La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEP) se caracteriza por disfunción diastólica, inflamación crónica y alteraciones metabólicas asociadas al exceso de tejido adiposo, especialmente visceral, que acelera su progresión. El riesgo de ICFEP aumenta proporcionalmente con el índice de masa corporal (IMC).
Intervenciones como la cirugía bariátrica y los arGLP-1 han demostrado eficacia al reducir la inflamación sistémica, disminuir el volumen de grasa epicárdica y mejorar síntomas, además de reducir el riesgo de insuficiencia cardíaca (IC) incidente. En este contexto, la Tirzepatida (TIRZE), un agonista dual de acción prolongada de los receptores del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y del GLP-1, surge como una opción prometedora para tratar los mecanismos metabólicos e inflamatorios en pacientes con obesidad e ICFEP. (Sigue leyendo...)
El estudio STEP-HFpEF, del que ya hemos hablado en este blog, realizado con semaglutida -SEMA- (2,4 mg), evidenció mejoras en los síntomas (KCCQ-CSS), la capacidad funcional (distancia en 6 minutos) y una mayor pérdida de peso en comparación con placebo. Además, sugirió una posible reducción del riesgo de eventos de IC y mortalidad cardiovascular (OR 0,08, basado en 13 eventos). No obstante, estos resultados provienen de análisis exploratorios con seguimiento limitado.
Por su parte, el ensayo SUMMIT (Tirzepatide in Participants With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction and Obesity), desarrollado en colaboración con la FDA y Eli Lilly, se espera evaluar si la TIRZE impacta significativamente en eventos adversos mayores, como mortalidad cardiovascular (MCV) y empeoramiento de IC, con un punto final compuesto que abarca muertes de origen cardiovascular y causas indeterminadas, diferenciándose de otros estudios previos en ICFEP.
El ensayo SUMMIT es un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo diseñado para evaluar la eficacia de TIRZE en pacientes con ICFEP y obesidad. En total, 731 pacientes con una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50 % y un IMC ≥ 30 kg/m² fueron asignados (1:1) a TIRZE (2,5 mg hasta 15 mg por vía subcutánea semanal) o placebo, además del tratamiento habitual. Los participantes eran adultos mayores de 40 años con una distancia recorrida en la prueba de caminata de 6 minutos entre 100 y 425 metros, y una puntuación KCCQ-CSS de 80 o menos. Además, debían cumplir al menos uno de los siguientes criterios: niveles elevados de NT-proBNP (> 200 pg/mL en ritmo sinusal o > 600 pg/mL en fibrilación auricular), agrandamiento auricular izquierdo o presiones de llenado elevadas en reposo o durante el ejercicio, descompensación de IC en los 12 meses previos al inicio del estudio y un FGe < 70 ml/min/1,73 m². Las evaluaciones se realizaron al inicio, a las 24 semanas y a las 52 semanas.
El objetivo primario del estudio consistió en un análisis jerárquico que incluyó muerte adjudicada por causas cardiovasculares (MCV) o empeoramiento de un evento de IC, así como los cambios en la puntuación del cuestionario KCCQ-CSS. Los objetivos secundarios incluyeron la distancia recorrida en la prueba de caminata de 6 minutos y la reducción porcentual en la proteína C reactiva (PCR) de alta sensibilidad.
El protocolo original asumió una incidencia anual del 10 % de eventos de empeoramiento de IC en el grupo placebo, con una reducción del riesgo del 20-30 % en el grupo tratado con TIRZE. No se anticipó un efecto significativo sobre la mortalidad.
La población estudiada tuvo una edad media de 65,2 años, el 53,8 % eran mujeres y el IMC medio fue de 38,3 kg/m². La puntuación media en el KCCQ-CSS fue de 53,5 puntos y la distancia media de 302,8 metros. El 46,9 % de los participantes había experimentado una hospitalización o una visita a urgencias por empeoramiento de IC en los últimos 12 meses. Un 91 % de los pacientes completaron la visita final tras un seguimiento prolongado de 104 semanas. La adherencia al tratamiento con TIRZE fue notable, alcanzándose la dosis objetivo en la mayoría de los casos.
En cuanto a los resultados, los eventos compuestos de MCV o empeoramiento de la IC ocurrieron en 36 pacientes del grupo TIRZE y en 56 pacientes del grupo placebo, con un cociente de riesgos (OR) de 0,62 (IC 95 %: 0,41–0,95; p = 0,026).
Excluyendo eventos manejados únicamente con intensificación de diuréticos, el OR fue de 0,57 (IC 95 %: 0,34–0,95). El empeoramiento de la IC tuvo un OR de 0,54 (IC 95 %: 0,34–0,85), mientras que la hospitalización por IC fue de 0,44 (IC 95 %: 0,22–0,87).
La MCV ajustada ocurrió en 8 pacientes del grupo TIRZE y en 5 pacientes del grupo placebo, un Hazard ratio (HR) de 1,58 (IC 95 %: 0,52–4,83). La mortalidad por cualquier causa (MCC) se registró en 19 pacientes del grupo TIRZE y en 15 pacientes del grupo placebo, con un HR de 1,25 (IC 95 %: 0,63–2,45). Finalmente, la MCV y muerte por causas indeterminadas ocurrieron en 10 pacientes del grupo TIRZE y en 5 del placebo. Solo 4 muertes estuvieron precedidas por un empeoramiento de la IC.
A las 52 semanas, la puntuación en el cuestionario KCCQ-CSS fue de 19,5 ± 1,2 en el grupo TIRZE, en comparación con 12,7 ± 1,3 en el grupo placebo, lo que representa una diferencia significativa entre grupos de 6,9 puntos (IC 95 %, 3,3–10,6; P < 0,001). En cuanto a la reducción del peso corporal, el grupo TIRZE logró una disminución media del -13,9 %, frente al -2,2 % en el grupo placebo, con una diferencia entre grupos de -11,6 puntos (IC 95 %, -12,9 a -10,4; P < 0,001).
Respecto a la capacidad funcional, el aumento medio en la distancia recorrida en la prueba de caminata de seis minutos fue de 26 metros en el grupo TIRZE, comparado con 10,1 metros en el grupo placebo, con una diferencia de 18,3 metros (IC 95 %, 9,9–26,7; P < 0,001). Finalmente, en relación con la inflamación sistémica, la reducción porcentual media de la PCR fue del -38,8 % en el grupo TIRZE y del -5,9 % en el placebo, con una diferencia de -34,9 puntos (IC 95 %, -45,6 a -22,2; P < 0,001).
Los resultados del ensayo SUMMIT son comparables con los del ensayo STEP-HFpEF, que evaluó el efecto con SEMA. Sin embargo, el ensayo SUMMIT no requirió niveles elevados de péptidos natriuréticos (PN) para la inclusión, con un nivel medio de NT-proBNP basal inferior a 200 pg/mL. En contraste, los niveles basales de NT-proBNP en el ensayo STEP-HFpEF fueron aproximadamente el doble que en el SUMMIT.
Además, el SUMMIT incluyó criterios adicionales para enriquecer el riesgo de IC, lo que resultó en una mayor incidencia de eventos de IC. Es importante destacar que los efectos beneficiosos de la TIRZE no parecieron atenuarse en pacientes con niveles de NT-proBNP inferiores a 200 pg/mL. Esto sugiere que establecer requisitos estrictos de niveles elevados de NT-proBNP como criterio para iniciar el tratamiento podría excluir a un número significativo de pacientes con ICFEP y obesidad que podrían beneficiarse de la TIRZE.
Los efectos adversos gastrointestinales fueron más frecuentes en el grupo de TIRZE (6,3 % vs. 1,4 %), representando la principal causa de interrupción del tratamiento (15 pacientes, por ninguno en el placebo), aunque los eventos adversos graves no mostraron diferencias significativas entre los grupos.
Cabe destacar que, en los ensayos que evaluaron los resultados a largo plazo, los pacientes con diabetes u obesidad que fueron tratados con arGLP-1 tuvieron un menor riesgo de muerte por causas cardiovasculares y muerte por cualquier causa.
Los efectos de la TIRZE probablemente estén relacionados con su capacidad para reducir la masa grasa, disminuyendo así la expansión resultante del volumen plasmático y la respuesta inflamatoria que parecen subyacer a la patogénesis de la ICFEP. Los pacientes tratados con TIRZE tuvieron una disminución en el nivel de PCR de alta sensibilidad, como se observó en ensayos con SEMA.
Una limitación importante del ensayo es que se especificó el IMC de al menos 30 como criterio de elegibilidad; sin embargo, muchos pacientes con ICFEP tienen un IMC < 30, pero presentan una relación cintura-altura anormal (es decir, > 0,5), que es un indicador más confiable de exceso de adiposidad visceral. Se necesitan más estudios que involucren a dichos pacientes.
Los hallazgos del estudio muestran una tendencia positiva en los resultados principales, lo que sugiere eficacia en el tratamiento o intervención evaluada. Los buenos resultados del estudio no deben ocultar los hallazgos desfavorables ni las limitaciones metodológicas. La baja incidencia de eventos en la población con ICFEP, junto con los bajos niveles basales de NT-proBNP y el aumento de la mortalidad en ciertos casos, sugiere la necesidad de realizar análisis adicionales para garantizar la seguridad y eficacia del tratamiento.
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