domingo, 11 de noviembre de 2018

¿Es la LDL-colesterol causa de enfermedad cardiovascular?

¿Es la LDL-colesterol causa de enfermedad cardiovascular?

Seguimos con la onda revisionista sobre la influencia del colesterol en el riesgo cardiovascular (RCV).
Hace algún tiempo comentamos el estudio observacional prospectivo Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) sobre un cohorte personas (135.335) de 18 países, con una media de seguimiento de 7,4 años (5,3-9,3), que evaluó el impacto de la dieta sobre la mortalidad total, o por cualquier causa (MCC) y eventos cardiovasculares (EvCV).  La asociación entre la grasa (sea total, saturada o insaturada) y los hidratos de carbono (HC) con la mortalidad y los EvCV, el infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculocerebral (AVC), la mortalidad cardiovascular (MCV), y la mortalidad no CV.
Según este estudio la  ingesta de grasa en general se asoció con menor riesgo de MCC, un hazard ratido (HR) de  0,77 (IC 95% 0,67–0,87, p por tendencia inferior a 0,0001); la ingesta de grasa saturada también, con un HR 0,86 (IC 95% 0,76–0,99, p por tendencia 0,008);  de grasa monoinsaturada  HR 0,81 (IC 95% 0,71–0,92, p tendencia inferior a 0,0001); y en grasa poliinsaturada  HR 0,80 (IC 95% 0,71–0,89, p por tendencia inferior a 0,0001). Según éste estudio observacional el aumento de las grasas en la dieta no se asocia con mayor riesgo de ECV o de MCV, incluso podrían proteger, yendo en contra de las recomendaciones actuales que limitan la ingesta de grasas totales (menos del 30%) y de saturadas (menos del 10%).
Por el contrario,  una ingesta elevada de HC estaría asociada con mayor riesgo de MCC, al tiempo que la ingesta de grasa total, y las diversas clases de ácidos grasos, con una menor MCC.
Es cierto que la teoría lipídica por la que el colesterol elevado es causa de EvCV viene desde el 1961 (a partir de las conclusiones del Framingham Heart Study) y que en la actualidad existen voces que ponen en duda esta relación al menos en prevención primaria. Señalan que las  recomendaciones están hechas a partir de estudios observacionales de sociedades occidentales (EEUU y Norte de Europa), no mediterráneas, en las cuales la ingesta de grasas saturadas es el 20% del total de energía y la MCV es muy alta, dando como resultado  una asociación lineal entre los niveles de lipoproteínas de baja densidad-colesterol (LDL-c)  y los EvCV.
La American Heart Association (AHA), en este sentido, salió a la palestra posicionándose sobre el hecho de que existen múltiples evidencias sobre que  la ingesta de grasas saturadas en la dieta se relaciona con los niveles de LDL-c, y de éste está relacionado con la arteriosclerosis con ello con la enfermedad CV (ECV). 
En sentido contrario, hoy traemos aquí una revisión a estos postulados,  que señala que existen al menos 12 estudios que contradicen esta afirmación, existiendo, además, al menos 16 estudios angiográficos en los que se calculan la exposición-respuesta y solo uno apoyaría esta afirmación. 
En cualquier caso, la asociación entre el colesterol total y la ECV es débil o no existe y en algún caso (como en el estudio PURE) es inversa. Algo que es demostrable en los pacientes ancianos, señalan, en los que incluso la relación podría ser protectora.
De ahí, que en la actualidad se hable del LDL-c, que es más útil que el colesterol total, habida cuenta que es la molécula más aterogénica. Pero según esta revisión, al menos 4 estudios muestran una falta de asociación entre la LDL-c y el grado de arteriosclerosis. Al tiempo, que manifiestan y es de todos conocido, que no todos los pacientes que ingresan por IAM tiene un LDL-c alto, incluso existen estudios en los que muestra que en el momento del ingreso éste estaría más  bajo de lo normal. El LDL-c en estudios observacionales se relacionaría con el cáncer y enfermedades infecciosas, al tiempo que LDL-c más alto en personas mayores les aumentaría la supervivencia, como ha mostrado algún reciente metaanálisis (68000 individuos mayores de 60 años).
Después se plantean la cuestión  de si la acción de las estatinas estaría mediada por la reducción de los niveles de LDL-c, por efectos los efectos pleiotropicos de ésta, o por el medicamento en sí. Consideran que los beneficios de las estatinas están exagerados y los resultados de los principales estudios estarían cuestionados  por falta de transparencia…
En fin, un contrapunto a lo conocido que nos sumerge aún más en un mar de dudas. Queda claro, en mi opinión de la participación de los lípidos en prevención secundaria y que el papel de las estatinas y otros fármacos que reduzcan los LDL-c es incuestionable. Sin embargo, en prevención primaria es muy probable que los lípidos no sean la causa principal o inicial si no otras causas no del todo conocidas (inflamatorias, oxidativas…) que  sería necesarias para que éstos actuaran. Es mi opinión.


Ravnskov U, de Lorgeril M, Diamond DM, Hama R, Hamazaki T, Hammarskjöld B, et al
LDL-C does not cause cardiovascular disease: a comprehensive review of the current literature. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018 Oct;11(10):959-970. doi: 10.1080/17512433.2018.1519391. Epub 2018 Oct 11.https://doi.org/10.1080/17512433.2018.1519391

Dehghan M, Mente A, Zhang X, Swaminathan S, Li W, Mohan V, et al ; Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2017 Nov 4;390(10107):2050-2062. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32252-3. Epub 2017 Aug 29.

Sacks FM, Lichtenstein AH, Wu JHY, Appel LJ, Creager MA, Kris-Etherton PM, Miller M, Rimm EB, Rudel LL, Robinson JG, Stone NJ, Van Horn LV; American Heart Association.
 Dietary Fats and Cardiovascular Disease: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2017 Jun 15. pii: CIR.0000000000000510. doi: 10.1161/CIR.0000000000000510. [Epub ahead of print] 



jueves, 8 de noviembre de 2018

¿Los iSGLT2 o los iDPP4 como alternativa en el tercer escalón con insuficiencia renal leve?

¿Los iSGLT2 o los iDPP4 como alternativa en el tercer escalón con insuficiencia renal leve?

Personalmente soy de la opinión que los estudios, los ensayos clínicos aleatorizados (ECA), realizados “head-to-head” entre dos moléculas aportan un valor añadido que no tienen los realizados frente a placebo. La falta de estos estudios condiciona que las evidencias sean muy limitadas a la hora de hacer recomendaciones a partir del segundo escalón en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). En la actualidad gran parte de estas asociaciones no tienen evidencias, son solo suposiciones o recomendaciones por “opinión de expertos”. Sin embargo, como hemos visto en post anteriores, no todas esta asociaciones son “aditivas” pueden ser “subaditivas” pues los mecanismos fisiopatológicos de las mismas puedan compensarse, como en el efecto de glucagón entre los inhibidores del trasportador-2 de la bomba de sodio/glucosa (iSGLT-2) y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), por ejemplo.
Otra cosa es que el efecto beneficioso cardiovascular (CV) de un fármaco no vaya a la par de su eficacia metabólica, cuando cambian las condiciones, tal es el caso de la enfermedad renal crónica (ERC), como ocurre en la familia de fármacos cuya acción se produce a nivel renal, tal es el caso de los iSGLT2.
Y es que la ERC es extremadamente prevalente en el paciente con DM2 y sobre todo cuando ya se tiene una edad. Se comenta que el 22% de los pacientes con DM2 tendrían una insuficiencia renal (IRC) entre moderada y grave, o filtrados glomerulares estimados (eFG) por debajo de 60 ml/min/1,73m2, o estadios de ERC entre 3-5, al tiempo que el 38% tendrían una ERC leve o una eFG entre  ≥60 e inferior a 90 ml/min/1,73m2, estadio 2 de ERC. Unas prevalencias que se incrementarían por encima de los 65 años a 43% entre moderada y grave ERC y a 48% una ERC leve. Esta situación modificaría la efectividad de ciertas familias de fármacos.
En realidad, los cambios en la acción de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) se señalan en las Guías de Práctica Clínica (GPC) en eFG inferiores a 60 ml/min/1,73m2, pero no entre este umbral y 90 ml/min/1,73m2, cuando se trata de una situación muy prevalente.
Este post comenta la comparación en esta situación dos tipo de fármacos, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4), fármacos con un buen comportamiento en la ERC, frente a iSGLT-2 cuya acción se realiza a nivel renal y que su acción puede verse comprometida cuando existe una ERC moderada o grave.
El estudio CompoSIT-R (comparison of sitagliptin with dapagliflozin in mild renal impairment) es un ECA  que compara la eficacia y seguridad de un iDPP4, la sitagliptina, con un iSGLT2, la dapagliflocina, en pacientes con DM2 con una leve insuficiencia renal crónica. 
Para ello se eligieron pacientes mayores de 25 años con DM2 y ERC leve, o ≥60 e inferior a 90 ml/min/1,73m2. Todos ellos estaban en tratamiento con una dosis estable de metformina (MET, ≥1500 mg/día), sola o en combinación con sulfonilureas (SU) durante ≥8 semanas y con una HbA1c ≥7,0% y  ≤9,5%. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir o sitagliptina 100 mg (n = 307) o dapagliflocina 5-10 mg (n = 306) una vez al día durante 24 semanas.
Para ello se aplicó un modelo estadístico analítico longitudinal de no inferioridad entre la sitagliptina y la dapagliflocina en la reducción de la HbA1c a las 24 semanas; y de superioridad si tras el análisis se demostraba la no inferioridad.
Al inicio la HbA1c fue de 7,7 y 7,8%, y  el FGe de 79,4 y de 76,9 ml/min/1,73m2 en el grupo de la sitagliptina y de la dapagloflocina, respectivamente.
A las 24 semanas no se encontraron diferencias entre los descensos de la HbA1c ambas moléculas, o una diferencia de  −0,15% (−0,26, −0,04) %, p = 0,006, por lo que se declaró la no inferioridad de una molécula frente a la otra y de superioridad de la sitagliptina frente a la dapagliflocina, eso sí, con una diferencia mínima.
El objetivo de alcanzar una HbA1c inferior a 7% se consiguió en el 43% con sitagliptina y un 27% con dapagliflocina. No hubo diferencias en la glucosa posprandial a las dos horas entre ambas moléculas.
Los efectos secundarios fueron escasos, con parecidas tasas de hipoglucemias.
La pérdida de peso y de presión arterial (PA) fue superior en el grupo de la dapagliflocina.
Concluyen que en pacientes con DM2 con ERC leve y un mal control  metabólico en tratamiento con MET y SU, la adición de sitagliptina genera unos mejores resultados metabólicos en comparación con la dapagliflocina, y con escasos efectos secundarios. Unas conclusiones a tener en cuenta en pacientes ancianos.
Este estudio ha sido diseñado y realizado por el laboratorio fabricante de la molécula.

Scott R, Morgan J, Zimmer Z, Lam RLH, O'Neill EA, Kaufman KD, Engel SS, Raji A. A randomized clinical trial of the efficacy and safety of sitagliptin compared with dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and mild renal insufficiency: The CompoSIT-R study.
Diabetes Obes Metab. 2018 Jul 18. doi: 10.1111/dom.13473. [Epub ahead of print]


domingo, 4 de noviembre de 2018

El control de los factores de riesgo cardiovascular iguala el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes y sin diabetes

El control de los factores de riesgo cardiovascular iguala el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes y sin diabetes

La diabetes tipo 2 (DM2) tiene un riesgo cardiovascular (RCV) aumentado como consecuencia del aumento de una serie de factores de riesgo cardiovascular (FRCV) que en cantidad y calidad se presentan conjuntamente en esta enfermedad. La DM2 por sí misma, se admite, ya es un FRCV por si sola.
Clásicamente se ha postulado que la DM2 tiene un riesgo de muerte por causa cardiovascular (MCV) entre dos y cuatro veces mayor que la población general.
Por ello, se ha propuesto hacer un abordaje más intenso de los FRCV de estos pacientes con el fin de reducir la MCV y la morbilidad por esta causa. De ahí el tratamiento intensivo de los niveles de lípidos, de la presión arterial (PA) o de HbA1c con el fin de reducir el RCV. El estudio Steno-2, del que hemos hablado en diversas ocasiones, mostró como el tratamiento multifactorial con cambios en los estilos de vida (MEV) y mediante fármacos, era capaz de reducir el RCV, el riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV).
En post anteriores hemos visto a partir de encuestas epidemiológicas de EEUU como la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) que las tendencias farmacológicas y los objetivos intermedios en el paciente con DM2 había mejorado  (Stark Casagrande et al) y que probablemente eran la causa del cambio de tendencia en mortalidad en estos pacientes en EEUU según estas mismas encuestas (Tsujimoto T et al) Según éste último la mortalidad en el paciente con DM entre los períodos 1999-2004 y 2005-2010 se redujo un 54% a nivel MCV y un 64,8% en muerte cardíaca, llegando si se comparaba con los individuos no DM, que las diferencias entre ambos se minimizaban.  A su vez cambiaban las causas de muerte pasando de CV al cáncer. En otro análisis de Gregg EW et al, que comentamos, vimos como las tasas de mortalidad, fueran MCC o MCV, en aquel país se reducían hasta un 16% entre el 2000-2010, aunque seguían más altas en los pacientes con DM. Comentábamos que no sabíamos si  estos datos podían generalizarse.
El artículo que comentamos evalúa la asociación entre el exceso de riesgo de MCV y EvCV entre los pacientes con DM2, en relación al número de FRCV según los objetivos que señalan las Guías de Práctica Clínica (GPC) comparados con controles por edad, sexo y residencia en Suecia. Se hicieron análisis auxiliares con los que valorar la fuerza de la asociación entre los FRCV y  el riesgo de muerte y EvCV asociadas a la DM. A su vez se evaluó la asociación entre las diversas variables de FRCV como la HbA1c, la PA sistólica (PAS), y las lipoproteínas de baja densidad  (LDL-c) dentro del rango de objetivos basados en la evidencia.
Los pacientes se identificaron del  Swedish National Diabetes Register incluyendo todos aquellos con al menos una entrada entre enero del 1998 y diciembre del 2012. Cada paciente con DM2 fue apareado según edad, sexo y localización con 5 pacientes controles sin DM2 aleatorizados según la población sueca registrada. De éstos se generaron dos cohortes, 271.174 con DM2 y 1.355.870 controles que siguieron  5,7 años.
Se aplicó un método de regresión Cox para evaluar el exceso de riesgo en los EvCV (MCV, infarto agudo de miocardio -IAM-, accidente vásculocerebral -AVC-, y hospitalización por insuficiencia cardíaca -IC-) asociada al hábito tabáquico y las diferentes variables de FRCV fuera de objetivo.
En los 5,7 años se produjeron 175.345 defunciones. En los pacientes con DM2 el exceso de riesgo de EvCV se redujo progresivamente según cada variable de FRCV que se encontrara en los objetivos recomendados.
En los pacientes con DM2 con los cinco variables de FRCV dentro los objetivos el riesgo en forma de hazard ratio (HR) de MCC frente a controles fue de 1,06 (IC 95% 1,00-1,12), el HR de IAM de  0,84 (IC 95% 0,75-0,93), y de AVC de 0,95 (IC 95% 0,84-1,07).
En cuanto al exceso de riesgo de hospitalización por IC estuvo permanentemente más alto en los pacientes con DM2 que entre los controles, HR 1,45 (IC 95% 1,34-1,57).
Sorprendentemente en los pacientes con DM2 la HbA1c encima de los objetivos fue el más importante predictor de AVC y de IAM. El hábito tabáquico, por su parte, fue el principal predictor de muerte.
Concluyen, que en los pacientes con DM2 que tienen 5 variables de FRCV en los objetivos fijados por la evidencia parecen no tener un exceso de riesgo de MCC, de IAM, o de AVC, en comparación con la población general. No sí de IC sigue con un riesgo aumentado. A su vez mostraron como la edad (cuanto más joven) y FRCV fuera de rango aumentaría de manera significativa el riesgo relativo de EvCV, lo que apoyaría la idea de aplicar objetivos CV más estrictos en pacientes jóvenes con el fín de prevenir EvCV con la edad. Finalmente, al contrario de lo admitido, la HbA1c sería un fuerte predictor de EvCV.

Rawshani A, Rawshani A, Franzén S, Sattar N, Eliasson B, Svensson AM, Zethelius B, Miftaraj M, McGuire DK, Rosengren A, Gudbjörnsdottir S. Risk Factors, Mortality, and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Aug 16;379(7):633-644. doi: 10.1056/NEJMoa1800256.

Tsujimoto T, Kajio H, Sugiyama T. Favourable changes in mortality in people with diabetes: US NHANES 1999-2010. Diabetes Obes Metab. 2017 Jun 22. doi: 10.1111/dom.13039. [Epub ahead of print]

Stark Casagrande S, Fradkin JE, Saydah SH, Rust KF, Cowie CC.The Prevalence of Meeting A1C, Blood Pressure, and LDL Goals Among People With Diabetes, 1988-2010. Diabetes Care. 2013 Feb 15. [Epub ahead of print]. 

Gregg EW, Cheng YJ, Srinivasan M, Lin J, Geiss LS. Trends in cause-specific mortality among adults with and without diagnosed diabetes in the USA: an epidemiological analysis of linked national survey and vital statistics data. Lancet. 2018 May 18. pii: S0140-6736(18)30314-3.


jueves, 1 de noviembre de 2018

Reanálisis del estudio PREDIMED. La dieta mediterránea con aceite de oliva o frutos secos previene los eventos cardiovasculares.

Reanálisis del estudio PREDIMED. La dieta mediterránea con aceite de oliva o frutos secos previene los eventos cardiovasculares.

Hace 5 años nos hicimos eco del estudio PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea) de prevención de la diabetes tipo 2 (DM2) sobre la prevención de los eventos cardiovasculares (EvCV) mediante la introducción de la dieta mediterránea (MedDiet) suplementada con grasas vegetales (frutos secos o aceite de oliva). En un análisis realizado el año pasado (2017) se detectó que este estudio publicado en el 2013 al parecer tenía algún defecto en el análisis según la distribución de las variables esperada en la aleatorización al inicio del estudio, lo que ha obligado a la retirada del artículo original y la publicación de otro con estos defectos subsanados. Los cambios han sido mínimos, pero precisa un comentario en este blog.
La MedDiet es una dieta integrada por alta ingesta de aceite de oliva, fruta, frutos secos, alimentos vegetales, legumbres, moderada ingesta de pescado, carne de ave, carne roja, vino, y productos lácteos. Y escaso consumo de carnes procesadas y azúcares refinados 
Como vimos en el anterior post, del artículo retirado, se diseñó un estudio clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico con  tres tipos de dietas sin restricción calórica, en individuos entre 55-80 años con alto riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) pero sin  ECV demostrada. Una dieta baja en grasas (dieta control), una MedDiet con aceite de oliva virgen y una MedDiet con frutos secos, y se las relacionó con  la incidencia de la DM2, pero en el artículo que comentamos, con la prevención de los EvCV en estas personas (prevención primaria) durante un seguimiento medio de 4,8 (2,8-5,8) años.
Todas las personas mostraban al menos tres factores de riesgo cardiovascular y/o historia familiar de ECV prematura, pero no tenían una enfermedad cardiovascular (ECV) o DM2.
A todos ellos se les hicieron intervenciones educativas por grupos, mediante un dietista. Los individuos de la MedDiet con aceite de oliva se les proporciono un litro por semana, y a los integrantes de los frutos secos (tres tipos), 30 gr por día. Al grupo de la dieta baja en grasas se les aconsejaron reducir este tipo de grasas en la ingesta. Los individuos de todos los grupos fueron controlados cada año con cuestionarios sobre estilos de vida mostrando todos ellos una buena adherencia a la dieta y fueron valorados los objetivos dietéticos planteados. El objetivo primario fue determinar las tasas de EvCV mayores (infarto agudo de miocardio –IAM-, accidente vásculo-cerebral –AVC-, o muerte por causas cardiovasculares -MCV). Este objetivo se  cumplió el 22 de Julio del 2011 (a los 4,8 años), por lo que el ECA fue detenido.
El actual análisis es una revisión de cómo los participantes fueron asignados a los diversos grupos de intervención, las irregularidades del proceso de aleatorización.
Desde octubre del 2003 hasta junio del 2009 un total de 8.713 individuos fueron evaluados, quedando al final 7447 personas (55-80 años), 57% mujeres, que fueron aleatorizadas a cada uno de los grupos.
 En éstos, el objetivo primario se detectó en 288 participantes, que tras la realeatorización  y análisis estadístico multivariante mostraron unos resultados casi idénticos al estudio original retirado, 96 EvCV ( 3,8%) o un hazard ratio (HR) por intención de tratar de 0,69 (IC 95%, 0,53-0,91) en la MedDiet con aceite de oliva; 83 EvCV  (3,4%) y un HR de 0,72 (IC 95% 0,54 -0,95) en la MedDiet con frutos secos, frente al grupo control de dieta pobre en grasas 109 EvCV (4,4%).  
Las tasas de incidencia del objetivo primario CV fueron de de 8,1 en  MedDiet con aceite de oliva, 8,2  en MedDiet con frutos secos y de 11,2 casos por 1000 personas y año en el grupo control.
Concluyen que en individuos con alto riesgo cardiovascular la incidencia de EvCV fue inferior en aquellos individuos que ingirieron la  MedDiet suplementada con aceite de oliva o frutos secos en vez de una dieta baja en grasas. Los resultados aportados no difieren del documento inicialmente publicado.

Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, Corella D, Arós F, Gómez-Gracia E, Ruiz-Gutiérrez V, Fiol M, Lapetra J, Lamuela-Raventos RM, Serra-Majem L, Pintó X, Basora J, Muñoz MA, Sorlí JV, Martínez JA, Fitó M, Gea A, Hernán MA, Martínez-González MA; PREDIMED Study Investigators.Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med. 2018 Jun 21;378(25):e34. doi: 10.1056/NEJMoa1800389. Epub 2018 Jun 13.

Martínez-González MA, Ros E, Estruch R. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med. 2018 Oct 4;379(14):1388-1389. doi: 10.1056/NEJMc1809971.

Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, D Pharm, Corella D, Arós F, Gómez-Gracia E, Ruiz-Gutiérrez V, Fiol M, Lapetra J, Lamuela-Raventos RM, Serra-Majem L, Pintó X, Basora J, Muñoz MA, Sorlí JV, Martínez JA, Martínez-González MA; the PREDIMED Study Investigators.Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med. 2013 Feb 25. [Epub ahead of print] ARTICULO RETIRADO