificación de la FGe. Aquellos en tratamiento renal sustitutivo (TRS) se incluyen en el G5, y quienes han recibido trasplante renal se clasifican como G1T – G5T.

Manejo de las personas con ERC

Medidas higiénico dietéticas y estilo de vida
Es importante que las personas con ERC realicen ejercicio físico aeróbico de intensidad moderada durante 30 – 60 minutos al día al menos 4 días a la semana para conseguir un total de 150 minutos semanales.
En cuanto a la dieta, se recomienda que sea variada, generalmente asegurando un aporte proteico de 0,8 g/kg/día. Cuando estén recibiendo TRS, aumentan las necesidades metabólicas y por eso se recomienda una dieta hiperproteica con 1,2 g/kg/día de proteínas.
En lo que respecta a la sal, se recomienda restringirla a 6g (2,4 g de sodio) a quienes asocien HTA o IC. Sobre la ingesta de potasio, hay controversia sobre la suplementación. Si que hay acuerdo sobre el consumo de tóxicos, donde si que se recomienda la abstención total.

Manejo de las comorbilidades en personas con ERC

Muy frecuentemente las personas con ERC asocian otras enfermedades como HTA, DM, IC, etc que debemos controlar para que la evolución de la ERC sea lo más lenta posible.

HTA y ERC

Hay controversia sobre los objetivos óptimos de presión arterial (PA) en las personas con ERC asociada a HTA. 

Las principales Guías de actuación de Sociedades Científicas como la American CollegeofCardiology (ACC), TheNational Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) y la Sociedad Europea de Cardiología/Sociedad Europea de Hipertensión (ESC/ESH) no llegan a un acuerdo claro, aunque las cifras de PA recomendadas se encuentran en valores inferior a 140/90 mmHg (NICE en personas sin proteinuria) o menores (el resto). Cada una considera un objetivo dependiente, alguno de ellos del grado de albuminuria o FGe. 

Si que han llegado a un acuerdo sobre el tratamiento, recomendando de primera elección iSRAA en monoterapia o combinados con diuréticos.

Diabetes mellitus tipo 2 (DM2)  y ERC

Para el seguimiento de la persona con DM2 se utiliza la HbA1c, pero en aquellos con FGe inferior a 30 ml/min/1,73m2 la fiabilidad de este marcador bioquímico es menor adquiriendo importancia en estos casos la monitorización continua de glucosa (MCG).

Las Guías KDIGO 2020 recomiendan, los cambios del estilo de vida y fármacos. Entre los fármacos. La primera línea, a no ser que esté contraindicada, será metformina (MET) asociada a iSGLT2 y, en caso de que no se consiga el objetivo con estas medidas, se intensificará el tratamiento preferiblemente con análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón  (aGLP1).
El uso de iSGLT2 será desde el inicio independientemente del objetivo de HbA1c por los beneficios renales y CV que han demostrado.

Dislipemia y ERC

El control de lípidos en las personas con ERC es importante puesto que esta nefropatía crónica conlleva a un aumento del riesgo CV (RCV), de hecho, aquellos con FGe inferior a 30 ml/min/1,73m2 se consideran de muy alto RCV recomendándose unos objetivos estrictos de LDL-c ( low-density lipoprotein -Lipoproteina de baja densidad-colesterol ) consistentes en cifras inferiores a  55 mg/dL y una reducción de al menos el 50% del valor basal.

El tratamiento será no farmacológico y farmacológico, recomendando estatina (atorvastatina, fluvastatina o pitavastatina) asociada a ezetimiba (no requiere ajuste en ERC) o no.

Otras consideraciones

Estrategias en nefroprotección
Hasta hace poco, la única evidencia nefroprotectora descrita era la aportada con fármacos que bloquean el sistema renina angiotensina como IECA (inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina) y ARA-II (Antagonistas de los Receptores de la angiotensina II) pero actualmente se han aprobado otros fármacos con este objetivo, los iSGLT2. Dapagliflozina está indicada en personas con ERC aunque no asocien DM2.
En el estudio DAPA-CKD (Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease) dapagliflozina ha demostrado enlentecer la progresión de la enfermedad renal y mejorar la supervivencia de personas con y sin DM2. Se puede iniciar hasta con FGe mayor de 25 ml/min/1,73m2, y cuando el paciente está en tratamiento con ella, se puede mantener hasta el inicio de la TRS.

Otro fármaco de este grupo con la misma indicación es empagliflozina. Se puede indicar en personas con FGe mayor de 30 ml/min/1,73m2 y en personas sin DM2 con FGe mayor de  20 ml/min/1,73m2. Finalmente, Canagliflozina es el tercero de estos fármacos autorizados en ERC  diabética que puede iniciarse cuando la TFG es mayor de 45 ml/min/1,73m2 aunque cuando está entre 30 – 45 ml/min/1,73m2 y asocia albuminuria mayor de 300 mg/g, se pude iniciar también. El mantenimiento del tratamiento se puede prolongar hasta el inicio de la TRS.

Ajuste de dosis en función de la FGe
En cuanto a la ecuación para calcular el ajuste de la dosis de fármacos, clásicamente se ha utilizado la ecuación de Cockroft-Gault (C&G), pero se recomienda la CKD-EPI creatinina por ser la que mejor se relaciona con la FGe en personas con FGe menor de 60 ml/min/1,73m2, que concretamente corresponde a las cifras que con mayor frecuencia requieren de ajustes.

Criterios de derivación a nefrología
Hay una serie de ítems que podemos atender a la hora de valorar cuando una persona con ERC es susceptible de atención por Nefrología.
En general estos criterios pueden ser bioquímicos, basados en la albuminuria, en la FGe y en la progresión de la enfermedad sin olvidar factores como la edad, el estado basal y la presencia de comorbilidades.
En función de todo ello las guías recomiendan seguimiento desde AP por el MF, solicitando ayuda telemática si se considera, o derivación a Nefrología.

García-Maset R, et al. Documento de información y consenso para la detección y manejo de la enfermedad renal crónica. Nefrologia. 2022. https://doi.org/10.1016/j.nefro.2021.07.010