Nuevo algoritmo de tratamiento de la insuficiencia cardíaca en el paciente con DM2 de la RedGDPS

Comentario de Carlos Hernández Teixidó (@carlos_teixi)

La insuficiencia cardíaca (IC) es una entidad altamente prevalente en las personas con DM2 que se asocia a un peor pronóstico. Su prevalencia global está aumentando a expensas de la IC con fracción de eyección preservada (ICFEp). Unas pautas claras en su manejo ayudarán a un mejor control del paciente desde nuestras consultas.

Por todo ello, la RedGDPS, comprometida con las personas con DM2, publica su nuevo algoritmo de tratamiento de las IC en pacientes con DM2. Aunque presentado en el último Congreso de RedGDPS celebrado el pasado noviembre en Sevilla, la publicación del artículo completo en el último número de Diabetes Práctica, hace que traigamos este interesante algoritmo al Blog de Mateu y podamos incluirlo entre Los Imprescindibles de RedGDPS (como no podía ser de otra manera). (Sigue leyendo…)

Finerenona en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección levemente reducida o preservada

Comentario del Dr. Joan Barrot de la Puente (@JoanBarrot)

Los antagonistas de los receptores mineralocorticoides (ARM) esteroides han demostrado eficacia en reducir la morbilidad y mortalidad en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFER). El estudio RALES mostró que la espironolactona disminuyó significativamente estos riesgos en pacientes con ICFER grave (FE ≤ 35%) y síntomas avanzados (NYHA III-IV). De forma complementaria, el estudio EMPHASIS-HF evidenció que la eplerenona redujo la mortalidad y hospitalización en pacientes con ICFER (FE ≤ 30%) y síntomas leves (NYHA II).

La eficacia de los ARM esteroideos en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección levemente reducida (ICFELR) o preservada (ICFEP) sigue siendo incierta. Aunque el estudio TOPCAT mostró un posible beneficio con espironolactona en pacientes con ICFEP (FE ≥ 45%), no se logró una reducción significativa en el resultado compuesto primario, que incluía muerte cardiovascular (MCV) o hospitalización por insuficiencia cardíaca (hIC). (Sigue leyendo...)

Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada: rol de la Tirzepatida en el contexto de la obesidad

Comentario del Dr. Joan Barrot de la Puente (@JoanBarrot)

La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEP) se caracteriza por disfunción diastólica, inflamación crónica y alteraciones metabólicas asociadas al exceso de tejido adiposo, especialmente visceral, que acelera su progresión. El riesgo de ICFEP aumenta proporcionalmente con el índice de masa corporal (IMC).

Intervenciones como la cirugía bariátrica y los arGLP-1 han demostrado eficacia al reducir la inflamación sistémica, disminuir el volumen de grasa epicárdica y mejorar síntomas, además de reducir el riesgo de insuficiencia cardíaca (IC) incidente. En este contexto, la Tirzepatida (TIRZE), un agonista dual de acción prolongada de los receptores del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y del GLP-1, surge como una opción prometedora para tratar los mecanismos metabólicos e inflamatorios en pacientes con obesidad e ICFEP. (Sigue leyendo...)

Semaglutida en personas con DM2 e IC con Fracción de Eyección preservada asociada a Obesidad. Congreso ACC 2024

 

Comentario de Fran Adán Gil (@FranAdanGil)

La mayoría de los pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEp) presentan el fenotipo de obesidad; sin embargo, hasta ahora no se han desarrollado tratamientos dirigidos específicamente a la obesidad en esta condición.

Tras los buenos resultados del estudio STEP-HFpEF (Semaglutide in Patients with Heart Failure with preserved ejection fraction and obesity), comentado ya en el blog hace unos meses, llega ahora el turno de evaluar la seguridad y la eficacia de Semaglutida (SEMA) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) preservada asociada a la presencia de obesidad (índice de masa corporal -IMC- >30). Durante la primera jornada del Congreso American College of Cardiology (ACC) 2024 celebrado a principios de mes, se presentaron los resultados del estudio STEP-HFpEF DM que evaluaba este supuesto. (Sigue leyendo...)

Semaglutida en altas dosis para pacientes con IC y FE preservada

 

Comentario de Fátima Villafañe Sanz (@FatimaVillaf)

La insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de eyección preservada (ICFEp) representa más del 50% de los casos IC en EEUU y su prevalencia sigue en aumento. Adicionalmente, quienes presentan esta enfermedad sufren obesidad o sobrepeso, haciendo sospechar que, junto al exceso de adiposidad, éstas juegan un papel importante en su etiopatogenia y progresión. El deterioro físico y los síntomas inespecíficos como la astenia se observan en personas con IC, obesidad y sobrepeso de manera que cuando coexisten aumenta aún más la carga de la enfermedad con el deterioro la calidad de vida correspondiente.

Estos argumentos, entre otros, han condicionado plantear la hipótesis de si usar fármacos con seguridad y eficacia cardiovascular (CV) demostrada en personas con obesidad, podrían serlo también en quienes de manera comórbida sufran ICFEp. El estudio STEP HF-pEF (Semaglutide in Patients with Heart Failure  with Preserved Ejection Fraction and Obesity) se ha diseñado para valorar esta hipótesis. (Sigue leyendo...)

¿Se asocia la glimepirida a una reducción en la mortalidad cardiovascular?

¿Se asocia la glimepirida a una reducción en la mortalidad cardiovascular?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Ríos de tinta han corrido, corren y seguirán corriendo sobre el uso de las sulfonilureas (SU). Tras estudios, ya comentados en este blog, como el CAROLINA (CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes) ha quedado clara la seguridad cardiovascular (CV) de moléculas como glimepirida. Sin embargo, dado el concepto de Continuum CV asociado a la diabetes (DM), el uso de SU ha cedido terrero en pos de otros grupos con beneficio CV y renal demostrado. Pese a ello, las tan denostadas SU siguen resistiéndose a desaparecer de los algoritmos de tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) a causa de una combinación de efectividad, coste y practicidad.

Puesto que la comercialización de las SU es anterior a los estudios de seguridad CV (CVOT) de fármacos como los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), o los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP-1), los datos de que disponemos sobre objetivos “duros” son escasos y en su mayoría poco concluyentes. 

El artículo que hoy comentamos, es un estudio de cohortes prospectivo sobre el uso de glimepirida en personas con DM2 e insuficiencia cardiaca (IC) y su efecto sobre la mortalidad por cualquier causa (MCC) y la mortalidad cardiovascular (MCV). 

Se trata de una cohorte china del Hospital de Tongji de 21.451, donde 638 pacientes estaban bajo tratamiento con glimepirida.
De ellos, 509 fueron pareados y analizados, y se valoró datos sobre la MCC, la MCV, el riesgo de hospitalización o entrada en los servicios de urgencias por IC; y la hospitalización por infartos de miocardio (IAM) o por ictus (ACV). Además, se compararon los resultados de glimepirida altas dosis (2-4 mg diarios) y bajas dosis (1mg diario). 

El periodo de seguimiento de la cohorte fue de 10 años, pero la mediana de seguimiento en el caso de glimepirida fue de 34 meses. El 66,8% de la subcohorte eran hombres y su edad media fue 67 años.
Los datos encontrados objetivaron una mejora de la MCC con un Hazard ratio (HR) de 0,47 (IC 95% 0,35-0,63). Igualmente se arrojaron datos de mejora de MCV [HR 0,34 (IC 95% 0,24- 0,48)].

Entre los objetivos secundarios analizados, destaca la mejora del riesgo de hospitalización o entrada en urgencias por IC (HIC) con un HR 0,42 (IC 95% 0,36- 0,50), y la mejora del riesgo de hospitalización por IAM o ACV con un HR 0,53 (IC 95% 0,38- 0,73). En este caso hay que destacar que, aunque no valorado por los autores, la mejora de hospitalización por IAM y AVC, acompañado de la mejora de MCV, pudiera teorizar una posible mejora común de eventos mayores adversos (MACE).
Estos resultados son bastante consistentes (sin perder de vista que se trata de un estudio de cohortes y no de un ensayo clínico aleatorizado -ECA), al mantenerse similares dentro de los subgrupos estratificados. Así, los resultados son similares sin importar el sexo, si son fumadores, la edad, la clasificación NYHA (New York Heart Association) previa, la existencia de eventos cardiovasculares (EvCV) previos, la HbA1c, o la función renal. Por último, el análisis muestra mayores beneficios CV en los pacientes que tomaban 2-4 mg de glimepirida diariamente frente a los que tomaban 1mg. 

Pese a la efusividad de los autores en el artículo, es imperante en medicina ser cauto siempre que encontramos datos dispares a la bibliografía existente hasta el momento. Y es que lo que conocíamos hasta la fecha de glimepirida era que presentaba seguridad CV, sin mostrar un empeoramiento en cuanto a MACE [HR 1,004 (IC 95% 0,85- 1,27)], en cuanto a MCC [HR 1,08 (IC 95%0,88- 1,31)], y en cuanto a MCV [HR 0,96 (IC 95% 0,73- 1,25)]. 

Es necesario remarcar, de nuevo, que los datos de un estudio prospectivo son datos con una evidencia científica limitada y que han podido ser modificados por condicionantes externos no valorados. Serían necesarios (aunque seguramente no lleguen a producirse) estudios ulteriores a modo de ECA sobre la relación entre glimepirida y la MCV en personas con IC. 

En resumen, los resultados del estudio muestran una posible asociación entre el uso de glimepirida en personas con DM2 e IC, y mejoras en cuanto a la MCC, la MCV, la  HIC fuera  hospitalización y entrada en urgencias por IC, y la hospitalización por IAM y ACV. Sin duda, un soplo de aire fresco para todos aquellos que se resisten a enterrar las SU.

Cuídense. 

He W, Yuan G, Han Y, Yan Y, Li G, Zhao C, et al. Glimepiride Use is Associated with Reduced Cardiovascular Mortality in Patients with Type 2 Diabetes and Chronic Heart Failure: A Prospective Cohort Study. Eur J Prev Cardiol. 2022 Dec 27:zwac312. DOI: 10.1093/eurjpc/zwac312

Ghosh S, Mukhopadhyay P, Pandey P, Chatterjee P, Pandit K. Cardiovascular safety of glimepiride: an indirect comparison from CAROLINA and CARMELINA. Diab Vasc Dis Res 2020; 17:1479164120973653. DOI: 10.1177/1479164120973653

La enfermedad microvascular en la patogénesis de la insuficiencia cardíaca en la Diabetes.

La enfermedad microvascular en la patogénesis de la insuficiencia cardíaca en la Diabetes.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Se estima que la insuficiencia cardíaca (IC) afecta entre el 1% y el 2% de la población de los países desarrollados. Se espera que el número de pacientes con IC aumente en el futuro como resultado del envejecimiento de la población y el aumento de la tasa de factores de riesgo cardiovascular (FRCV), como la hipertensión (HTA), la obesidad, el síndrome metabólico (SM) y la diabetes (DM). Además, la IC tiene un impacto importante en los costes de los sistemas sanitarios.

Los datos epidemiológicos recientes indican que el 10-15% de las personas con DM experimentan IC durante su vida, y el 44% de los pacientes hospitalizados por IC se ven afectados por la DM. Además, es un indicador de mal pronóstico respecto a los individuos sin DM con IC; de hecho, tienen un mayor riesgo de muerte súbita cardíaca y de rehospitalización por empeoramiento de la IC. Curiosamente, la IC en personas con DM se caracteriza por una IC con fracción de eyección preservada (ICFEP), cuya prevalencia entre las personas con DM es del 45%. 

Comprender  las bases patogénicas de la IC en personas con DM es uno de los desafíos contemporáneos más importantes para establecer las estrategias adecuadas de prevención cardiovascular (CV).
El desarrollo de IC en la DM es un proceso complejo y multifactorial que involucra diferentes mecanismos. Estos incluyen los cambios morfológicos y estructurales del corazón, alteración de la capacidad oxidativa mitocondrial y del manejo del calcio, lipotoxicidad y glucotoxicidad, alteración de los procesos cardioprotectores y cardiorreparadores, exceso de estrés oxidativo, aumento de productos de glicosilación avanzada, alteración de la señalización de la insulina (INS), inflamación crónica de bajo grado, y alteraciones de la homeostasis neurohormonal, entre otros.

Li et al. investigó la asociación entre la enfermedad microvascular (retinopatía –RD-, neuropatía y nefropatía) y el riesgo de IC. Se analizó la base de datos del Biobanco del Reino Unido (más de 500.000 personas entre 2006 y 2010). Los principales resultados del análisis respaldan que cuanto mayor sea la carga de complicaciones microvasculares (es decir, el número de órganos afectados) mayor será el riesgo de incidencia de IC en personas con DM. En particular, individuos con tres órganos afectados en comparación con aquellos sin ningún órgano afectado tenían una mayor incidencia (11 veces) y 4 veces mayor riesgo de IC.

El estudio retrospectivo de Tochiya, et al., también demuestra la relación entre las complicaciones microvasculares en el paciente con DM, la gravedad de la RD (RD proliferativa), un hazard ratio (HR) 2,96 (IC 95%;1,09-6,83, p 0,035) y la nefropatía, macroalbuminuria, HR 4,23 (IC 95%; 2,24-7,85, p inferior a 0,001) se asocian más fuertemente con la IC con fracción de eyección no reducida (ICFER)  (ICFE levemente reducida y ICFEP combinadas, con una FE ≥ 40%) que con la ICFER en pacientes sin IC previa. El desarrollo de la no ICFER puede estar mediado por un mecanismo similar al de las complicaciones microvasculares en estos pacientes.

Durante las últimas dos décadas, se ha puesto de manifiesto que la disfunción microvascular coronaria juega un papel clave en la génesis de la IC en personas con DM. En este contexto, también se ha documentado que manifestaciones adicionales de disfunción microvascular, como RD o nefropatía, se asocian con IC en individuos con diabetes. 

Trimarco B, Barbato E, Izzo R, Morisco C. MicrovascularDisease and thePathogenesis of Heart Failure in Diabetes: A Tiny Piece of the Tricky Puzzle. Diabetes Care. 2022 Dec 1;45(12):2817-2819. doi: 10.2337/dci22-0032. PMID: 36455129.

Li FR, Hukportie DN, Yang J, Yang HH, Chen GC, Wu XB. Microvascular burden and incident heart failure among middle-aged and older adults with type 1 or type 2 diabetes. Diabetes Care 2022;45:2999–3006

Tochiya M, Makino H, Tamanaha T, Omura-Ohata Y, Matsubara M, Koezuka R, Noguchi M, Tomita T, Asaumi Y, Miyamoto Y, Yasuda S, Hosoda K. Diabetic microvascular complications predicts non-heart failure with reduced ejection fraction in type 2 diabetes. ESC HeartFail. 2023 Jan 11. doi: 10.1002/ehf2.14280. Epubahead of print. PMID: 36630988.

Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón en la reducción del riesgo cardiovascular

Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón en la reducción del riesgo cardiovascular

El control intensivo de la glucemia por fármacos hipoglucemiantes no ha logrado reducir los eventos cardiovasculares (EvCV) con la misma proporción y significación estadística que los microvasculares, algo que viene de los clásicos estudios UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) hasta los más recientes. Son otros los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) mayormente implicados en este cometido. 

Sin embargo, la publicación en el 2015 del estudio EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose)  con una nueva familia de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) los iSGLT2 (inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2) y en concreto con la empagliflozina (EMPA), algo que se había sugerido con anterioridad (2007) con la pioglitazona (PIO) en el estudio PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events)  pero no con la misma contundencia (aumentó los casos de hospitalización por  insuficiencia cardíaca –HIC), inaguró un concepto nuevo, el de la prevención cardiovascular (CV) independientemente del control glucémico. En este sentido se añadió otra familia de ADNI la de los aGLP1 (análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón) en la reducción de los EvCV. Efectos, que recalcamos, son independientes del control glucémico.

Hoy traemos un comentario de una monografía actualizada sobre estas últimas moléculas muy interesante, sobre lo conocido y sobre los estudios en marcha aún por finalizar. 

Como sabemos los GLP-1 son pequeños péptidos hormonales sintetizados por las células L del intestino como estímulo tras la ingesta y al unirse a los receptores del mismo (GLP-1 R) generan una serie de efectos que incluyen la secreción insulínica (INS) dependiente de la glucosa desde las células β pancreáticas y la inhibición del glucagón de las células α con la prolongación del vaciado gástrico, lo que mejora el metabolismo glucémico postprandial (GPP). A su vez conocemos como la estimulación de los GLP-1 R de las neuronas hipotalámicas induce la saciedad y la pérdida ponderal. Y que actúan en otros GLP-1 R del sistema CV, renal, pulmones, páncreas... no del todo conocidos.

El hecho que los GLP-1 tengan una vida media de pocos minutos al ser inhibido por los dipeptidilpeptidasa 4  (DPP-4) hizo que se sintetizaran dos tipos de familias de fármacos, los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (iDPP4) que inhiben los DPP-4, prolongando un 80% la vida media de los GLP-1 como la sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y la linagliptina, que reducen la HbA1c entre un 0,5 a un 0,8% que demostraron efectos antiaterotrombóticos preclínicos CV pero no en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de no inferioridad CV en humanos; y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) inicialmente con el exenatide (exendin-4) un péptido mimético al GLP-1 de la saliva de un reptil conocido como el monstruo de Gila, un 53% semejante al humano, pero que no puede ser inhibido por los DPP-4 y agonista completo del GLP1-R. A partir de aquí se sintetizaron otros aGLP-1en base al GLP-1 humano el liraglutide, semaglutide, y el dulaglutide. 

Son fármacos ADNI con una potencia en la reducción de la HbA1c entre 0,8 al 1,5%, con acciones sobre la glucosa basal (GB) y la GPP y con una diversa acción en la pérdida ponderal. Hasta el momento han sido de administración inyectable, diaria (2) o semanal (5 de ellos), aunque recientemente contamos con una presentación oral (semaglutida 14 mg). A la que se ha añadido en EEUU (mayo 2022, US Food and Drug Administration -FDA) una nueva familia “dual”que al GLP-1 se le ha añadido el receptor del GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), la tirzepatida, que con las nombradas liraglutide, semaglutide, y el dulaglutide, que han demostrado su acción preventiva CV (8 ECA de no inferioridad CV los avalan), los primeros datos (Del Prato S  et al 2021) no defraudarían. En este sentido se encuentra desarrollándose el estudio  SURPASS-CVOT (Study of Tirzepatide Compared With Dulaglutide on Major Cardiovascular Events in Participants With Type 2 Diabetes),  ECA en fase 3 con objetivos CV de no inferioridad entre el tirzepatida frente al dulaglutida (1,5 mg semanal) que nos dará información interesante de ambas moléculas.

Serían, sin embargo,  los ADNI más caros aunque bien administrados su coste puede compensar los gastos derivados de posibles ingresos hospitalarios por complicaciones (Evans M et al, 2022).

Con todo, como hemos visto en ciertos metaanálisis (Sattar N et al 2021) los aGLP1 son capaces de reducir el objetivo primario CV en un 14% en sus tres componentes (MACE- Major Adverse Cardiovascular Events-), sea mortalidad CV (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente vásculo cerebral (AVC), o un número necesario para tratar (NNT) de 65, que no está nada mal. Como elemento discordante si se retiraba de este metaanálisis el estudio ELIXA trial (Evaluation of Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes After Acute Coronary Syndrome During Treatment With AVE0010) con lixisentida (escaso o nulo efecto) la mejoría llegaba al 15% de reducción de MACE (todo ello con baja heterogeneidad).

El estudio SOUL trial (Semaglutide Cardiovascular Outcomes Trial) está pendiente de proporcionarnos resultados sobre el semeglutide oral frente a placebo en pacientes con DM2 y alto RCV, habida cuenta que el PIONEER-6 (Investigating the Cardiovascular Safety of Oral

Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes) con la misma molécula falló en su pretensión de redución de los MACE frente a placebo hazard ratio (HR)  0,79 (IC 95% 0,57–1,11; p inferior a 0,001 para no inferioridad).
En cuanto a la HIC el efecto de los aGLP-1 es más bien neutro, aunque el metaanálisis de Sattar N et al sobre ocho ECA y 60.080 pacientes mostró un reducción de la HIC de un 10%,  dentro los ECA el que más el HARMONY OUTCOMES (Effect of Albiglutide, When Added to Standard Blood Glucose Lowering Therapies, on Major Cardiovascular Events in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus) con el  albiglutide y el AMPLITUDE-O (Effect of Efpeglenatide on Cardiovascular Outcomes) con  efpeglenatide, el primero retirado de comercialización en segundo no disponible ni en EEUU ni en Europa.

Ni el estudio LIVE (Effect of liraglutide on left ventricular function in stable chronic heart failure patients with and without diabetes)  con liraglutide en 241 pacientes con IC con FE (fracción de eyección) reducida (ICFER ) con o sin DM durante 24 semanas o el FIGHT (Functional Impact of GLP-1 for Heart Failure Treatment) con semaglutide y 300 pacientes con ICFER y reciente HIC tras 180 días mejoraron los objetivos planteados.

En cuanto a los objetivos renales los aGLP1 reducen la progresión de la microalbuminuria entre un 21-22%, así como parámetros secundarios como empeoramiento de la función renal,...( Sattar N et al). En este sentido solo el dulaglutide en un contexto de ERC (estadios 3 o 4) en pacientes con DM2 ha demostrado reducir la progresión del filtrado glomerular estimado (FGe) frente a la INS glargina. Un análisis global del SUSTAIN 6 (Long-Term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes) y del LEADER trial (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) sugiere que el semaglultide/liraglutide proveen efectos renoprotectores, aunque mayores en aquellos con ERC previa. En este sentido nos encontramos a la espera de los resultados del estudio FLOW (Effect of semaglutide versus placebo on the progression of renal impairment in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease)con semaglutide subcutáneo semanal frente a placebo en ERC.

En fin una monografía muy completa y actualizada. Recomendable.

Nikolaus Marx; Mansoor Husain; Michael Lehrke; Subodh Verma; Naveed Sattar. GLP-1 Receptor Agonists for the Reduction of Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Patients With Type 2 Diabetes. Circulation . 2022 Dec 13;146(24):1882-1894. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059595. 

Evans M, Chandramouli AS, Faurby M, Matthiessen KS, Mogensen PB, Verma S. Healthcare costs and hospitalizations in US patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease: a retrospective database study (OFFSET). Diabetes Obes Metab . 2022 Jul;24(7):1300-1309. doi: 10.1111/dom.14703. 

Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, Weerakkody GJ, Yang Z, Doupis J, Aizenberg D, Wynne AG, Riesmeyer JS, Heine RJ, et al. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet.2021; 398:1811–1824. doi: 10.1016/s0140-6736(21)02188-7

Bhagavathula AS, Vidyasagar K, Tesfaye W. Efficacy and safety of tirzepatide in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of randomized phase II/III trials. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14:991. doi: 10.3390/ph14100991

Min T, Bain SC. The role of tirzepatide, dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in the management of type 2 diabetes: the SURPASS clinical trials.  Diabetes Ther. 2021;12:143–157. doi: 10.1007/s13300-020-00981-0

Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, Branch KRH, Del Prato S, Khurmi NS, Lam CSP, Lopes RD, McMurray JJV, Pratley RE, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9:653–662. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00203-5

A vueltas con la infusión de hierro endovenoso y la insuficiencia cardíaca

A vueltas con la infusión de hierro endovenoso y la insuficiencia cardíaca

Una de las preguntas que me quedó en el tintero en mi moderación de la mesa de Insuficiencia Cardíaca (IC) del primer Congreso de la redGDPS en la que participaron los Drs Martinez Selles y Fran Adan Gil  es ¿cuál es el papel que juega el hierro en el tratamiento de esta entidad?. 

Hace poco que hice un post en un blog personal mio sobre el hierro y el riesgo de infecciones; de  cómo existen evidencias que muestran que existe una relación entre el suplemento de hierro en la anemia ferropénica y el crecimiento de determinados gérmenes (Cusick et al). En un estudio retrospectivo sobre datos del  Nationwide Inpatient Sample (NIS) Database entre el 2016-2019 (Mubarak Yusuf et al) concluyeron que en pacientes ingresados por neumonía bacteriana la deficiencia de hierro podría sería un factor protector de la misma. De modo que es un tema a tener en cuenta.

En el tema de la IC, sin embargo, la ferropenia pudiera no ser una ventaja, pues la anemia ferropénica aumenta la sintomatología de la IC independientemente de la fracción de eyección (FE), tolerancia al ejercicio e ingreso hospitalario por IC (HIC). Así el estudio AFFIRM-AHF en 1108 pacientes ingresados con IC con deficiencia de hierro  aleatorizados a recibir carboximaltosa férrica intravenosa o placebo mostró un risk ratio (RR) del objetivo primario HIC y muerte cardiovascular (MCV) a los 12 meses del 0,79 (IC 95% 0,62–1,01; p 0,059), por lo que suponía una ventaja.

Este es el sentido por el que se diseñó y realizó el Effectiveness of Intravenous Iron Treatment versus Standard Care in Patients with Heart Failure and Iron Deficiency (IRONMAN): valorar si la inyección endovenosa de derisomaltosa férrica intravenosa repetida y a largo plazo  mejoraba la calidad de vida, la capacidad al ejercicio físico a las 24 semanas en pacientes ambulatorios con IC y FE reducida (ICFER) y la HIC más allá de un año. Esta investigación era pertinente pues las inyecciones repetidas tienen el riesgo de producir strés oxidativo y de infección, como hemos comentado. 

Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) abierto realizado en 70 hospitales del Reino Unido (UK) aunque ciego en el criterio de la evaluación (resultados enmascarados). Se reclutaron pacientes mayores de 18 años con una FE ≤45% y una saturación de la transferrina de menos de un 20% o ferritina sérica inferior a 100 μg/l, aleatorizados 1:1 a recibir las inyecciones de derisomaltosa férrica intravenosa o seguir con el tratamiento habitual.  El objetivo primario fue la HIC recurrente y  la MCV. Se evaluó la seguridad.

Se eligieron a 1.869 pacientes entre agosto del 2016 y octubre del 2021 de los cuales 1137 se les asignó aleatoriamente a 569 a  recibir las inyecciones de derisomaltosa férrica intravenosa o seguir con el tratamiento habitual (568).  Durante un seguimiento medio de 2,7 años (rango intercuartil 1,8-3,6), 336 pacientes del grupo de la derisomaltosa férrica intravenosa (22,4 por 100 paciente-años) cumplió el objetivo primario y 411 (27,5 por 100 pacientes-años) del grupo control, siendo la tasa de riesgo RR de 0,82 (IC 95% 0,66 a 1,02]; p 0,070), no llegando a la significación estadística. 

En el análisis COVID-19 (entre el 2020-21 se perdieron pacientes por la pandemia) 210 del grupo de la derisomaltosa (22,3 por 100 paciente-año) y 280 del grupo de tratamiento habitual (29,3 por 100 paciente-años) siendo el RR de  0,76 (IC 95%  0,58 a 1; p 0,047). 

No se encontraron diferencias en las muertes o en los ingresos debidos a infecciones entre los grupos.
Pocos pacientes del grupo de la derisomaltosa tuvieron eventos cardíacos graves 200 (36%) siendo inferiores al grupo placebo 243 (43%) siendo la diferencia –7 % (IC 95% 12,69 a –1,32; p 0,016); si bien es cierto que  al parecer no mejoró la puntuación en capacidad física, pero sí la calidad de vida a los 4 meses evaluada por el test Mapping the Minnesota living with heart failure questionnaire (MLHFQ) pero no más allá del 20 mes.

De estos datos concluyen que existe un amplio margen de pacientes con ICFER con ferropenia en los que el tratamiento con derisomaltosa intravenosa es seguro (no mayor riesgo de infección) y bien tolerado y se asoció con un menor riesgo de HIC y MCV aunque sin llegar a la significación estadística, lo que pudiera respaldar el uso de esta medicación en esta población.

En cuanto a su comparación con los resultados del AFFIRM-AHF los pacientes de este ECA se introdujeron en el estudio durante el ingreso por IC mientras que en el IRONMAN la mayoría no tenían en sus antecedentes un ingreso reciente por esta patología. En éste además los pacientes eran de mayor edad y el ECA fue de mayor duración ( media de 2,7 años frente a 12 meses del AFFIRM-AHF).

Paul R Kalra, John G F Cleland, Mark C Petrie, Elizabeth A Thomson,  Philip A Kalra, Iain B Squire, et al. Intravenous ferric derisomaltose in patients with heart failure and iron deficiency in the UK (IRONMAN): an investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint trial Open AccessPublished: November 05, 2022 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02083-9

Piotr Ponikowski, Bridget-Anne Kirwan, Stefan D Anker, Theresa McDonagh, Maria Dorobantu, Jarosław Drozdz, et al.Ferric carboxymaltose for iron deficiency at discharge after acute heart failure: a multicentre, double-blind, randomised, controlled trial Published: November 13, 2020 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32339-4

Mubarak Yusuf, Faridat Abdulkarim, Mohammad Aldiabat, Saba Gogolauri, Abdullahi Madan, Jennifer Agbo.  Is the presence of iron deficiency anemia a poor prognostic factor in hospitalizations for bacterial pneumonia? An analysis of the nationwide inpatient sample chest infection| volume 162, issue 4, supplement , a650-a651, october 01, 2022  DOI:https://doi.org/10.1016/j.chest.2022.08.509

La empagliflocina en pacientes ancianos con insuficiencia cardíaca

La empagliflocina en pacientes ancianos con insuficiencia cardíaca

Un tema que preocupa en relación al tratamiento con inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2)  en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) sean con fracción de  eyección (FE) reducida (ICFER) o preservada ( ICFEP) con o sin diabetes tipo 2 (DM2) es su comportamiento según la edad del paciente, pues es conocido que el poder depletivo de estos fármacos obligan a modificar las dosis de los diuréticos y podrían generar algún riesgo sobre todo en pacientes añosos.

Es por ello que hemos creído interesante hacer un comentario de un posthoc del ensayo clínico aleatorizado (ECA) EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients  with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction ) que, como vimos,  estudió  la eficacia y seguridad de empagliflozina (EMPA) en pacientes con IC y con ICFEP con o sin DM2.

Un ECA que, como vimos, incluyo a  5.988  pacientes con IC con una FE superior al 40%  y en tratamiento para esta entidad (más del 80% en tratamiento o con Inhibidores de la Enzima Conversora de la Angiotensina –IECA-,  Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina 2 - -ARA2-, betabloqueantes –BBs-, INRA (Angiotensin receptor-neprilysin inhibitors)  -sacubitrilo/valsartan, o los antagonistas de los mineralcorticoides -ARM-).

A los  26,2 meses de seguimiento el objetivo primario se comprobó en 415 de los 2.997 (13,8%) tratados con EMPA 10 mg y en 511 de los 2.991 (17,1%) del grupo placebo, lo que mostró  un hazard ratio  (HR) de  0,79 (IC 95% 0,69 a 0,90; p inferior a 0,001), un objetivo básicamente alcanzado por la reducción del riesgo de la hospitalización por IC  (HIC) en el grupo de la EMPA. Unos resultados que fueron consistentes tanto en pacientes con DM2 como sin ella. 

Se destacó, y de ahí el interés de su análisis por edades, que si bien el  número de HIC evitadas fue inferior en el grupo de la EMPA (407) que en el grupo placebo (541), un HR de 0,73 (IC 95% 0,61 a 0,88; p inferior a 0,001); la reducción de riesgo  de mortalidad cardiovascular (MCV) tuvo un no significativo 9% y ningún efecto en la mortalidad por cualquier causa (MCC).

En este sentido el estudio  Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) con dapagliflozina (DAPA), que ya comentamos, llegó a unas conclusiones semejantes en el tratamiento de la ICFEP.

Antes que nada hay que señalar que los pacientes con  ICFEP suelen ser más mayores que los  que tienen  ICFER y tienen más mortalidad debida a la edad, pero el riesgo cardiovascular (RCV) es menor en la  ICFER que en la ICFEP . En concreto la población del EMPEROR-Preserved fueron de más edad, más mujeres, mayor hipertensión arterial (HTA) más FE al inicio pero menor filtrado glomerular (FGe).

Si bien es cierto que se tienen datos del los efectos del  sacubitril/valsartan, de los BBs, y de la DAPA en la ICFER y no variaban según la edad,  faltaba conocer los efectos en la ICFEP.

Así los 5.988 se distribuyeron según la edad, menores de 65 años  1.199; entre 65-74  2.214  y en mayores de 80 años  1.299. Y de estos se analizaron los efectos de la EMPA en la enfermedad cardiovascular (ECV), la HIC (objetivo primario), IC total, tasa de reducción del filtrado glomerular (FGe), salud según calidad de vida según el “ Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Clinical Summary Score -(KCCQ-CS)” y los efectos adversos.

Según este análisis los objetivos primarios se incrementan con la edad en el grupo de placebo (tendencia de la p  0,02) y en la ECV (tendencia de la p 0,003).
Pero,  la utilización de la EMPA reduce los objetivos primarios (tendencia de la p 0,33), primera HIC (tendencia de la p 0,22), y la primera y recurrente HIC (tendencia de la 0,11) según la edad, con un efecto parecido en aquellos mayores de 75 años (tendencia de la p 0,22) o en mayores de 80 años (tendencia de la p 0,51). 

La EMPA mejora el KCCQ-CS en la semana 52 y existe una reducción en el declinar del FGe sin interacción con la edad (p  0,48 y 0,32, respectivamente). 

En cuanto a efectos adversos no existen diferencias según la edad.

Concluyen que la EMPA reduce los objetivos primarios y el primer episodio de HIC y mejora los síntomas independientemente de la edad.  No existe pérdida en su eficacia en mayores de 75 o de 85 años incluso a nivel renal.

La edad no reduce la eficacia del fármaco ni aumenta los efectos adversos en pacientes con IC y con ICFEP con o sin DM2.

Michael Böhm, Javed Butler, Gerasimos Filippatos, João Pedro Ferreira, Stuart J Pocock, Amr Abdin, et al, EMPEROR-Preserved Trial Committees and Investigators. Empagliflozin Improves Outcomes in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction Irrespective of Age. Clinical Trial J Am Coll Cardiol . 2022 Jul 5;80(1):1-18. doi: 10.1016/j.jacc.2022.04.040.  PMID: 35772911 DOI: 10.1016/j.jacc.2022.04.040

Stefan D Anker, Javed Butler, Gerasimos Filippatos, João P Ferreira, Edimar Bocchi, Michael Böhm, et al, EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med . 2021 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Online ahead of print.  DOI: 10.1056/NEJMoa2107038

La empagliflozina en el paciente hospitalizado

La empagliflozina en el paciente hospitalizado

Siguiendo con la insuficiencia cardíaca (IC) y un poco previo a los resultados del DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure)  con la Dapagliflozina (DAPA), el junio pasado, recogimos, aunque tangencialmente, del congreso de la American Diabetes Asociation (ADA) los primeros resultados del estudio EMPULSE (A Study to Test the Effect of Empagliflozin in Patients Who Are in Hospital for Acute Heart Failure) publicados el 04 de abril con empagliflozina (EMPA) a partir de  los datos de Voors AA et al. 

Y es que hemos visto como los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) a partir del estudio DELIVER  mejoran los resultados de  la IC en pacientes con diabetes (DM) o sin DM, e independientemente de la fracción de eyección (FE),  básicamente reduciendo   las hospitalizaciones por IC (HIC) y en menor medida la muerte cardiovascular (MCV). Sin embargo, era interesante conocer si éstos, en concreto la EMPA, también mejoraba los resultados cuando se iniciaba la terapia dentro del hospital.

Algo de ello, lo cometamos con el estudio  Empagliflozin in acute Myocardial Infarction trial (EMMY), que evaluó la acción de estos fármacos en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) reciente, algo que se hizo el 29 de agosto en el #ESCCONGRESS2022.

Y de esto va el estudio  EMPULSE. Se estudiaron a 530 pacientes con IC de novo o IC descompensada independientemente de su FE que fueron asignados a EMPA 10 mg (265) o placebo (265), todos  ingresados en el hospital y estables (media hasta la aleatorización de 3 días) y durante un seguimiento de 90 días. La edad media fue de 71 años, siendo el 33% mujeres y el 47% presentaban DM2. Durante la hospitalización o 72 días previos al ingreso el  pro–B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) ≥1600 pg/ml o el  BNP ≥400 pg/ml, así como la FE media fue del 31%. 

Los objetivos primarios tuvieron que ver con el beneficio clínico debido a un compuesto de muerte por cualquier causa (MCC), número de eventos por IC, y el tiempo  hasta el primer evento relacionado con la IC, o al menos 5 puntos de diferencia en el cambio desde el inicio según el cuestionario del  Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Score (KCCQ-TSS)  a los 15, 30 y los 90 días.

Según éste un 53,9% de los pacientes tratados con EMPA tuvieron un beneficio clínico en comparación con el grupo placebo (39,7%), o un índice de éxitos estratificado  del 1,36 (IC 95%; 1,09-1,68, p 0,0054). La MCC se manifestó en un 4,2% del grupo de EMPA frente a un 8,3% del placebo, y los eventos de IC un 10,6% con la EMPA frente a 14,7% del placebo.

Así se demostró un beneficio en los pacientes con una IC de novo o descompensada independientemente de su FE con o sin DM. Y sin más efectos secundarios, 32,3% frente a 43,6% del placebo.
Un análisis posterior y más reciente evaluó el impacto de los síntomas y la calidad de vida de estos pacientes con IC aguda a partir de los 15 días de la aleatorización hasta los 90 días con la finalización.

Según el  KCCQ-TSS hubo una diferencia de 4,5 puntos entre el grupo de EMPA frente a placebo (p 0,035). A nivel renal el fallo renal agudo se produjo en un 7,7% del grupo de EMPA frente a 12,1% del placebo. 

Con estos datos, como con el estudio EMMY, se fundamenta la posibilidad de iniciar el tratamiento con EMPA  en el paciente con IC de novo o descompensado en el hospital, pues existe un claro beneficio clínico a los 90 días del tratamiento.

Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR, Collins SP, Kosiborod M, Biegus J et al. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial. Nat Med. 2022 Mar;28(3):568-574. doi: 10.1038/s41591-021-01659-1.  

Kosiborod MN, Angermann CE, Collins SP, et al. Effects of empagliflozin on symptoms, physical limitations and quality of life in patients hospitalized for acute heart failure – results from the EMPULSE trial. Circulation 2022;Apr 4:[Epub ahead of print].

Scott D. Solomon, John J.V. McMurray, Brian Claggett, Rudolf A. de Boer, David DeMets, Adrian F. Hernandez, et al., for the DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. New England Journal of Medicine  August 27, 2022.  DOI: 10.1056/NEJMoa2206286

Dirk von Lewinski, Ewald Kolesnik, Norbert J Tripolt, Peter N Pferschy, Martin Benedikt, Markus Wallner, et al. Empagliflozin in acute Myocardial Infarction: the EMMY trial. European Heart Journal, ehac494, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac494

Documento de consenso de la Asociación Americana de Diabetes: Utilidad de los biomarcadores en el binomio diabetes-insuficiencia cardíaca

Documento de consenso de la Asociación Americana de Diabetes: Utilidad de los biomarcadores en el binomio diabetes-insuficiencia cardíaca

Comentario de  Fátima Villafañe Sanz@FatimaVillaf

Es conocido que la insuficiencia cardiaca (IC) es una complicación cardiovascular (CV) de la diabetes mellitus (DM) apareciendo hasta en un 22% de estas personas y sin necesidad de que coexistan comorbilidades como hipertensión arterial (HTA), enfermedad coronaria (ECC) u otras cardiopatías.
 Estudios observacionales de cohortes como el Estudio Framingham, el Estudio NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), el Estudio Reikiavik y el Registro escocés de DM realizados en personas con DM o prediabetes (PRED) han observado un aumento del riesgo de IC de hasta 2 a 4 veces mayor en las personas de la muestra en comparación con otras sin estos problemas. También se advirtió, en cohortes contemporáneas que la IC era la primera manifestación más común de enfermedad CV en personas con diabetes tipo 2 (DM2). Para empeorar aún más esta situación, los nuevos diagnósticos de DM, especialmente DM2,se han visto incrementados en los últimos años y las previsiones no son buenas. Esto implicará un aumento asociado de complicaciones como IC. 

La 1) miocardiopatía diabética, una disfunción sistólica o diastólica del ventrículo izquierdo (VI) en ausencia de ECC o HTA, la 2) neuropatía autonómica CV, que implica un deterioro de la relajación diastólica del VI y las 3) alteraciones microvasculares coronarias, son situaciones fisiopatológicas que pueden explicar que la relación entre DM e IC.
Pero estos mecanismos fisiopatológicos pueden observarse precozmente en personas con mal control glucémico, HTA mal controlada, dislipemia (DL), cardiopatía isquémica y enfermedad arterial periférica (EAP).También existe más riesgo de IC cuantos más años se viva con la enfermedad. 

A pesar de esta evidencia, hasta el momento no se han puesto en marcha medidas de detección precoz de IC en personas con DM como si que existen para la retinopatía diabética (RD) con el fondo de ojo, la nefropatía diabética con la relación albúmina creatinina en orina (CAC) y la neuropatía diabética con la exploración del pie diabético. 

Por todo este conjunto de justificaciones surge la necesidad, por parte de dos sociedades científicas de impacto, la American Diabetes Association (ADA) y el American College of Cardiology (ACC), de proponer un consenso que ofrezca una serie de recomendaciones a profesionales que atienden personas con DM, ya sea tipo 1 (DM1) o DM2 y  PRED.
Este consenso se ha publicado recientemente, en la revista Diabetes Care (1).

Las nuevas guías de la American Heart Association (AHA) (2) publicadas hace escasos meses establecen una clasificación de la IC en cuatro estadios: estadio A, personas con alto riesgo de desarrollar IC (personas con DM, obesidad, HTA, DL, enfermedad renal crónica, (ERC); estadio B, personas con alteraciones cardiacas estructurales pero asintomáticas; estadio C, personas con clínica y anomalías estructurales; y estadio D, personas con síntomas graves a pesar del tratamiento óptimo que requieren intervenciones más avanzadas o el ingreso hospitalario para poder ser estabilizadas. 

Con este consenso se pretende evitar que la persona sea diagnosticada en el momento en que emergen los síntomas, como ocurre actualmente.
Se procurará que el abordaje de la IC se ponga en marcha en los estadios A y B sin esperar al estadio C. Igualmente busca iniciar medidas para prevenir o retrasar la progresión a IC clínica (estadio C) como optimizar el uso de fármacos inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona (RAAS), beta bloqueantes (BBs) e inhibidores del cotransportador sodio glucosa tipo 2 (iSGLT2).

¿Qué medidas de detección precoz se recomiendan en este consenso?

En un primer momento se propuso el uso de la ecocardiografía, una prueba de imagen no invasiva capaz de identificar signos de remodelado del VI, pero no se ha considerado rentable en personas asintomáticas. 

Se analizó también la utilidad de biomarcadores como los péptidos natriuréticos, el péptido natriurético tipo B (BNP) o el propéptido natriurético cerebral N-terminal(NT-proBNP), y la troponina cardiaca de alta sensibilidad (hscTnT). En este sentido se publicó el ensayo Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE) (3) que reclutó personas con DM2 y las sometió a análisis de laboratorio, uno en el momento basal y otro a los 6 meses y clasificó a los sujetos en tres grupos de riesgo de IC, a) riesgo alto, cuando tenían ambas determinaciones elevadas; b) riesgo creciente, cuanto el primer valor era normal pero el segundo se encontraba más elevado; y c) riesgo bajo, cuando las dos determinaciones eran normales. 

Los niveles umbrales a partir de los cuales se encasilla a la persona como con mayor riesgo de la enfermedad se han establecido para el BNP ≥ 50 pg/mL, el NT-proBNP ≥ 125 pg/mL y para la troponina cardiaca de alta sensibilidad un valor mayor del percentil 99 para una población de pacientes sanos. No obstante, insisten en que la interpretación los datos tiene que ser cuidadosa teniendo en cuenta la coexistencia de factores de confusión.
Podrían tener cifras elevadas y generar falsos positivos personas de edad avanzada, con ERC avanzada o que padezcan fibrilación auricular (FA). Por el contrario, podríamos encontrar falsos negativos en personas con obesidad.

Queda esperar más estudios y poder contrastar los hallazgos en la vida real así como concienciar a las instituciones en poner en marcha estas medidas, en algunos casos con ciertas dificultades, pues es posible que en algunos centros de atención primaria (AP), donde se atiende a la gran mayoría de estas personas, solicitar los biomarcadores recomendados no sea accesible.

1. Pop-Busui R, Januzzi JL, Bruemmer D, Butalia S, Green JB, Horton WB, et al. Heart Failure: An Underappreciated Complication of Diabetes. A Consensus Report of the American Diabetes Association. Diabetes Care. 1 de junio de 2022;45(7):1670-90. 

2. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines | Journal of the American College of Cardiology [Internet]. [citado 3 de agosto de 2022]. Disponible en: https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2021.12.011

3. Serial Measurement of Natriuretic Peptides and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes in the EXAMINE Trial | Diabetes Care | American Diabetes Association [Internet]. [citado 3 de agosto de 2022]. Disponible en: https://diabetesjournals.org/care/article/41/7/1510/36466/Serial-Measurement-of-Natriuretic-Peptides-and

#ESCCONGRESS2022: Highlights del Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología en la visión de un médico de familia

#ESCCONGRESS2022:  Highlights del Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología  en la visión de un médico de familia. Más allá del estudio DELIVER. 

Comentario de Fran Adán Gil@FranAdanGil

Concluyó la esperada 70ª edición del Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) que tuvo lugar en Barcelona del 26 al 29 de Agosto con la presencia de más de 29.000 asistentes y 3.800 ponentes de todo el mundo.  Y aunque la máxima expectación estaba centrada en torno a la presentación del estudio DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to improve the LIVes of patients with preserved Ejection fraction heart failuRe), el encuentro dio para mucho más, con la presentación de más de 30 ensayos clínicos o metaanálisis. 

Os comento a continuación aquello que como médico de familia más captó mi atención:

-PRIMERA JORNADA (26/VIII):

Siempre es un placer escuchar al Dr. Valentín Fuster, en esta ocasión presentando los resultados del estudio SECURE (SEcondary prevention of Cardiovasc UlaR disease in the Elderly) impulsado desde España, que analiza la polypill (Ácido acetilsalicilico -AAS- 100 mg + Atorvastatina 20 ó 40 mg + Ramipril 2,5, 5 ó 10 mg) en prevención secundaria, frente a una estrategia convencional. 2500 pacientes de >65 años que habían sufrido un Infarto Agudo de Miocardio (IAM) previo fueron seguidos durante 3 años, poniendo de manifiesto que la polypill se asoció a menos eventos recurrentes postinfarto, en probable relación con una mejoría de la adherencia terapéutica, siendo una estrategia segura.

Una de cal y otra de arena. En este primer día se presentaron también los resultados del estudio TIME (the Treatment In Morning versus Evening) que evaluaba la toma de medicación antihipertensiva en diferentes momentos del día (por la noche frente a la mañana) como hiciera el ensayo español HYGIA (HYpertension Group cronotherapy trIAl) en 2019. Pues bien, estos nuevos datos de 21.000 pacientes en diseño probe con un objetivo principal de mortalidad cardiovascular (MCV) y hospitalización por IAM o accidente cerebro-vascular agudo (AVC) no mostraron diferencias en la variable principal en función del momento del día en que se tomara el tratamiento antihipertensivo, así que será decisión vuestra con el paciente la elección que mejor garantice su cumplimiento, que al final seguramente es lo más importante.

En el terreno de los lípidos se presentaron resultados iniciales de Ácido Bempedoico -inhibidor hepático de la adenosina trifosfato-citrato liasa, de la misma vía metabólica que las estatinas- a la espera del estudio pivotal, con reducciones de LDL-Colesterol (low-density lipoprotein-colesterol)  de hasta el 37% cuando se asocia a ezetimiba; y de inclisiran -que actúa interfiriendo el ARN limitando la producción del Proprotein Convertasa Subtilisin Kexin 9 (PCSK9) capaz de reducir el LDL-Colesterol un 50% con sus dos inyecciones subcutáneas al año, cifra que aumenta sustancialmente al asociarse a estatinas; así como una nueva oportunidad para los denostados inhibidores de la CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein) de la mano de obicetrapib, con prometedores resultados preliminares. Veremos…

-SEGUNDA JORNADA (27/VIII):

Éste fue el día más esperado, con la presentación del estudio DELIVER con dapagliflozina en insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de eyección (FE) levemente reducida o preservada (ICFER, ICFEP), el pooled análisis con el DAPA-HF (DApagliflozin in PAtients with Heart Failure and reduced ejection fraction) y el metaanálisis con el EMPEROR-PRESERVED (EMpagliflozin in heart failure with a Preserved Ejection fractiOn), acompañados de 11 publicaciones simultáneas de libre acceso, algo sin precedentes. La expectación ante este estudio era tal que la sala estaba prácticamente llena una hora antes. Los resultados del DELIVER han sido expuestos con detalle en este blog RedgedapS: #ESCCONGRESS2022 : La dapagliflozina en la insuficiencia cardíaca, el estudio DELIVER y por su solidez y consistencia avalan el empleo de dapagliflozina en IC a lo largo de todo el espectro de FE en los diferentes fenotipos, con mejoría de la calidad de vida y un perfil seguro.

Relevantes también los resultados del estudio ADVOR (Acetazolamide in Decompensated heart failure with Volumen OveRload) con acetazolamida intravenosa -IV- asociada a diuréticos de asa IV en la IC descompensada con sobrecarga de volumen, en pacientes que estaban ya en tratamiento ambulatorio con diuréticos de asa vía oral. Recordemos que la acetazolamida actúa al mismo nivel que los inhibidores del cotransportador de Sodio-GLucosa de Tipo 2 (iSGLT2)… Es de hecho el ensayo clínico aleatorizado (ECA) más grande realizado hasta ahora en este tipo de pacientes. Los resultados fueron muy favorables con una mejoría de hasta un 46% en el score (puntuación) de congestión con este bloqueo secuencial de la nefrona.

Tanto el DELIVER como el ADVOR deberían llevar a la modificación de las actuales Guías de Práctica Clínica  (GPC), otorgándoles a ambos la recomendación IA, en el caso del primero para la ICFEP  y en el segundo para el alivio de la congestión.

Cierta decepción este día en la presentación del estudio ALL-HEART (ALLopurinol and cardiovascular outcomes in patients with ischaemic HEART disease) diseñado con el objetivo de evaluar la eficacia CV de alopurinol en pacientes con enfermedad coronaria (ECC), en base a sus efectos en la reducción del óxido nítrico. Con un diseño probe y un tamaño muestral de 5.700 pacientes seguidos durante casi 5 años tuvo una tasa de abandono del 57% en el grupo tratado, lo que indudablemente le resta validez, conduciendo a resultados finalmente neutros en el MACE (Major Adverse Cardiovascular Events) y demás parámetros analizados.

Este segundo día se presentaron también las primeras GPC de cardio-oncología de la ESC, colideradas por Teresa López-Fernández del Hospital La Paz de Madrid, destacando la importancia de la prevención primaria a partir del riesgo inicial y el seguimiento CV a largo plazo tras finalizar el tratamiento oncológico.

-TERCERA JORNADA (28/VIII):

El congreso continuó el domingo con la presentación del estudio INVICTUS (rIvaroxaban iN rheumatIC hearT disease-aSsociated atrial fibrillation ) con rivaroxabán, que aborda el manejo de la fibrilación auricular (FA) en la enfermedad valvular reumática, comparando este ACOD (AntiCoagulante Oral Directo) frente a los clásicos fármacos anti-Vitamina K, con un objetivo de no inferioridad. Pues bien, este ECA mostró un aumento del 25% de AVC  y mortalidad en el grupo de rivaroxabán frente al de anti-Vitamina K, sin incremento de sangrados. No hay duda de que los ACODs son el tratamiento de elección en la FA (fibrilación auricular) no valvular, pero cuando el riesgo tromboembólico es muy alto -como en la enfermedad reumática- los fármacos anti-Vitamina K parecen seguir siendo de elección. ¿Quizás la adherencia y el seguimiento que hacemos en atención primaria de los pacientes en tratamiento con los anti-Vitamina K jueguen un papel importante?.

Curioso el estudio e-BRAVE AF (smartphone Based scReEning for Atrial Fibrillation) sobre la detección de FA basada en smartphones, en los que se instaló una APP (application ) diseñada por los investigadores capaz de detectar las irregularidades del pulso. Estos dispositivos fueron capaces de diagnosticar significativamente muchas más FA abriendo el campo de aplicación a otros dispositivos inteligentes.

 -CUARTA JORNADA (29/VIII):

En esta última jornada se presentaron resultados del metaanálisis FIDELITY (FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD pooled analysis) con finerenona -análisis conjunto preespecificado de los estudios FIGARO-DKD (FInerenone on cARdiovascular Outcomes in patients with chronic Kidney Disease and type 2 Diabetes) y FIDELIO-DKD (FInerenone on chronic Kidney DisEase Outcomes in type 2 Diabetes)- en pacientes con DM2 (Diabetes Mellitus tipo 2) y ERC (enfermedad renal crónica), centrados en las causas de mortalidad. Finerenona redujo significativamente la mortalidad por todas las causas y la MCV un 18% si la comparamos con placebo, a expensas sobre todo de la muerte súbita cardiaca, con mayor impacto en aquellos pacientes que parten de un mejor filtrado glomerular estimado (FGe), abogando por el inicio precoz del tratamiento.

Un tema al que se intentó poner luz en el congreso fue el de los síntomas musculares asociados a las estatinas. Para ello se presentaron los resultados de un potente metaanálisis del grupo CTT (Cholesterol Treatment Trialists´ collaboration) que incluía 19 estudios doble ciego con más de 150.000 pacientes que puso de manifiesto que las estatinas tienen un pequeño incremento en el RR (riesgo relativo) de producir mialgias en torno al 3% -más marcado con las de alta intensidad y en mujeres- que desaparece sin embargo a partir del segundo año de tratamiento, pudiendo atribuir tan sólo uno de cada quince casos de mialgias en estos pacientes a la toma de estatinas. 

El estudio PANTHER (P2Y12 inhibitor monotherapy in patients versus Aspirin in patieNTs witH coronary artERy disease) analizó clopidogrel frente al AAS en el síndrome coronario crónico (prevención secundaria). Recordemos que a día de hoy la aspirina es la opción recomendada al acabar el periodo de doble antiagregación tras el evento coronario. Más de 24000 pacientes con una mediana de seguimiento de 557 días mostraron una mejoría del 12% a favor de clopidogrel frente a AAS en la variable combinada de muerte cardiovascular (MCV), AVC e IAM, sobre todo a expensas de este último. Habrá que esperar para ver el eco que las GPC se hacen de estos resultados.

Este último día se presentó el estudio EMMY (EMpagliflozin in acute MYocardial infarction) con empagliflozina en pacientes con IAM, que también es objeto de debate detallado en este blog, con significativos descensos de péptidos natriuréticos y mejora de patrones ecocardiográficos 

En esta jornada conocimos también las nuevas guías para el manejo CV de los pacientes que se someten a cirugía no cardiaca. Como principales novedades, en pacientes anticoagulados las GPC no recomiendan la terapia puente con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en la mayoría de escenarios (sólo si el riesgo trombótico es muy elevado o hay prótesis mecánicas). Los iSGLT2 deben suspenderse 3 días antes de las cirugías de riesgo intermedio o alto y se insiste en el cese tabáquico y estricto control perioperatorio de la tensión arterial (PA) y el óptimo control de la congestión en pacientes con IC que van a ser intervenidos.

En resumen, un congreso con mucho contenido e importantes nuevos estudios y guías que a buen seguro cambiarán nuestra práctica clínica en el terreno CV, siendo destacable la numerosa presencia de investigadores españoles, como redactores de las nuevas guías, autores de comunicaciones o investigadores de ensayos clínicos, destacando el ya comentado estudio SECURE.

#ESCCONGRESS2022: La Empagliflozina en el infarto agudo de miocardio: el estudio EMMY

#ESCCONGRESS2022: La  Empagliflozina en el infarto agudo de miocardio: el estudio EMMY 

Hoy traemos otra comunicación más del congreso del European Society of Cardiology (ESC) con respecto a los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2). Una familia de fármacos antidiabéticos que nos están dando agradables sorpresas constantemente, y sobre todo en el campo del corazón.

En este sentido ya vimos como con el Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction (DELIVER) ambos iSGLT2  (empagliflozina -EMPA- como la dapagliflozina -DAPA) en la insuficiencia  cardíaca (IC) serían útiles tanto en el paciente con diabetes (DM) como sin esta enfermedad, tanto en la IC con fracción de eyección reducida  (ICFER) como preservada (ICFEP). Y es que el EMPEROR-Preserved  (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction) (E Preserved) como el DELIVER, últimamente, han despejado estas cuestiones, permitiendo utilizar ambos fármacos en todo el espectro de la IC, aunque con diferencias que ya vimos en el anterior post.  

Faltaba, y esta es la novedad de la comunicación del estudio  Empagliflozin in acute Myocardial Infarction trial (EMMY), la de evaluar la acción de estos fármacos en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) reciente, algo que se hizo el 29 de agosto en el #ESCCONGRESS2022 

Y es que el IAM  es la principal causa de IC de ahí que contestar esta cuestión es tremendamente pertinente.  El EMMY por su trascendencia fue comunicado en el #ESCCONGRESS2022 al tiempo que se publicaba en el European Heart Journal.

Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) en 476 individuos que sufrieron un IAM con una elevación clara de las creatina cinasa (CK) superior a 800 U/l que fueron aleatorizados a recibir EMPA 10 mg o placebo una vez al día dentro las 72 horas de la intervención coronaria percutánea.
Este estudio se realizó en 11 lugares de Austria entre mayo del 2017 y mayo del 2022. 

Estos pacientes tenían una edad  media de 57 años (18% mujeres), el 13% tenían DM2, 11% enfermedad coronaria (ECC), y un 4,8% historia previa de IAM; y recibieron a su vez la medicación que se aconseja en estos casos: antiagregantes (100%), estatinas (97%), y bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) (96%).

El primer objetivo fueron los cambios en los niveles de prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP)  en las 26 semanas siguientes. Y como secundarios los cambios en los parámetros ecocardiográficos.

En la población estudiada la media basal (rango intercuartil-RIC) del NT-proBNP fue de 1.294 (757–2.246) pg/ml.  

La reducción de este parámetro tomado como objetivo fue superior en el grupo de la EMPA frente al del placebo llegando a un 15% (IC 95% -4,4 a -23,6%) tras ajustarlo por variables como los niveles basales de  NT-proBNP, sexo y DM2 (p  0,026).
En cuanto a la mejoría de la  fracción de eyección (FE) fue significativamente más alta en el grupo de la EMPA 1,5% (IC 95% 0,2 a 2,9%, p  0,029) con una reducción media de las fracciones del 6,8% (IC 95% 1,3 a 11,3%, p 0,015), y con una reducción de los volúmenes telesistólicos y telediastólicos en el grupo de la EMPA frente al placebo del ventrículo izquierdo del 7,5 ml (IC 95% 3,4 a 11,5 ml, p 0,0003) y del  9,7 ml (IC 95% 3,7 a 15,7 ml, p  0,0015) respectivamente.

Aunque se produjeron 3 fallecimientos en el grupo de la EMPA no se consideraron relacionados con el tratamiento prescrito.
Se plantean como limitaciones el escaso porcentaje de mujeres en el ECA (18%) y el tratarse de pacientes de “relativo bajo riesgo” con un filtrado glomerular (FGe) en un 50% superior a 45 ml/min/1,73 m2

Concluyen que en pacientes con un IAM reciente la prescripción de EMPA se asocia con una mejora del NT-proBNP durante 26 semanas al tiempo que una mejoría de los parámetros estructurales y funcionales ecocardiográficos.
Se tratan de unos resultados que harán con  seguridad posicionar a esta molécula en el arsenal de la medicación a prescribir en el paciente tras un IAM.

Dirk von Lewinski, Ewald Kolesnik, Norbert J Tripolt, Peter N Pferschy, Martin Benedikt, Markus Wallner, et al. Empagliflozin in acute Myocardial Infarction: the EMMY trial. European Heart Journal, ehac494, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac494

European Society of Cardiology (ESC) Congress 2022. Presented August 29, 2022.

Impact of EMpagliflozin on Cardiac Function and Biomarkers of Heart Failure in Patients With Acute MYocardial Infarction (EMMY) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03087773

Patrice Wendling. Early Signal of Benefit for Empagliflozin in Acute MI: EMMY. News > Medscape Medical News-Conference News-ESC 2022. September 02, 2022

Scott D. Solomon, John J.V. McMurray, Brian Claggett, Rudolf A. de Boer, David DeMets, Adrian F. Hernandez, et al., for the DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. New England Journal of Medicine  August 27, 2022.  DOI: 10.1056/NEJMoa2206286

#ESCCONGRESS2022 : La dapagliflozina en la insuficiencia cardíaca, el estudio DELIVER

#ESCCONGRESS2022: La dapagliflozina en la insuficiencia cardíaca, el estudio DELIVER

El congreso de la European Society of Cardiology (ESC) está dando sorpresas en noticias, sobre resultados inesperados, como lo hablamos ayer en relación a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), o en la presentación de estudios que estábamos esperando desde hace algún tiempo, como en el campo del tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) en el paciente con diabetes (DM) y dentro de éste, en aquellos con fracción de eyección preservada (ICFEP).
Concretamente se ha presentado y publicado al unísono en el New England Journal of Medicine (NEJM) los resultados del estudio  Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction (DELIVER). Un estudio esperado del que se lleva hablando desde hace tiempo en los diversos foros y congresos médicos.

Del estudio EMPEROR-Preserved  (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction) (E Preserved), que ya abordó la cuestión del comportamiento de un inhibidor del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), como era la empagliflozina (EMPA), en pacientes con IC y con ICFEP (FE superior al 40%) con o sin diabetes tipo 2 (DM2), ya hemos hablado en diversas ocasiones en este blog; en este se demostró como la EMPA fue capaz de reducir la muerte cardiovascular (MCV), y el número total de hospitalizaciones por IC (HIC), y en éstas hasta un 27%, p=0,0009.  

En el EMPEROR Pooled (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure pooled) o el análisis conjunto del  E-reduced con el E-preserved, comentamos como  se demostró una reducción de la HIC en general; pero en el  E Preserved  éstos números se atenuaron en aquellos pacientes con IC con fracciones de eyección más altas (≥65%).

La dapagliflozina (DAPA) en el DAPA-HF  (Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction) al igual que la EMPA en la  IC con fracción de eyección reducida  (ICFER) (≤40%)  en el  E-reduced, vinieron a demostrar que ambas moléculas eran útiles en la ICFER con o sin DM2. La diferencia estuvo en que la DAPA  tuvo una mejoría constante con independencia del tratamiento que se hiciera para la IC y que la mejoría de la EMPA se produjo más precozmente (12 frente al 27 días).

El estudio DELIVER ha venido a llenar el hueco que quedaba en la ICFEP (FE superior al 40%) con la DAPA con el objetivo de demostrar que esta molécula es capaz de reducir el riesgo de MCV y de HIC (o empeoramiento) en pacientes afectos de esta condición.  
Se trató de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) en fase 3, multicéntrico con grupo paralelo a doble ciego en 6.263 pacientes con ICFEP, o FE mayor del 40%,  que recibieron o DAPA (10 mg/día) o placebo además de su terapia habitual para su IC.

El objetivo principal fue un compuesto de HIC (empeoramiento de su IC y/o visita urgente por IC) o MCV durante el tiempo que duró el estudio. 

En los 2,3 años de seguimiento se produjeron 512 eventos de 3.131 pacientes (16,4%) del grupo de la DAPA y 610 en los 3.132 (19,5%) del grupo placebo, lo que significó un hazard ratio (HR) del 0,82 (IC 95% 0,73 a 0,92; p inferior a 0,001).
En concreto la HIC (o empeoramiento) ocurrió en 368 pacientes (11,8%) en el grupo de DAPA y en 455 (14,5%) en el grupo placebo, o un HR de 0,79 (IC 95%  0,69 a 0,91); y en la MCV en 231 (7,4%) en el grupo de la DAPA y en 261 (8,3%) en el placebo, o un HR de 0,88 (IC 95%  0,74 a 1,05). 

En cuanto a las diferencias entre el DELIVER y el EMPEROR-Preserved señalar que aunque tienen unos resultados similares la acción de la EMPA se reduce en FE a partir del 65% algo que no ocurre con la DAPA  con el DELIVER en la que los resultados fueron similares en aquellos pacientes con una FE de 60% o con una FE inferior a este umbral, e iguales entre los diferentes subgrupos, incluso en aquellos con DM2. 

En el análisis combinado de los resultados del DELIVER y del DAPA-HF, o el análisis de 11.007 pacientes con IC independientemente de su FE (desde menos de un 20% a más de un 70%) permitió afirmar como el tratamiento con DAPA sería fundamental al reducir en un 22% el objetivo compuesto de MCV y la HIC para cualquier nivel de FE. 

Según éste la DAPA se convertiría el segundo  iSGLT2  que  sería capaz de reducir un objetivo compuesto por MCV y HIC en pacientes con ICFEP, lo que haría que esta acción podría considerarse un efecto de clase de los iSGLT2, y lo que haría que esta familia se consolidara como un tratamiento precoz a utilizar en la IC, independientemente de la FE y de su condición de padecer o no la DM2.

Scott D. Solomon, John J.V. McMurray, Brian Claggett, Rudolf A. de Boer, David DeMets, Adrian F. Hernandez, et al., for the DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. New England Journal of Medicine  August 27, 2022.  DOI: 10.1056/NEJMoa2206286

Mitchel L. Zoler, PhD. Dapagliflozin's HFpEF Benefit Recasts Heart Failure Treatment: DELIVER. News -MDedge News -Conference News -ESC 2022. August 27, 2022

Solomon SD, de Boer RA, DeMets D, Hernandez AF. Dapagliflozin in heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction: rationale and design of the DELIVER trial. Eur J Heart Fail. 2021 May 29. doi: 10.1002/ejhf.2249. Epub ahead of print. PMID: 34051124.

Stefan D Anker, Javed Butler, Gerasimos Filippatos, João P Ferreira, Edimar Bocchi, Michael Böhm, et al, EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med . 2021 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Online ahead of print.  DOI: 10.1056/NEJMoa2107038.

Martinez FA, Serenelli M, Nicolau JC, Petrie MC. Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction According to Age: Insights From DAPA-HF. Circulation. 2020 Jan 14;141(2):100-111. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044133. Epub 2019 Nov 17. PMID: 31736328.

Anker SD, Butler J, Filippatos GS, Jamal W, EMPEROR-Preserved Trial Committees and Investigators. Evaluation of the effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibition with empagliflozin on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure and a preserved ejection fraction: rationale for and design of the EMPEROR-Preserved Trial. Eur J Heart Fail. 2019 Oct;21(10):1279-1287. doi: 10.1002/ejhf.1596. Epub 2019 Sep 16. PMID: 31523904.